Orientador : Maria Palmira Daflon Gremião / Coorientador: Marco Vinícius Chaud / Banca: Victor Manuel Cardoso Figueiredo Balcão / Banca: Clovis Augusto Ribeiro / Banca: Ana Luiza Ribeiro de Souza / Banca: Beatriz Stringhetti Ferreira Cury / Resumo: Neste estudo foi proposta a utilização do processo antissolvente supercrítico (SAS), no qual o gás carbônico foi selecionado como agente antissolvente, para a obtenção de sistema de liberação controlada de fármaco. No delineamento experimental fatorial 32, a proporção entre zidovudina e poli(L-ácido lático) (AZT:PLLA) representou o fator X1, e as condições de temperatura e pressão representou o fator X2, sendo ambos variáveis independentes; o rendimento do processo e a morfologia macroscópica das partículas representaram as variáveis dependentes. No presente estudo, as variáveis dependentes determinaram os produtos dos lotes que foram selecionados para a caracterização do estado sólido, teor de AZT, tipo e cinética de liberação de AZT e permeação intestinal de AZT. A caracterização do estado sólido utilizou as análises de dispersão de raios X (DRX), microscopia eletrônica de varredura (MEV), espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FITR) e calorimetria exploratória diferencial (DSC). O teor de AZT foi determinado por metodologia analítica validada. O teste de dissolução forneceu dados para as avaliações da liberação e da cinética de liberação de AZT. O modelo de saco intestinal invertido de rato foi adotado para o estudo ex vivo de permeação intestinal do AZT. Os lotes L3 (91,54 % de rendimento e amostra com aspecto uniforme), L5 e L9 (59,06 % e 51,50 % de rendimento, respectivamente; ambos resultaram em amostra com aspecto não uniforme e sólido filamentoso) resultantes do planejamento fatorial 32 foram selecionados para os estudos analíticos. O lote L3 de proporção AZT:PLLA (1:2, m/m) resultou em rendimento de 91,54 % e teor de AZT 58,76 % elevados em comparação aos lotes produzidos e foi selecionado para o estudo de permeação intestinal. A permeabilidade do AZT a partir do lote L3 (9,87 ± 0,47 %) foi maior em relação ao AZT puro (3,84 ± 0,45 %). O AZT permaneceu ... / Abstract: In this study we proposed the use of supercritical antisolvent process (SAS), in which carbon dioxide was selected as antisolvent agent, to obtain drug controlled release system. Factorial 32 experimental design use the of zidovudine and poly (L-lactic acid) ratio (AZT:PLLA ) as X1 factor, also the temperature and pressure conditions as X2 factor, both independent variables, the process yield and particles macroscopic morphology represented the dependent variables. In this study, the dependent variables determined the product that have been selected to solid state characterization, AZT content, type, release kinetics, and intestinal permeation. Solid state characterization used X-ray diffraction (XRD) analysis, scanning electron microscopy (SEM), infrared spectroscopy with Fourier transform (FTIR), and differential scanning calorimetry (DSC). The AZT content was determined by validated analytical methodology. The dissolution test provided data for AZT release and release kinetics evaluation. The rat everted gut sac model was take on for the ex vivo study of intestinal permeation of AZT. The L3 (91.54 % yield and sample with uniform appearance), L5 and L9 lots (59.06 % and 51.50 % yield , respectively , both of which resulted in samples with non-uniform and solid filamentous appearance) resulting from factorial 32 planning were selected for analytical studies. The L3batch ratio of AZT:PLLA (1:2, w/w) resulted in a high yield of 91.54 % and 58.76 % AZT content compared to batches produced, and was selected for the study of intestinal permeation . The AZT permeability from L3 lot (9.87 ± 0.47%) was higher than pure AZT (3.84 ± 0.45 %). AZT remained in crystalline form and PLLA remained in semi - crystalline form, in lots L3, L5, and L9 produced by the SAS process, when evaluated by SEM, XRD, DSC, and FTIR. This study demonstrated that it is possible to use the SAS process to obtaining modified release systems for poorly permeable drugs ... / Doutor

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:25:03Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1185_1.pdf: 3784552 bytes, checksum: 7e1852327a525a0b572a94d5270acc0a (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / A lamivudina (3TC) e zidovudina (AZT) são análogos de nucleosídeos e potentes inibidores seletivos para os vírus da imunodeficiência humana 1 e 2 (HIV-1 e HIV-2). O emprego da combinação dose fixa, na terapêutica contra a Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), é de primeira escolha para tratamento de pacientes com infecções por HIV. A única metodologia encontrada em compêndios oficiais para determinação do teor dessa associação em comprimidos é por cromatografia líquida de alta eficiência que foi recentemente publicada na Farmacopéia Americana. O objetivo deste trabalho é desenvolver métodos analíticos utilizando a espectrofotometria derivativa e calibração multivariada para determinação da zidovudina e lamivudina combinados em dose fixa em preparações farmacêuticas, utilizando as regiões espectrais do ultravioleta (UV) e do infravermelho próximo (NIR), além de verificar outras propriedades como dureza do núcleo e umidade no granulado. Os métodos espectrofotométricos derivativas e multivariados usando UV foram aplicados com sucesso às amostras dos granulados, núcleos e comprimidos revestidos de AZT+3TC em dose fixa combinada, nas diferentes apresentações. Os métodos espectrofotométricos derivativos e regressão por mínimos quadrados parciais (Partial Least Squares Regression PLS) propostos utilizando a espectrofotometria na região UV foram desenvolvidos, validados e apresentaram uma boa correlação e RMSEP para o AZT e 3 TC respectivamente (0,99 e 0,34; 0,98 e 0,41) segundo a Internacional Conference on Harmonisation (ICH) e O Internacional Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) e aplicados com sucesso às amostras dos comprimidos, AZT+3TC, dose fixa combinada, de diferentes fabricantes. O perfil de dissolução destes comprimidos também foi possível prever de forma confiável empregando estes métodos. Os métodos espectrofotométricos utilizando a região do infravermelho próximo e calibração multivariada, tanto por PLS quanto empregando regressão linear múltipla (Multiple Linear Regression MLR), foram validados e aplicados na determinação de dureza, determinação de água nos granulados e teores do AZT e 3 TC nos granulados, núcleos e comprimidos revestidos, fornecendo resultados confiáveis de RMSEP para o modelo PLS e os testes realizados respectivamente (0,21; 0,98; 7,11; 8,15; 9,41; 5,86; 5,99; 5,07) e para o modelo MLR (0,27; 1,12; 8,86; 8,20; 11,72; 5,77; 10,92; 9,96). Esses métodos atendem aos requisitos de tecnologia analítica de processo (Process Analytical Tecchnology PAT) que requer metodologias que possam ser facilmente adaptadas ao processo industrial existente; permitam monitoramento de diferentes etapas do processo e forneçam resultados confiáveis de forma simples, rápida e pouco onerosa.

Made available in DSpace on 2016-06-23T12:15:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 10.pdf: 1850050 bytes, checksum: 804547cb3d127f0a68036007277f1488 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2013 / Made available in DSpace on 2016-07-05T22:38:02Z (GMT). No. of bitstreams: 3 10.pdf.txt: 197815 bytes, checksum: 58c7c3800c8f92b633ef651f0cc8dd67 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 10.pdf: 1850050 bytes, checksum: 804547cb3d127f0a68036007277f1488 (MD5) Previous issue date: 2013 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / A síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), provocada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), é uma das mais importantes doenças infecciosas atualmente no mundo. Embora ainda não haja uma forma cientificamente comprovada de eliminar totalmente o vírus do organismo humano, a qualidade devida dos portadores melhorou significativamente com a introdução da terapia antiretroviral altamente ativa (HAART). A associação de lamivudina e zidovudina em comprimidos foi a primeira a ser aprovada pelo FDA e ainda é a mais utilizada no início do tratamento em pacientes naive. Por se tratar de um medicamento de importância estratégica para o combate à doença, é importante que os custos agregados à sua produção sejam minimizados, a fim de repassar tal redução ao seu preço final. O presente trabalho apresenta uma metodologia analítica por cromatografia a líquido de ultra eficiência para o doseamento simultâneo de ambos os fármacos, assim como de suas substâncias relacionadas, de forma mais rápida e econômica que os outros métodos cromatográficos descritos pelos documentos oficiais que contemplam tal produto. Tal método mostrou-se mais conveniente para a rotina de controle de qualidade e para estudos de estabilidade em uma indústria farmacêutica. O método foi desenvolvido e validado com sucesso nos níveis de seletividade, linearidade, precisão, exatidão, limite de quantificação e robustez,conforme determina a resolução RE 899 de 2003 publicada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária para testes de teor e substâncias relacionadas. / The acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), caused by human immunodeficiency virus (HIV), currently is one of the most important infectious disease in the world. Although there is not yet a scientifically proven manner to completely eliminate the virus from the human body, the life quality of patients have significantly improved with the introduction of highly active antiretroviral therapy (HAART).The first association of drugs approved by the FDA was lamivudine and zidovudine and still is the most applied to begin the treatment of naïve patients. The costs associated with the production of this medicine must be minimized because it has a strategic importance to the treatment. This work presents a faster and cheaper analytical method by ultra performance liquid chromatography to assay and related substances than others described in the official papers. Therefore, it brings more convenience to be employed in quality control routine and stability analysis in a pharmaceutical industry. The method was developed and successfully validated in levels of selectivity, linearity, precision, accuracy, limit of quantification and robustness, as determined by the RE 899/2003 resolution for testing of content and related substances.

Resumo: A zidovudina (AZT) é o fármaco antiretroviral mais utilizado no tratamento da AIDS, porém possui baixa biodisponibilidade, pois sofre intenso metabolismo hepático. Para alcançar concentrações plasmáticas efetivas são requeridas doses altas e freqüentes, as quais podem chegar a níveis tóxicos. A via nasal tem sido proposta como uma rota alternativa para administração de fármacos que sofrem metabolismo pré-sistêmico, pois favorece a absorção direta para circulação sanguínea; porém, ela possui mecanismos de depuração mucociliar, os quais podem eliminar rapidamente a formulação da cavidade nasal. Sistemas de liberação mucoadesivos podem promover o contato prolongado entre a formulação e os sítios de absorção da cavidade nasal, retardando a depuração mucociliar. Alguns sistemas estabilizados por tensoativos, capazes de formar diferentes estruturas liotrópicas líquido cristalinas, têm sido propostos para aumentar o tempo de contato de formulações com as mucosas. Estes sistemas, ao entrar em contato com os fluidos aquosos que compõem o muco, se ordenam em cristais líquidos (CLs), formando uma matriz de liberação do fármaco. O objetivo deste trabalho foi desenvolver sistemas capazes de formar CLs, como potenciais sistemas mucoadesivos para administração intranasal do AZT. A caracterização por microscopia de luz polarizada e SAXS mostrou que microemulsões (MEs) formadas por AC205/ácido oléico/água formam CLs com a adição tanto de água como de fluído nasal simulado (FNS). As MEs foram capazes de incorporar cerca de 50 mg.g-1 de AZT. A mucoadesão foi avaliada por ensaios de reologia oscilatória, em que a adição de fase aquosa aumentou os módulos elásticos dos sistemas, e pela medida da força para remover as formulações a partir de um disco de mucina, obtidas através de um analisador de textura. Ensaios de liberação in vitro em... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Zidovudine (AZT) is the most widely used drug in AIDS treatment; however, AZT shows low oral bioavailability, since it suffers extensive hepatic metabolism. In order to maintain therapeutic levels, large doses have to be given frequently, which may reach toxic levels. The nasal route has been exploited as an alternative route of drugs that suffer first pass metabolism, as it ensures the direct drug absorption to blood circulation; however, the nasal route has mucociliary clearance mechanisms which can quickly remove the formulation of the nasal cavity. Mucoadhesive drug delivery systems can improve residence time of formulation in the nasal cavity absorption sites, delaying mucociliary clearance. Some surfactants systems which are able to form different liotropic liquid crystalline structures have been explored as a strategy to increase formulation residence time on the mucosa. When these systems are placed in physiologic aqueous environment, they can form a drug delivery matrix. The aim of this work was to develop systems capable of forming CLs as potential intranasal AZT mucoadhesive systems. The polarized light microscopy and SAXS characterization showed that microemulsions (MEs) composed by AC205/oleic acid/water form CLs with the addition of either water or simulated nasal fluid (FNS). The MEs were able to incorporate about 50 mg.g-1 of AZT. The mucoadhesion was evaluated both by oscillatory rheology, in which aqueous phase addition increased the elastic modulus of the systems, and by measurement of the necessary force to remove the formulations from mucin disc, obtained through texture analyzer. In vitro Franz' Cell drug release assay showed, according to the Weibull model, that phase transition sustained AZT release. These results suggest that the systems in hand have great potential for nasal AZT administration. / Orientador: Maria Palmira Daflon Gremião / Coorientador: Victor Hugo Vitorino Sarmento / Banca: Maria Palmira Daflon Gremião / Banca: Marcela Longhi / Banca: Rosângela Itri / Mestre

Orientador: Maria Palmira Daflon Gremião / Coorientador: Beatriz Stringhetti Ferreira Cury / Banca: Marcos Luciano Bruschi / Banca: Marco Vinícius Chaud / Resumo: A zidovudina, azidotimidina (AZT), é o fármaco mais utilizado isoladamente ou em associação com outros agentes antirretrovirais para o tratamento da AIDS, causada pelo vírus HIV. A baixa biodisponibilidade do AZT é o grande desafio a ser vencido para otimizar seu desempenho na terapêutica por via oral, já que sua elevada taxa de metabolização hepática e baixa permeabilidade resultam na necessidade de administração de elevadas doses do fármaco, as quais frequentemente alcançam níveis plasmáticos tóxicos, causando efeitos adversos graves. As dispersões sólidas (DS) representam importante estratégia tecnológica para melhorar a eficácia de fármacos, constituindo alternativas terapêuticas farmacologicamente mais eficientes. Ademais, sistemas de liberação de fármacos com propriedades mucoadesivas permitem o contato íntimo do fármaco com a mucosa e o aumento do seu tempo de permanência em um sítio específico pode melhorar a biodisponibilidade de fármacos por ser capaz de manter o fármaco por mais tempo em contato com a mucosa intestinal. O fármaco contido na matriz polimérica da DS proporciona um aumento de concentração local de ativo e consegue liberar esta alta concentração rapidamente, favorecendo o aumento da absorção do fármaco. No presente trabalho, dispersões sólidas binárias contendo AZT / glicolato sódico de amido (GSA) e ternárias contendo AZT / GSA / ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP) foram obtidas pela técnica de evaporação do solvente e avaliados parâmetros como solubilidade, caracterização físico-química, mucoadesão, dissolução in vitro, intumescimento e absorção intestinal do fármaco. A solubilidade do AZT mostrou-se independente do pH do meio (1,2 e 7,4) e o aumento da concentração de GSA nas dispersões sólidas binárias diminuiu a solubilidade do fármaco... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Zidovudine (AZT) is the most widely used drug alone or in combination with other antiretroviral agents for the treatment of AIDS, caused by the HIV virus. The low AZT bioavailability is the great challenge to be overcome to optimize its performance in oral therapy, since its high rate of hepatic metabolism and low permeability results in the need for high doses of the drug, which often reach toxic plasma levels, causing serious side effects. Solid dispersions (SD) are an important technological strategy to improve the drug's effectiveness, reaching pharmacologically more effective therapeutic alternatives. Furthermore, drug delivery systems with mucoadhesives properties allow intimate contact of the drug with mucosa and the increase of the residence time at a specific site can improve the bioavailability of drugs by being able to keep the drug for longer in contact with the intestinal mucosa. The drug contained in the polymer matrix of SD provides an increased local concentration of active and can quickly release this high concentration, favoring the increase of the drug's absorption. In this study, binary SD containing AZT/Sodium starch glycolate (SSG) and ternary within AZT/SSG/Hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) were obtained by the solvent evaporation method with the evaluation of parameters such as solubility, physicochemical characterization, mucoadhesion, in vitro dissolution, swelling and intestinal drug absorption. The solubility of AZT was independent of medium pH (1.2 and 7.4) and the increase in the concentration of GSA in binary SD decreased the solubility of the drug. The particle size analysis showed the reduced particle size of binary DS up to 63.5% and 84.7% of DS in relation to the respective ternary physical mixtures while the study of surface morphology showed differences between the solid dispersions... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

A síndrome da imunodeficiência adquirida é causada pelo vírus da imunodeficiência humana e é caracterizada por provocar depleção física e funcional do sistema imune do organismo, através da infecção citopática de células CD4+. Muitos fármacos anti-retrovirais tem sido desenvolvidos e estão disponíveis comercialmente. Para atuar no controle de qualidade de medicamentos deve-se continuamente estudar o desenvolvimento e a validação de novas metodologias para quantificação de fármacos, para serem aplicadas nos estudos de estabilidade de formulações farmacêuticas e na análise de produtos de degradação. Neste trabalho foram utilizadas duas técnicas analíticas, a espectrofotometria direta no UV/VIS e a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), para a determinação quantitativa de zidovudina (AZT) e estavudina (d4T).em medicamentos. Ambos os métodos foram validados com relação à linearidade, exatidão, precisão, especificidade e limite de detecção e quantificação. O método validado para a CLAE foi também empregado para a determinação quantitativa da timina, produto de degradação do AZT e da d4T. A metodologia validada por CLAE foi utilizada na realização de estudos de estabilidade acelerada dos anti-retrovirais contidos nas diferentes preparações farmacêuticas. Realizou-se o estudo da estabilidade em três diferentes condições: temperatura ambiente, 40 oC / 75% UR e 50 oC / 90% UR. Tanto a zidovudina (Fabricante A) e estavudina (Fabricante B) apresentaram decaimento cinético de zero ordem com prazos de validade a 50 oC / 90% UR de 10, 3 e 2 meses, respectivamente. / The acquired immunodeficiency syndrome is characterized by causing physical and functional depletion of the organism’s immune system, through the cytophatic infection of CD4+ cells. Several antiretroviral drugs has been developed and commercially made available. In order to assure the quality control of drugs it is necessary to develop and validate new analytical methodologies to perform the quantitative determination of drugs and stability studies of pharmaceutical formulations by determining the drug itself and its degradation products. In this research two analytical techniques, direct UV/VIS spectrophotometry and high performance liquid chromatography (HPLC), were used for the quantitative determination of zidovudine (AZT) and stavudine (d4T) in pharmaceutical preparations. Both methods were validated and parameters like linearity, precision, accuracy, specificity, limit of detection and limit of quantification, were determined. The validated HPLC method was also applied for quantitative determination of timine, a degradation product of AZT and d4T. The validated HPLC method was applied to accelerate stability studies of AZT and d4T in different pharmaceutical preparations. The stability studies were performed at three different conditions: room temperature, 40 oC / 75% RH and 50 oC / 90% RH. Both AZT and d4T (Industry A) and d4T (Industry B) pharmaceutical preparations presented a zero order degradation reaction. The three formulations presented a shelf-life of 10, 3 and 2 months, respectively, at 50 oC / 90% RH.

A síndrome da imunodeficiência adquirida é causada pelo vírus da imunodeficiência humana e é caracterizada por provocar depleção física e funcional do sistema imune do organismo, através da infecção citopática de células CD4+. Muitos fármacos anti-retrovirais tem sido desenvolvidos e estão disponíveis comercialmente. Para atuar no controle de qualidade de medicamentos deve-se continuamente estudar o desenvolvimento e a validação de novas metodologias para quantificação de fármacos, para serem aplicadas nos estudos de estabilidade de formulações farmacêuticas e na análise de produtos de degradação. Neste trabalho foram utilizadas duas técnicas analíticas, a espectrofotometria direta no UV/VIS e a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), para a determinação quantitativa de zidovudina (AZT) e estavudina (d4T).em medicamentos. Ambos os métodos foram validados com relação à linearidade, exatidão, precisão, especificidade e limite de detecção e quantificação. O método validado para a CLAE foi também empregado para a determinação quantitativa da timina, produto de degradação do AZT e da d4T. A metodologia validada por CLAE foi utilizada na realização de estudos de estabilidade acelerada dos anti-retrovirais contidos nas diferentes preparações farmacêuticas. Realizou-se o estudo da estabilidade em três diferentes condições: temperatura ambiente, 40 oC / 75% UR e 50 oC / 90% UR. Tanto a zidovudina (Fabricante A) e estavudina (Fabricante B) apresentaram decaimento cinético de zero ordem com prazos de validade a 50 oC / 90% UR de 10, 3 e 2 meses, respectivamente. / The acquired immunodeficiency syndrome is characterized by causing physical and functional depletion of the organism’s immune system, through the cytophatic infection of CD4+ cells. Several antiretroviral drugs has been developed and commercially made available. In order to assure the quality control of drugs it is necessary to develop and validate new analytical methodologies to perform the quantitative determination of drugs and stability studies of pharmaceutical formulations by determining the drug itself and its degradation products. In this research two analytical techniques, direct UV/VIS spectrophotometry and high performance liquid chromatography (HPLC), were used for the quantitative determination of zidovudine (AZT) and stavudine (d4T) in pharmaceutical preparations. Both methods were validated and parameters like linearity, precision, accuracy, specificity, limit of detection and limit of quantification, were determined. The validated HPLC method was also applied for quantitative determination of timine, a degradation product of AZT and d4T. The validated HPLC method was applied to accelerate stability studies of AZT and d4T in different pharmaceutical preparations. The stability studies were performed at three different conditions: room temperature, 40 oC / 75% RH and 50 oC / 90% RH. Both AZT and d4T (Industry A) and d4T (Industry B) pharmaceutical preparations presented a zero order degradation reaction. The three formulations presented a shelf-life of 10, 3 and 2 months, respectively, at 50 oC / 90% RH.

Pouco mais de 20 anos marcam a disseminação da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em todo o mundo. Durante este período, avanços reais no diagnóstico, na clínica e na terapêutica podem ser observados como, por exemplo, a disponibilidade de 14 fármacos potencialmente ativos no combate direto ao vírus. Embora, nos últimos anos, os progressos no tratamento de pacientes infectados pelo HIV e/ou doentes com a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) tenham sido significativos, novos estudos mostram-se importantes na área de Fármacos e Medicamentos. Este trabalho tem como objetivo aplicar a tecnologia farmacêutica à produção e controle de fármacos e medicamentos anti-HIV/AIDS, em especial a zidovudina (AZT). A utilização de diversas técnicas físico-químicas e analíticas possibilitou o desenvolvimento de estudos relacionados à avaliação da estabilidade e decomposição térmica do AZT, de excipientes e de misturas físicas utilizadas para a obtenção de formas farmacêuticas sólidas; caracterização dos produtos sólidos e voláteis do processo de degradação térmica do AZT; determinação do grau de pureza, faixa de fusão e variação dos valores de entalpia de fusão de princípios ativos de AZT de diferentes procedências; síntese e caracterização de compostos de inclusão de AZT com ciclodextrinas e com sais de lantanídeos caracteristicamente luminescentes; avaliação da estabilidade acelerada e a longo prazo de cápsulas de AZT disponíveis no mercado brasileiro; determinação dos parâmetros cinéticos da decomposição térmica do conteúdo das cápsulas de AZT. O método de planejamento fatorial foi utilizado na avaliação estatística dos dados de cinética obtidos por termogravimetria (TG) não-isotérmica. Os estudos de pré-formulação indicaram que não há interação entre o AZT e a maioria dos excipientes testados. Algumas alterações nos perfis termoanalíticos foram observadas em relação aos excipientes PEG 4000, 6000 e 20000, PVP, sorbitol e polióxido de etileno (polyox30®). No processo de decomposição térmica do AZT destaca-se a formação de timina. A utilização do sistema simultâneo e acoplado TG/DTA-GC/MS viabilizou a identificação de furano e 2-furanometanol como produtos voláteis. Os ensaios de calorimetria exploratória diferencial (DSC) permitiram a determinação da temperatura de fusão (118,0 a 122,9°C), do ΔHfusão (valor médio 30 kJ.min-1) e da percentagem de pureza (97,5 a 99,8%) para seis amostras comerciais do fármaco. O complexo de inclusão com β-ciclodextrina pode ser formado pela solubilização das espécies em meio aquoso e posterior obtenção do produto sólido por liofilização ou secagem à pressão reduzida. A interação não ocorre pela simples mistura mecânica das espécies. Foram preparados complexos de tenoiltrifluoracetonatos (TTA) de terras raras (Eu3+ e Sm3+) com AZT que apresentam alta luminescência. Os dados de absorção na região do infravermelho (IV) do complexo [RE(TTA)3·(AZT)2] sugerem que o ligante está coordenado ao íon de terra rara pelo átomo de nitrogênio do grupo azido. Os dados de difração de raios X (DRX) indicaram que o complexo [Eu(TTA)3·(AZT)2] mostra-se não cristalino, diferentemente do AZT livre, do sal precursor hidratado [RE(TTA)3·2H2O] e da mistura física. O estudo da variabilidade de condições experimentais em TG, empregando o planejamento fatorial, mostrou que nenhum dos efeitos avaliados é significativo. Os valores de energia de ativação para as amostras comerciais de AZT variaram entre 120 a 142 kJ.mol-1, para o método não-isotérmico e, de 100 a 112 kJ.mol-1, para o método isotérmico. Os resultados obtidos no estudo cinético se mostraram reprodutíveis configurando-se assim como um parâmetro importante, por exemplo, para avaliação da equivalência farmacêutica juntamente com os testes farmacopêicos. / For over twenty years the dissemination of the human immunodeficiency virus (HIV) appeared in the world. Since then, considerable advances in the diagnosis, clinic and therapy have been observed currently three classes of drugs 14 agents are in use for HIV infection. Therefore, the long-term effectiveness of potent three-drug antiretroviral regimens for the treatment of HIV infected patients and/or patients with adquired immunodeficiency syndrome (SIDA) is limited by problems related to compliance and tolerability. The aim of this work to apply the pharmaceutical technology to the production and control of anti-HIV/SIDA drugs and medicines, especially for zidovudine (AZT). The use of different physico-chemical and analytical techniques rnade it possible to develop some related studies for the stability evaluation and thermal decomposition of AZT, excipients and physical mixtures used for obtaining solid dosage forms; characterization of the solid and volatiles products of the thermal degradation process of AZT; determination of the purity, melting point and enthalpy variation of AZT obtained from different laboratories; synthesis and characterization of AZT inclusion compounds with cyclodextrins and with lanthanides salts characteristically luminescent; evaluation of the accelerated stability and the long-time of AZT capsules available in the Brazilian Market; determination of the degradation kinetics parameters of the different AZT samples. The factorial design method was used in the statistical evaluation of the kinetic data obtained from non-isothermal thermogravimetry (TG). The pre-formulation studies by thermal analysis indicated that there were no interaction between the AZT and the majority of the tested excipients. Some changes in the thermoanalytical profiles were observed in relation to PEG 4000, 6000 and 20000, PVP, sorbitol and ethylene polyoxide (polyox 30®) excipients. In the thermal decomposition process of AZT was observed the formation of thymine. The use of simultaneous and coupled system TG/DTA-GC/MS made it possible to identify of furan and 2-furanmethanol as volatiles products. The differential scanning calorimetry experiments permitted the determination of the melting point (118,0 to 122,9°C), ΔHmelting (medium value 30 kJ.min-1) and purity percentage (97,5 a 99,8%) for six commercial samples of the drug. The inclusion complex of AZT/β-cyclodextrin was obtained by the dissolution of the species in water and the mixture was dried by lyophilization or under vacuum at room temperature. The interaction between the species do not occur in the simple physical mixture. In this work, thenoyltrifluoroacetonate complexes with trivalent europium and samarium were prepared using AZT as a ligand. The complex presented high luminescence. According to the results of IR spectroscopy of the complexes [RE(TTA)3·(AZT)2], it was suggested that the metal ion be coordinated through the nitrogen of the azide group. The powder X-ray diffractometry (DRX) indicated that the complexes [Eu(TTA)3·(AZT)2] are not crystalline while free AZT, hydrate precursor salt [RE(TTA)3·2H2O] and physical mixture are. The variability study of the influence of different experimental conditions from TG, using Factorial Design, showed that none of the effects are significative. The kinetic energy values for the commercial AZT samples varied between 120 to 142 kJ.mol-1, by non-isothermal conditions, and 100 to 112 kJ.mol-1, by dynamic method. The results obtained in the kinetic studies are reproducible. These parameters are important for the evaluation of pharmaceutical equivalence together with bioequivalence studies.

Pouco mais de 20 anos marcam a disseminação da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em todo o mundo. Durante este período, avanços reais no diagnóstico, na clínica e na terapêutica podem ser observados como, por exemplo, a disponibilidade de 14 fármacos potencialmente ativos no combate direto ao vírus. Embora, nos últimos anos, os progressos no tratamento de pacientes infectados pelo HIV e/ou doentes com a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) tenham sido significativos, novos estudos mostram-se importantes na área de Fármacos e Medicamentos. Este trabalho tem como objetivo aplicar a tecnologia farmacêutica à produção e controle de fármacos e medicamentos anti-HIV/AIDS, em especial a zidovudina (AZT). A utilização de diversas técnicas físico-químicas e analíticas possibilitou o desenvolvimento de estudos relacionados à avaliação da estabilidade e decomposição térmica do AZT, de excipientes e de misturas físicas utilizadas para a obtenção de formas farmacêuticas sólidas; caracterização dos produtos sólidos e voláteis do processo de degradação térmica do AZT; determinação do grau de pureza, faixa de fusão e variação dos valores de entalpia de fusão de princípios ativos de AZT de diferentes procedências; síntese e caracterização de compostos de inclusão de AZT com ciclodextrinas e com sais de lantanídeos caracteristicamente luminescentes; avaliação da estabilidade acelerada e a longo prazo de cápsulas de AZT disponíveis no mercado brasileiro; determinação dos parâmetros cinéticos da decomposição térmica do conteúdo das cápsulas de AZT. O método de planejamento fatorial foi utilizado na avaliação estatística dos dados de cinética obtidos por termogravimetria (TG) não-isotérmica. Os estudos de pré-formulação indicaram que não há interação entre o AZT e a maioria dos excipientes testados. Algumas alterações nos perfis termoanalíticos foram observadas em relação aos excipientes PEG 4000, 6000 e 20000, PVP, sorbitol e polióxido de etileno (polyox30®). No processo de decomposição térmica do AZT destaca-se a formação de timina. A utilização do sistema simultâneo e acoplado TG/DTA-GC/MS viabilizou a identificação de furano e 2-furanometanol como produtos voláteis. Os ensaios de calorimetria exploratória diferencial (DSC) permitiram a determinação da temperatura de fusão (118,0 a 122,9°C), do ΔHfusão (valor médio 30 kJ.min-1) e da percentagem de pureza (97,5 a 99,8%) para seis amostras comerciais do fármaco. O complexo de inclusão com β-ciclodextrina pode ser formado pela solubilização das espécies em meio aquoso e posterior obtenção do produto sólido por liofilização ou secagem à pressão reduzida. A interação não ocorre pela simples mistura mecânica das espécies. Foram preparados complexos de tenoiltrifluoracetonatos (TTA) de terras raras (Eu3+ e Sm3+) com AZT que apresentam alta luminescência. Os dados de absorção na região do infravermelho (IV) do complexo [RE(TTA)3·(AZT)2] sugerem que o ligante está coordenado ao íon de terra rara pelo átomo de nitrogênio do grupo azido. Os dados de difração de raios X (DRX) indicaram que o complexo [Eu(TTA)3·(AZT)2] mostra-se não cristalino, diferentemente do AZT livre, do sal precursor hidratado [RE(TTA)3·2H2O] e da mistura física. O estudo da variabilidade de condições experimentais em TG, empregando o planejamento fatorial, mostrou que nenhum dos efeitos avaliados é significativo. Os valores de energia de ativação para as amostras comerciais de AZT variaram entre 120 a 142 kJ.mol-1, para o método não-isotérmico e, de 100 a 112 kJ.mol-1, para o método isotérmico. Os resultados obtidos no estudo cinético se mostraram reprodutíveis configurando-se assim como um parâmetro importante, por exemplo, para avaliação da equivalência farmacêutica juntamente com os testes farmacopêicos. / For over twenty years the dissemination of the human immunodeficiency virus (HIV) appeared in the world. Since then, considerable advances in the diagnosis, clinic and therapy have been observed currently three classes of drugs 14 agents are in use for HIV infection. Therefore, the long-term effectiveness of potent three-drug antiretroviral regimens for the treatment of HIV infected patients and/or patients with adquired immunodeficiency syndrome (SIDA) is limited by problems related to compliance and tolerability. The aim of this work to apply the pharmaceutical technology to the production and control of anti-HIV/SIDA drugs and medicines, especially for zidovudine (AZT). The use of different physico-chemical and analytical techniques rnade it possible to develop some related studies for the stability evaluation and thermal decomposition of AZT, excipients and physical mixtures used for obtaining solid dosage forms; characterization of the solid and volatiles products of the thermal degradation process of AZT; determination of the purity, melting point and enthalpy variation of AZT obtained from different laboratories; synthesis and characterization of AZT inclusion compounds with cyclodextrins and with lanthanides salts characteristically luminescent; evaluation of the accelerated stability and the long-time of AZT capsules available in the Brazilian Market; determination of the degradation kinetics parameters of the different AZT samples. The factorial design method was used in the statistical evaluation of the kinetic data obtained from non-isothermal thermogravimetry (TG). The pre-formulation studies by thermal analysis indicated that there were no interaction between the AZT and the majority of the tested excipients. Some changes in the thermoanalytical profiles were observed in relation to PEG 4000, 6000 and 20000, PVP, sorbitol and ethylene polyoxide (polyox 30®) excipients. In the thermal decomposition process of AZT was observed the formation of thymine. The use of simultaneous and coupled system TG/DTA-GC/MS made it possible to identify of furan and 2-furanmethanol as volatiles products. The differential scanning calorimetry experiments permitted the determination of the melting point (118,0 to 122,9°C), ΔHmelting (medium value 30 kJ.min-1) and purity percentage (97,5 a 99,8%) for six commercial samples of the drug. The inclusion complex of AZT/β-cyclodextrin was obtained by the dissolution of the species in water and the mixture was dried by lyophilization or under vacuum at room temperature. The interaction between the species do not occur in the simple physical mixture. In this work, thenoyltrifluoroacetonate complexes with trivalent europium and samarium were prepared using AZT as a ligand. The complex presented high luminescence. According to the results of IR spectroscopy of the complexes [RE(TTA)3·(AZT)2], it was suggested that the metal ion be coordinated through the nitrogen of the azide group. The powder X-ray diffractometry (DRX) indicated that the complexes [Eu(TTA)3·(AZT)2] are not crystalline while free AZT, hydrate precursor salt [RE(TTA)3·2H2O] and physical mixture are. The variability study of the influence of different experimental conditions from TG, using Factorial Design, showed that none of the effects are significative. The kinetic energy values for the commercial AZT samples varied between 120 to 142 kJ.mol-1, by non-isothermal conditions, and 100 to 112 kJ.mol-1, by dynamic method. The results obtained in the kinetic studies are reproducible. These parameters are important for the evaluation of pharmaceutical equivalence together with bioequivalence studies.

A zidovudina, conhecida como AZT, é um inibidor da transcriptase reversa, enquanto que a lamivudina é um fármaco antirretroviral que atua na inibição da síntese de ácidos nucléicos. Estes são dois dos 21 fármacos componentes dos medicamentos distribuídas pelo Ministério da Saúde Brasileiro em programas de combate a Síndrome da imunodeficiência Adquirida (Acquired Immunodeficiency Syndrome - AIDS), configurando-se assim uma grande demanda de produção de medicamentos com estes fármacos. Programas de Tecnologia Analítica em Processo (Process Analytical techology - PAT), embasadas por avanços nos guias internacionais da Conferência Internacional sobre a Harmonização dos Requerimentos Técnicos para o Registro de Produtos Farmacêuticos para o uso Humano (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use - ICH) e pela agência norte-americana para a Administração de Alimentos e Medicamentos (Food and Drugs Administration - FDA), estão ganhando força como alternativas para aumentar a eficiência e a segurança na produção de medicamentos, tanto para aqueles já em processo produtivo como também para medicamentos em fase de desenvolvimento. Estes últimos são denominados desenvolvimento em programas de Qualidade por Design (QbD). Métodos de quantificação por espectroscopia (NIR, MID, RAMAM, entre outras) são reconhecidos como ferramentas para a PAT. Neste contexto propôs-se comparar objetivamente o método tradicional de quantificação destes dois fármacos frente a um método de quantificação desenvolvido utilizando-se a espectroscopia no infravermelho médio (MID). Prepararam-se assim 41 amostras de calibração e 23 amostras de validação, compostas por misturas de zidovudina, lamivudina e placebo (qs) em escala laboratorial, na faixa de 80 a 120% da concentração nominal de uma associação comercial dos dois fármacos. As concentrações de referência de todas as preparações foram determinadas empregando-se o método de referência por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE) da Farmacopeia Americana (United States Pharmacopeia - USP). Subsequentemente, obtiveram-se cinco espectros no infravermelho de cada uma das preparações, na faixa de 450 a 4000 cm-1. Os espectros foram então pré-processados e utilizados para a construção de um modelo de calibração multivariado por PLS (mínimo quadrados parciais), de acordo com a ASTM E1655-05. Adicionalmente, o método de CLAE foi transferido para um método de UPLC de acordo com o Capitulo Geral descrito no volume 37(3) do Fórum da USP (United States Pharmacopeia). O desempenho do método MID foi então comparado com o método tradicional, bem como com o novo método de quantificação por UPLC. Foram definidaLs assim regiões de confiança para embasar a utilização dos métodos desenvolvidos. O método de quantificação por MID apresentou uma grande variabilidade enquanto que o método por UPLC foi totalmente comparável com o método tradicional, reduzindo o tempo de corrida de 60 minutos para 12.55 minutos. / Zidovudine, also known as AZT is a reverse transcriptase inhibitor, whereas lamivudine is an antiretroviral drug that acts on the inhibition of nucleic acid synthesis. These are two of the 21 active ingredients components of medicines distributed by Brazilian Health Ministry in programs against the Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), becoming thus a great demand for production of these two drugs. Process Analytical Technology (PAT) programs, supported by advances in international guides from the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) and by the FDA (Food and Drugs Administration), are gaining momentum as alternatives to increase efficiency and safety in the production of medicines, both for those medicines already in the production process as well as to those medicines under development. The latter are called Quality by Design (QbD) programs. Spectroscopy quantification methodologies methodologies (NIR, MID, Ramam, among others) are recognized as PAT tools. In this context it was proposed to compare objectively the traditional method for quantification of these two drugs against a quantification method developed using the MID (middle infrared spectroscopy). Thus 41 calibration and 23 validation samples, comprising of laboratorial scale mixtures of lamivudine, zidovudine and placebo (qs), were prepared in the range equivalent to 80 to 120% of the nominal concentration of the commercial tablets product. The concentrations of all calibration and validation samples were determined using the HPLC reference method of USP (United States Pharmacopeia). Subsequently, there were obtained five infrared spectra of each of the preparations in the range 450-4000 cm-1. The spectra were then pre-processed and used to build a multivariate calibration model for PLS (Partial Least Squares) according to ASTM E1655-05. Additionally, the HPLC method was transferred to a UPLC method according to General Chapter described in volume 37 (3) Forum USP (United States Pharmacopeia). The performance of the method MID was then compared with the traditional method and with the new method of quantification by UPLC. Confidence regions were built to support the use of the methods developed. The MID quantification method presented considerable variability, while the method the UPLC method was fully comparable to the traditional method. Another advantage of the UPLC method was the reduction of running time from 60 minutes to 12:55 minutes.