Orientador: Paulo Sergio Patto dos Santos / Resumo: Objetivou-se com este trabalho avaliar os efeitos na hemodinâmica, respiração, motilidade ruminal e sedação, da associação de detomidina e nalbufina em ovinos. Foram utilizados 8 ovinos hígidos, jovens, fêmeas ou machos, pesando 54,85 ± 20,31kg. Foi instalado na veia jugular esquerda um introdutor e, posteriormente, posicionado um cateter de Swan-Ganz com a extremidade distal alocada no lumen da artéria pulmonar. Foi administrado pela via intramuscular detomidina (10μg/kg) associado a nalbufina (0,1mg/kg). Foram avaliadas FC, PAS, PAD, PAM, PVC, PAPm, IC, IS, IRVS, FR, pH, PaO2, PaCO2, HCO3, TC, sedação e motilidade ruminal antes do início da administração dos fármacos (MB) e a cada quinze minutos após a aplicação durante sessenta minutos (M15, M30, M45 e M60). Houve redução do IC, FR e aumento da PAS, PAPm, temperatura central, PaCO2 e HCO3 após administração dos fármacos. A sedação foi considerada satisfatória durante 45 minutos. Com os resultados obtidos neste estudo, conclui-se que a neuroleptoanalgesia promovida pela associação de detomidina e nalbufina em ovinos, nas doses utilizadas, promove sedação satisfatória. As alterações hemodinâmicas, respiratórias e na motilidade ruminal observadas podem ser bem toleradas por animais sadios. / Abstract: The aim of this study was to evaluate the effects on hemodynamics, respiration, ruminal motility and sedation of the combination of detomidine and nalbuphine in sheep. Were used eight healthy young, female or male sheep, weighing 54.85 ± 20.31kg. A Percutaneous Sheath Introducer was placed in the left jugular vein and then a Swan-Ganz catheter was positioned with the distal port allocated to the lumen of the pulmonary artery. Association of detomidine (10µg/kg) and nalbuphine (0,1mg/kg) was administered intramuscular. HR, SAP, DAP, MAP, CVP, MPAP, CI, SI, SVRI, RR, pH, PaO2, PaCO2, HCO3, CT, sedation and ruminal motility before drug administration (MB) and at each fifteen minutes after application for sixty minutes (M15, M30, M45 and M60). There was a reduction in CI, RR and increase in SAP, mPAP, CT, PaCO2 and HCO3 after drug administration. Sedation was considered satisfactory for 45 minutes. The results of this study allowed us to conclude that neuroleptoanalgesia promoted by the association of detomidine and nalbuphine in sheep at the doses used, promotes satisfactory sedation for short procedures. The hemodynamic, respiratory and ruminal motility changes observed can be well tolerated by healthy animals. / Mestre

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:25:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese de doutorado Luiza Cristina Lacerda Jacomini.pdf: 1113139 bytes, checksum: 6f7dbdd64a41cff3100ce05df4ddcf61 (MD5) Previous issue date: 2010-08-05 / Lacerda Jacomini, LC. Investigation on dysautonomia, epinephrine and norepinephrine-evoked pain, and effect of beta-blocker in fibromyalgia and systemic lupus erythematosus. 2010, 169 p. Doctoral thesis - Universidade Federal de Goiás, Goiânia. Dysautonomia is a condition in which an altered autonomic function affects the health in an adverse way. The present study aims: to search for the presence of epinephrine and norepinephrine-evoked pain; to evaluate the cardiovascular autonomic function and the effect of propranolol in women with fibromyalgia (FM), systemic lupus erythematosus (SLE) and controls (CTR). For each objective a separate research was developed, including a clinical trial. Epinephrine and norepinephrine-evoked pain were diagnosed when the subcutaneous injections containing these substances (10 micrograms/ 0.1 mL saline solution) induced greater pain than the saline solution did (n=7). Autonomic function was assessed through the standard Ewing tests battery, through heart rate responses to Valsalva maneuver, deep breathing, standing and blood pressure responses to ortostatism and to hand grip (n=7). Functional symptoms related to autonomic manifestations were checked. In a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover clinical trial with 6 women with FM, SLE and CTR, propranolol (80 mg/day po/4 weeks) was added to the usual schedule of prescribed medicines and its effect was examined regarding: pain, fatigue, tender points, blood pressure, heart rate, health related quality of life (SF-36) and fibromyalgia impact questionnaire. Epinephrine-evoked pain was diagnosed in SLE and FM groups and norepinephrine-evoked pain was diagnosed in FM group. Epinephrine and norepinephrine-evoked pain intensity has a trend to be greater in FM patients when compared to healthy CTR. FM and SLE patients had an elevated number of functional symptoms related to autonomic manifestations. Cardiovascular autonomic function was altered in FM and SLE groups. Parasympathetic cardiovascular autonomic function tests were mainly abnormal in SLE patients while in FM patients both, parasympathetic and sympathetic tests were abnormal. Propranolol reduced tender points count and the number of symptoms related to autonomic manifestations in FM group. Four in six patients presented significant improvement in health related quality of life evaluated by SF-36. These results suggest that FM belong to the group of sympathetically maintained pain syndromes. The study demonstrates that FM and SLE patients have cardiovascular autonomic function alterations which can be detected by simple, standardized, non-invasive and inexpensively methodology and that propranolol has a potential benefit in FM treatment. / Lacerda Jacomini, LC. Pesquisa de disautonomia, dor evocada por adrenalina e noradrenalina e efeito de beta-bloqueador na fibromialgia e no lupus eritematoso sistêmico. 2010, 169 p. Tese de doutorado - Universidade Federal de Goiás, Goiânia. Disautonomia é uma condição na qual a função autonômica alterada afeta a saúde de modo adverso. Os objetivos do presente estudo foram: pesquisar a presença de dor evocada por adrenalina (AD) e por noradrenalina (NA), avaliar a função autonômica cardiovascular e o efeito do propranolol, em mulheres com fibromialgia (FM), lupus eritematoso sistêmico (LES) e controles (CTR). Para cada objetivo foi desenvolvida uma etapa de estudo, sendo incluído um ensaio clínico. A dor evocada por AD ou NA foi diagnosticada quando estas substâncias produziram dor maior que soro fisiológico quando injetadas (10 microgramas/ 0,1 mL de soro fisiológico), via subcutânea (n=7). A função autonômica foi testada usando-se a bateria de testes de Ewing (respostas da frequência cardíaca à manobra de Valsalva, respiração profunda e ao ortostatismo e respostas da pressão arterial ao ortostatismo e à preensão sustentada) (n=7). Foram pesquisados sintomas funcionais relacionados às manifestações autonômicas. No ensaio-clínico randomizado, duplo-cego, placebo controlado e cruzado em grupos de 6 mulheres com LES, FM e CTR, o propranolol (80 mg/dia, via oral/4 semanas) foi adicionado ao esquema terapêutico das pacientes e seu efeito avaliado segundo as variáveis: dor, fadiga, tender points, pressão arterial, frequência cardíaca, qualidade de vida e questionário do impacto da FM. A dor evocada por AD ocorreu nos grupos FM e LES comparada ao CTR e, por NA ocorreu no grupo FM. Os escores de dor evocada por AD e por NA, no grupo FM, tiveram uma tendência a serem maiores do que os do grupo CTR. Pacientes com FM e com LES apresentaram elevado número de sintomas funcionais relacionados a manifestações autonômicas. A função autonômica cardiovascular estava alterada no LES e na FM. No grupo LES, os testes de função parassimpática tiveram frequência maior de respostas anormais e no grupo FM estavam alterados tanto os da função parassimpática como da simpática. O propranolol reduziu o número de tender points e de sintomas funcionais relacionados a manifestações autonômicas no grupo FM. Quatro em 6 pacientes do grupo FM apresentaram melhora significativa na qualidade de vida avaliada pelo SF-36. Os resultados sugerem que a FM faz parte do grupo de doenças com dor simpaticamente mantida. O estudo demonstrou que as pacientes com LES e FM têm alterações da função autonômica cardiovascular detectáveis por metodologia simples, padronizada, não invasiva e de baixo custo e que o propranolol tem um benefício potencial no tratamento da FM.

O sistema nervoso simpático (SNS) desempenha importante papel sobre o controle da pressão arterial assim como o endotélio, pela liberação de fatores de relaxamento e contração que atuam sobre a modulação do tônus vascular. A hipertensão renovascular (2R-1C) está associada à elevada produção de espécies reativas de oxigênio, hiperatividade do SNS e disfunção endotelial. A hipótese deste trabalho é de que os agonistas adrenérgicos noradrenalina (NOR) e adrenalina (ADR), catecolaminas endógenas, promovam efeito anti-contrátil devido à ativação da eNOS em aorta de ratos 2R-1C. Este estudo teve por objetivo investigar se a ativação de adrenoceptores (AR) com NOR ou ADR leva à maior ativação da eNOS em aortas de ratos 2R-1C do que em 2R e os mecanismos relacionados. Realizamos curvas concentração-efeito para NOR ou ADR, em aortas com ou sem endotélio de ratos 2R e 2R-1C em ausência (controle) ou presença dos antagonistas ?-AR (propranolol), ?2-AR (ioimbina), e inibidor não seletivo da NOS (L-NAME). Por western blot, verificamos a fosforilação do resíduo de ativação da enzima eNOS, Serina1177 (Ser1177), via ativação de ?-AR ou ?-AR, pela NOR ou ADR em aortas com endotélio, de ratos 2R e 2R-1C e se a via PI3K/AKT e o H2O2 estariam envolvidos nesse processo. Avaliamos a produção de NO pelas células endoteliais isoladas de ratos 2R e 2R-1C, por citometria de fluxo. Realizamos a dosagem de NOR e ADR plasmática e tecidual (adrenais) por meio de HPLC. Nos estudos de reatividade vascular avaliamos a potência (pD2) e eficácia (Emax) dos agonistas em induzir contração. O Emax da NOR foi menor na contração de aorta de ratos 2R-1C comparada a 2R, provavelmente devido à maior atividade da eNOS evidenciada pelo efeito do L-NAME em aorta de 2R-1C. A particularidade mais significativa da resposta da NOR é de que em aorta de ratos 2R-1C, a NOR promove a maior fosforilação de Ser1177 via ?-AR, e esta envolve a participação da via PI3K/AKT e do H2O2, não havendo alteração dos níveis plasmáticos e tecidual de NOR entre 2R e 2R-1C. O estímulo com ADR, em aorta de 2R-1C, promoveu aumento da atividade da eNOS, certificada pelo efeito do L-NAME, que pode contribuir para o menor Emax da ADR em 2R-1C do que em 2R. Entretanto, a ADR promoveu maior fosforilação de Ser1177 via ?-AR, em aorta de ratos 2R-1C, e esta não envolve participação da via PI3K/AKT e do H2O2. Os níveis teciduais de ADR foram semelhantes entre 2R e 2R- 1C, mas a concentração plasmática de ADR foi menor em 2R-1C do que em 2R. Não houve diferença na produção de NO pelas células endoteliais entre 2R e 2R-1C. Os resultados obtidos sugerem que a ativação de ?-AR com NOR envolve participação de H2O2 e da via PI3K/AKT para maior ativação da eNOS em aortas de ratos 2R-1C, mecanismo que pode contribuir para o menor Emax da NOR em aorta de 2R-1C. A ADR ao ativar ?-AR leva à maior ativação da eNOS, porém sem participação efetiva de H2O2 e da via PI3K/AKT em aortas de ratos 2R-1C. / The sympathetic nervous system (SNS) plays important role on the arterial pressure control as well the vascular endothelium by relaxing and contractile factors release that modulates the vascular tone. The renovascular hypertension (2K-1C) is related to the increased production of oxygen reactive species, SNS hyperactivity and endothelium dysfunction. The hypothesis of this work is that the adrenoceptor (AR) agonists noradrenaline (NOR) and adrenaline (ADR), the endogenous catecholamine promote anti-contractile effect due to eNOS activation in 2K-1C rat aorta. This study aimed to investigate if AR activation by NOR or ADR leads to the increased activation of eNOS in 2K-1C rat aorta, and the mechanisms activated by these agonists. Concentration-effect curves were constructed for NOR or ADR, in intactendothelium or denuded aortas isolated from 2K-1C and 2K rats in the absence (control) or in the presence of the AR antagonists propranolol (?-AR) or yohimbine (?2-AR), or the non-selective NOS inhibitor, L-NAME. By using western blot, we have veryfied the the effects of activation of ?-AR ou ?-AR and the phosphorylation of NOS activation site Serine1177 (Ser1177) by NOR or ADR in intact endothelium aorta from 2K and 2K-1C and also whether the PI3K/AKT pathway and hydrogen peroxide (H2O2) are related to this phosphorylation. We evaluated by flow cytometry the NO production in the isolated endotelial cells from 2K and 2K-1C. Plasma and tissue (adrenal) levels of NOR and ADR were measured by HPLC. In the vascular reactivity studies, we evaluated the potency (pD2) and efficacy (Emax) of the agonists in inducing contraction. The Emax induced by NOR was lower in 2K-1C than in 2K rat probably due to the higher activity of eNOS as shown by the effect of L-NAME. The most interesting finding was in 2K-1C aorta that NOR increases the Ser1177 phosphorylation via ?-AR activation that involves the signaling trough PI3K/AKT and H2O2. There is no differences in NOR at the plasma and tissue levels between 2K-1C and 2K. ADR activates more eNOS in 2K-1C rat aorta as shown by the effect of LNAME. It could contribute to the lower Emax of ADR in 2K-1C than in 2K. However, ADR increased Ser1177 phosphorylation via ?-AR activation in 2K-1C rat aorta, which does not involve PI3K/AKT and H2O2 pathway. The tissue levels of ADR were not different between 2K-1C and 2K, but the plasma concentration of ADR was lower in 2K-1C than in 2K. There was no difference in the NO production in the endothelial cells from 2K-1C and 2K. Taken together, our results suggest that ?-AR activation by NOR involves H2O2 and PI3K/AKT that activates eNOS in 2K-1C rat aorta that could contribute to the lower contractile effect induced by NOR in 2K-1C. ?-AR activation by ADR leads to the eNOS activation without activation of H2O2 and PI3K/AKT pathway in 2K-1C rat aorta.

Introdução: O tratamento quimioterápico com antraciclina está associado à cardiotoxicidade. Sua prevenção primária com o uso de beta-bloqueadores permanece controversa. O objetivo do presente estudo é avaliar o papel do carvedilol na prevenção da cardiotoxicidade relacionada ao tratamento com antraciclina. Métodos: estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado que incluiu 200 pacientes com câncer de mama, fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) preservada e uso de doxorrubicina (240 mg/m²) para receber carvedilol ou placebo até a conclusão da quimioterapia em proporção 1:1. O desfecho primário foi a redução > 10% da FEVE em seis meses. Os desfechos secundários foram o efeito do carvedilol nos marcadores de injúria miocárdica, troponina I (TnI) e peptídeo natriurético cerebral (BNP), e na disfunção diastólica. Resultados: O desfecho primário ocorreu em 14 (14,5%) pacientes do grupo carvedilol e em 13 (13,5%) do grupo placebo (p=1,0). Não houve diferença nos valores da FEVE durante o tratamento quimioterápico ou nos valores de BNP entre os grupos. Houve diferença significativa entre os grupos na distribuição dos níveis de TnI ao longo do tempo, com menor pico de TnI no grupo carvedilol (p=0,003). Além disso, houve menor incidência de disfunção diastólica no grupo carvedilol (p=0,039). Foi observada tendência para menor aumento do diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo do início do tratamento até o final da quimioterapia no grupo carvedilol em relação ao placebo, respectivamente, 44,1+3,64 a 45,2+3,2 vs 44,9+3,6 a 46,4+4,0 mm (p=0,057). Conclusão: A incidência de cardiotoxicidade com o uso de doses contemporâneas de ANT foi menor do que relatado previamente com doses mais elevadas. Neste cenário, a administração de carvedilol resultou em redução significativa da injúria miocárdica avaliada pelos níveis de troponina I e pelo aparecimento da disfunção diastólica. No entanto, essa redução não teve impacto na disfunção sistólica relacionada à cardiotoxicidade (NCT01724450) / Background: Anthracycline (ANT) chemotherapy is associated with cardiotoxicity. Its prevention with beta-blockers remains controversial. The aim of this prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study was to evaluate the role of carvedilol in the prevention of early onset ANT cardiotoxicity. Methods: We randomized 200 patients with breast cancer and normal left ventricular ejection fraction (LVEF) referred for doxorubicin (240 mg/m²) to receive carvedilol or placebo until completion of chemotherapy. The primary end-point was a reduction > 10% in LVEF at six months. Secondary outcomes were the effects of carvedilol on troponin I (TnI), BNP and diastolic dysfunction. Results: Primary end-point occurred in 14 (14.5%) patients in the carvedilol and in 13 (13.5%) in the placebo (p=1.0). No difference in changes of LVEF or BNP was noted between groups. There was a significant difference between groups on the TnI levels over time, with lower TnI levels in carvedilol group (p=0.003). Additionally, a lower incidence of diastolic dysfunction was seen in carvedilol group (p=0.039). A trend towards less pronounced increase in LV end-diastolic diameter during follow up was noted in the carvedilol group, respectively 44.1+3.64 to 45.2+3.2 vs 44.9+3.6 to 46.4+4.0 mm (p=0.057). Conclusion: In this largest clinical trial of ?-blockers for prevention of early onset cardiotoxicity under contemporary doses of ANT, we noted a lower incidence of cardiotoxicity than higher doses. In this scenario, the use of carvedilol resulted in a significant reduction in troponin levels and diastolic dysfunction. However, this reduction had no impact on the incidence of cardiotoxicity-related myocardial systolic dysfunction (NCT01724450)

O sistema nervoso simpático (SNS) desempenha importante papel sobre o controle da pressão arterial assim como o endotélio, pela liberação de fatores de relaxamento e contração que atuam sobre a modulação do tônus vascular. A hipertensão renovascular (2R-1C) está associada à elevada produção de espécies reativas de oxigênio, hiperatividade do SNS e disfunção endotelial. A hipótese deste trabalho é de que os agonistas adrenérgicos noradrenalina (NOR) e adrenalina (ADR), catecolaminas endógenas, promovam efeito anti-contrátil devido à ativação da eNOS em aorta de ratos 2R-1C. Este estudo teve por objetivo investigar se a ativação de adrenoceptores (AR) com NOR ou ADR leva à maior ativação da eNOS em aortas de ratos 2R-1C do que em 2R e os mecanismos relacionados. Realizamos curvas concentração-efeito para NOR ou ADR, em aortas com ou sem endotélio de ratos 2R e 2R-1C em ausência (controle) ou presença dos antagonistas ?-AR (propranolol), ?2-AR (ioimbina), e inibidor não seletivo da NOS (L-NAME). Por western blot, verificamos a fosforilação do resíduo de ativação da enzima eNOS, Serina1177 (Ser1177), via ativação de ?-AR ou ?-AR, pela NOR ou ADR em aortas com endotélio, de ratos 2R e 2R-1C e se a via PI3K/AKT e o H2O2 estariam envolvidos nesse processo. Avaliamos a produção de NO pelas células endoteliais isoladas de ratos 2R e 2R-1C, por citometria de fluxo. Realizamos a dosagem de NOR e ADR plasmática e tecidual (adrenais) por meio de HPLC. Nos estudos de reatividade vascular avaliamos a potência (pD2) e eficácia (Emax) dos agonistas em induzir contração. O Emax da NOR foi menor na contração de aorta de ratos 2R-1C comparada a 2R, provavelmente devido à maior atividade da eNOS evidenciada pelo efeito do L-NAME em aorta de 2R-1C. A particularidade mais significativa da resposta da NOR é de que em aorta de ratos 2R-1C, a NOR promove a maior fosforilação de Ser1177 via ?-AR, e esta envolve a participação da via PI3K/AKT e do H2O2, não havendo alteração dos níveis plasmáticos e tecidual de NOR entre 2R e 2R-1C. O estímulo com ADR, em aorta de 2R-1C, promoveu aumento da atividade da eNOS, certificada pelo efeito do L-NAME, que pode contribuir para o menor Emax da ADR em 2R-1C do que em 2R. Entretanto, a ADR promoveu maior fosforilação de Ser1177 via ?-AR, em aorta de ratos 2R-1C, e esta não envolve participação da via PI3K/AKT e do H2O2. Os níveis teciduais de ADR foram semelhantes entre 2R e 2R- 1C, mas a concentração plasmática de ADR foi menor em 2R-1C do que em 2R. Não houve diferença na produção de NO pelas células endoteliais entre 2R e 2R-1C. Os resultados obtidos sugerem que a ativação de ?-AR com NOR envolve participação de H2O2 e da via PI3K/AKT para maior ativação da eNOS em aortas de ratos 2R-1C, mecanismo que pode contribuir para o menor Emax da NOR em aorta de 2R-1C. A ADR ao ativar ?-AR leva à maior ativação da eNOS, porém sem participação efetiva de H2O2 e da via PI3K/AKT em aortas de ratos 2R-1C. / The sympathetic nervous system (SNS) plays important role on the arterial pressure control as well the vascular endothelium by relaxing and contractile factors release that modulates the vascular tone. The renovascular hypertension (2K-1C) is related to the increased production of oxygen reactive species, SNS hyperactivity and endothelium dysfunction. The hypothesis of this work is that the adrenoceptor (AR) agonists noradrenaline (NOR) and adrenaline (ADR), the endogenous catecholamine promote anti-contractile effect due to eNOS activation in 2K-1C rat aorta. This study aimed to investigate if AR activation by NOR or ADR leads to the increased activation of eNOS in 2K-1C rat aorta, and the mechanisms activated by these agonists. Concentration-effect curves were constructed for NOR or ADR, in intactendothelium or denuded aortas isolated from 2K-1C and 2K rats in the absence (control) or in the presence of the AR antagonists propranolol (?-AR) or yohimbine (?2-AR), or the non-selective NOS inhibitor, L-NAME. By using western blot, we have veryfied the the effects of activation of ?-AR ou ?-AR and the phosphorylation of NOS activation site Serine1177 (Ser1177) by NOR or ADR in intact endothelium aorta from 2K and 2K-1C and also whether the PI3K/AKT pathway and hydrogen peroxide (H2O2) are related to this phosphorylation. We evaluated by flow cytometry the NO production in the isolated endotelial cells from 2K and 2K-1C. Plasma and tissue (adrenal) levels of NOR and ADR were measured by HPLC. In the vascular reactivity studies, we evaluated the potency (pD2) and efficacy (Emax) of the agonists in inducing contraction. The Emax induced by NOR was lower in 2K-1C than in 2K rat probably due to the higher activity of eNOS as shown by the effect of L-NAME. The most interesting finding was in 2K-1C aorta that NOR increases the Ser1177 phosphorylation via ?-AR activation that involves the signaling trough PI3K/AKT and H2O2. There is no differences in NOR at the plasma and tissue levels between 2K-1C and 2K. ADR activates more eNOS in 2K-1C rat aorta as shown by the effect of LNAME. It could contribute to the lower Emax of ADR in 2K-1C than in 2K. However, ADR increased Ser1177 phosphorylation via ?-AR activation in 2K-1C rat aorta, which does not involve PI3K/AKT and H2O2 pathway. The tissue levels of ADR were not different between 2K-1C and 2K, but the plasma concentration of ADR was lower in 2K-1C than in 2K. There was no difference in the NO production in the endothelial cells from 2K-1C and 2K. Taken together, our results suggest that ?-AR activation by NOR involves H2O2 and PI3K/AKT that activates eNOS in 2K-1C rat aorta that could contribute to the lower contractile effect induced by NOR in 2K-1C. ?-AR activation by ADR leads to the eNOS activation without activation of H2O2 and PI3K/AKT pathway in 2K-1C rat aorta.

INTRODUÇÃO: o estresse, causa importante de ansiedade, provoca ativação do eixo HPA, liberando hormônios glicocorticoides e adrenalina, e neurotransmissores, como a norepinefrina. Consequentemente, ocorrem mudanças morfológicas e biomoleculares em diversas regiões do SNC, destacando-se o complexo basolateral da amígdala, além de alterações comportamentais. OBJETIVOS: investigar, por meio de administrações (ip) de atenolol e metirapona, possíveis influências periféricas dos receptores de NE (&#946;1) e GR no BLA de ratos na ansiedade tardia. Analisar também a via de sinalização intracelular ERK-MEK-CREB e a excitabilidade de neurônios da região. RESULTADOS: verificamos aumento do estado do tipo ansioso após 10 dias do estresse, efeito não visto com tratamento com atenolol (ip). Além disso, o estresse provocou aumento de EGR1 (p<0.05), dado indicador de maior taxa de atividade de neurônios do BLA, efeito não encontrado nos animais tratados com atenolol. Além disso, não encontramos alterações na fosforilação de ERK e na espressão de CREB. CONCLUSÃO: a sinalização adrenérgica/noradrenérgica periférica pode ter relevante função na modulação do comportamento do tipo ansioso tardio (10 dias) induzido por um único estresse de contenção. / INTRODUCTION: stress, an important cause of anxiety, triggers HPA activation, releasing epinephrine and glucocorticoids (GCs) hormones and neurotransmitters such as norepinephrine (NE). As result, morphological and biomolecular changes occurs in several regions of CNS, majorly in the amygdala basolateral complex, in addition to behaviors alterations. OBJECTIFS: to investigate, using atenolol and metyrapone administration (ip), the influence of NE receptors (&#946;1) and GR, respectively, in the BLA of rats in the restraint stress-induced long-lasting anxiety. In addition, also investigate the participation of ERK-MEK-CREB signaling and neuronal BLA excitability in such paradigm. RESULTS: we showed that restraint stress (2h) induced anxiety-like behavior 10 days after stress, and the pre-treatment with atenolol blunted such effect. In addition, we observed that restraint stress increased the expression of EGR1 (p<0.05) in the BLA of stressed rats, which was also blunted by atenolol administration, suggesting a higher activity in BLA neurons. We found no modulation in ERK and CREB activation in restraint stress-induced long-lasting anxiety rats. CONCLUSION: we conclude that the peripheral adrenergic/noradrenergic signaling may have a relevant function in long-lasting anxiety-like behavior (10 days) induced by a single episode of restraint stress.

Introdução: O tratamento quimioterápico com antraciclina está associado à cardiotoxicidade. Sua prevenção primária com o uso de beta-bloqueadores permanece controversa. O objetivo do presente estudo é avaliar o papel do carvedilol na prevenção da cardiotoxicidade relacionada ao tratamento com antraciclina. Métodos: estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado que incluiu 200 pacientes com câncer de mama, fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) preservada e uso de doxorrubicina (240 mg/m²) para receber carvedilol ou placebo até a conclusão da quimioterapia em proporção 1:1. O desfecho primário foi a redução > 10% da FEVE em seis meses. Os desfechos secundários foram o efeito do carvedilol nos marcadores de injúria miocárdica, troponina I (TnI) e peptídeo natriurético cerebral (BNP), e na disfunção diastólica. Resultados: O desfecho primário ocorreu em 14 (14,5%) pacientes do grupo carvedilol e em 13 (13,5%) do grupo placebo (p=1,0). Não houve diferença nos valores da FEVE durante o tratamento quimioterápico ou nos valores de BNP entre os grupos. Houve diferença significativa entre os grupos na distribuição dos níveis de TnI ao longo do tempo, com menor pico de TnI no grupo carvedilol (p=0,003). Além disso, houve menor incidência de disfunção diastólica no grupo carvedilol (p=0,039). Foi observada tendência para menor aumento do diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo do início do tratamento até o final da quimioterapia no grupo carvedilol em relação ao placebo, respectivamente, 44,1+3,64 a 45,2+3,2 vs 44,9+3,6 a 46,4+4,0 mm (p=0,057). Conclusão: A incidência de cardiotoxicidade com o uso de doses contemporâneas de ANT foi menor do que relatado previamente com doses mais elevadas. Neste cenário, a administração de carvedilol resultou em redução significativa da injúria miocárdica avaliada pelos níveis de troponina I e pelo aparecimento da disfunção diastólica. No entanto, essa redução não teve impacto na disfunção sistólica relacionada à cardiotoxicidade (NCT01724450) / Background: Anthracycline (ANT) chemotherapy is associated with cardiotoxicity. Its prevention with beta-blockers remains controversial. The aim of this prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study was to evaluate the role of carvedilol in the prevention of early onset ANT cardiotoxicity. Methods: We randomized 200 patients with breast cancer and normal left ventricular ejection fraction (LVEF) referred for doxorubicin (240 mg/m²) to receive carvedilol or placebo until completion of chemotherapy. The primary end-point was a reduction > 10% in LVEF at six months. Secondary outcomes were the effects of carvedilol on troponin I (TnI), BNP and diastolic dysfunction. Results: Primary end-point occurred in 14 (14.5%) patients in the carvedilol and in 13 (13.5%) in the placebo (p=1.0). No difference in changes of LVEF or BNP was noted between groups. There was a significant difference between groups on the TnI levels over time, with lower TnI levels in carvedilol group (p=0.003). Additionally, a lower incidence of diastolic dysfunction was seen in carvedilol group (p=0.039). A trend towards less pronounced increase in LV end-diastolic diameter during follow up was noted in the carvedilol group, respectively 44.1+3.64 to 45.2+3.2 vs 44.9+3.6 to 46.4+4.0 mm (p=0.057). Conclusion: In this largest clinical trial of ?-blockers for prevention of early onset cardiotoxicity under contemporary doses of ANT, we noted a lower incidence of cardiotoxicity than higher doses. In this scenario, the use of carvedilol resulted in a significant reduction in troponin levels and diastolic dysfunction. However, this reduction had no impact on the incidence of cardiotoxicity-related myocardial systolic dysfunction (NCT01724450)

Introdução: Após o infarto agudo do miocárdio (IAM), o tratamento com hormônios da tireoide (HT) vem revelando efeitos cardioprotetores. Os HT, todavia, provocam uma estimulação adrenérgica, induzindo elevação da frequência cardíaca, a qual contribui para progressão da disfunção ventricular após o IAM. O betabloqueador carvedilol, entretanto, é capaz de bloquear a estimulação adrenérgica. Objetivo: Avaliar o efeito da administração conjunta dos HT e do carvedilol sobre o coração de ratos submetidos ao IAM. Nesse contexto, enfocar nos efeitos dessa coadministração sobre o remodelamento ventricular, a função cardíaca e o estresse oxidativo. Materiais e métodos: Ratos Wistar machos foram divididos em cinco grupos (n=8-10/grupo): grupo sham (SHAM), grupo infarto (IM), grupo infarto+HT (IM+HT), grupo infarto+carvedilol (IM+C) e grupo infarto+C+HT (IM+C+HT). Após o IAM, os grupos SHAM e IM receberam salina, e os tratados receberam seus respectivos tratamentos por 12 dias por gavage. Após esse período, os animais foram submetidos a uma avaliação ecocardiográfica, e, posteriormente, ao cateterismo venticular. Em seguida, os animais foram eutanasiados para a coleta do coração, do pulmão e do fígado, para análises morfométricas e bioquímicas. Análise estatística: ANOVA de uma via seguida pelo teste de Student-Newman-Keuls. Nível de significância P<0,05. Resultados: A respeito dos parâmetros morfométricos, foi possível verificar hipertrofia cardíaca nos grupos infartados tratados em relação aos grupos SHAM e IM. Quanto aos parâmetros ecocardiográficos, os grupos tratados demonstraram aumento da espessura da parede posterior na sístole, da fração de ejeção e redução do índice de tensão de parede em comparação ao grupo IM. Os grupos IM+C e IM+C+HT também apresentaram atenuação da redução da mudança de área fracional e do aumento do volume sistólico final em relação aos grupos IM e IM+HT. Quanto aos parâmetros hemodinâmicos, houve redução das dP/dt máxima e mínima, da pressão sistólica do ventrículo esquerdo (VE) e aumento da pressão diastólica final do VE no grupo IM em comparação ao SHAM. Entretanto, todos esses parâmetros foram revertidos nos grupos tratados. A frequência cardíaca aumentou nos grupos IM+HT e IM+C+HT em relação aos outros grupos, mas reduziu no grupo IM+C+HT em relação ao grupo IM+HT. Quanto aos parâmetros de estresse oxidativo, verificou-se aumento dos níveis de espécies reativas de oxigênio (ERO) e redução dos níveis de sulfidrilas no grupo IM e IM+C em relação ao grupo SHAM, enquanto os grupos IM+HT e IM+C+HT não foram diferentes do grupo SHAM. Ainda, no grupo IM+C+HT, o co-tratamento apresentou efeito sinérgico na redução dos níveis de ERO e no aumento da razão GSH/GSSG. Conclusão: A coadminsitração do carvedilol e dos HT foi capaz de melhorar o remodelamento ventricular e a função cardíaca após o IAM. Ainda, o carvedilol foi capaz de exercer seu efeito betabloqueador no grupo IM+C+HT, uma vez que reduziu a frequência cardíaca aumentada pelos HT. Além disso, a co-administração apresentou um efeito sinérgico positivo nos parâmetros de estresse oxidativo, especificamente, sobre os níveis de ERO e o balanço redox através da razão GSH/GSSG, dessa forma preservando a homeostase redox do tecido cardíaco. / Introduction: After acute myocardial infarction (AMI), treatment with thyroid hormones (TH) has revealed cardioprotective effects. However, TH causes adrenergic stimulation, which effect increase heart rate and this may contribute to ventricular dysfunction progression after AMI. Meanwhile, the beta-blocker carvedilol is able to block adrenergic stimulation. Aim: To evaluate the effects of TH and carvedilol co-administration on the heart of rats submitted to AMI. In this context, it focused on the effects of this co-administration on ventricular remodeling, cardiac function and oxidative stress. Material and methods: Male Wistar rats were divided in five groups (n=8-10/group): sham (SHAM), infarcted (MI), infarcted+TH (MI+TH), infarcted+carvedilol (MI+C) and infarcted group+C+TH (IM+C+TH). Post-AMI, SHAM and MI groups received saline, and the treated groups received their respective treatments for 12 days by gavage. After this period, the animals were submitted to an echocardiographic evaluation and, later, to the ventricular catheterization. Afterwards, the animals were euthanized for the heart lung and liver collection, for morphometric and biochemical analyzes. Statistical Analysis: One-way ANOVA followed by Student-Newman-Keuls test. Significance level P<0,05. Results: Regarding the morphometric parameters, it was possible to verify cardiac hypertrophy in the treated infarcted groups in relation to the SHAM and MI groups, as well as there was no significant difference between the groups regarding pulmonary and hepatic congestion. In relation to echocardiographic parameters, treated groups showed an increase in systolic posterior wall thickness, ejection fraction and a reduction in wall tension index compared to MI group. MI+C and MI+C+TH groups also presented attenuation of the reduction in the fractional area change and of the increase in the final systolic volume in relation to the MI and MI+TH groups. Regarding the hemodynamic parameters, there was a reduction of the maximum and minimum dP/dt, the left ventricular (LV) systolic pressure and an increase in the final LV diastolic pressure in the MI group compared to SHAM. However, all these parameters were reversed in the treated groups. The heart rate increased in the MI+TH and MI+C+TH groups compared to the other groups, but decreased in the MI+C+TH group compared to the MI+TH group. Regarding the parameters of oxidative stress, there was an increase in the levels of reactive oxygen species (ROS) and reduction of sulfhydryl levels in the MI and MI+C groups compared to the SHAM group, while the MI+TH and MI+C groups were not different from the SHAM group. In addition, in the M+C+TH group, the co-treatment showed a synergic effect in reducing ERO levels and increasing GSH/GSSG ratio. Conclusion: Coadministration of carvedilol and TH was able to improve ventricular remodeling and cardiac function after AMI. In addition, carvedilol was able to exert its betablocking effect in the MI+C+TH group, since it reduced the heart rate increased by TH. In addition, co-administration had a positive synergistic effect on oxidative stress parameters, specifically on ROS levels and redox balance through the GSH/GSSG ratio, thus preserving redox homeostasis of cardiac tissue.

Introdução: A litotripsia extracorpórea por ondas de choque (LEOC) é o tratamento mais utilizado para cálculos renais de até 20 mm. O uso adjuvante de algumas drogas pode aumentar as taxas de sucesso do procedimento e diminuir a sua morbidade. Objetivos: Avaliar os efeitos da tansulosina e do nifedipino nas taxas de sucesso, nos episódios de dor e na velocidade de eliminação dos fragmentos após o tratamento de cálculos renais de 5 a 20 mm com uma única sessão de LEOC. Casuística e Métodos: Foram estudados prospectivamente 136 indivíduos portadores de cálculos renais entre 5 e 20 mm, submetidos à LEOC entre 2006 e 2009. Os pacientes foram divididos aleatoriamente em 3 grupos para receber diariamente tansulosina 0,4 mg, nifedipino retard 20mg ou placebo por até 30 dias da realização de LEOC. A analgesia foi feita com celecoxibe 200 mg. Os pacientes foram avaliados semanalmente por meio de radiografia de abdome. Foi definido como sucesso do tratamento a ausência de fragmentos maiores que 4 mm ao final de 30 dias. Os parâmetros avaliados foram: taxa de sucesso do tratamento, ocorrência de rua de cálculos, necessidade de analgésicos, intensidade de dor após a LEOC, tempo de eliminação de fragmentos, efeitos adversos da medicação e visitas ao Pronto Socorro. Resultados: Cento e onze pacientes completaram o estudo. Não houve diferenças demográficas entre os pacientes e nem em relação ao tamanho dos cálculos entre os grupos. As taxas de sucesso foram de 60,5% (23 de 38) no Grupo Tansulosina, 48,6% (17 de 35) no Grupo Nifedipino e 36,8% (14 de 38) no Grupo Placebo. (p=0,118) Entre os pacientes com cálculos de 10 a 20 mm, a taxa de sucesso foi significativamente maior nos Grupos Tansulosina (61,9%) e Nifedipino (60,0%) do que no Grupo Placebo (26,1%) (p=0,024), porém não foi significativa entre os cálculos de 5 a 9 mm (p=0,128). O Número Necessário para Tratar (NNT) da Tansulosina foi de 2,9 e o do Nifedipino foi de 3, considerando-se o uso para cálculos de 10 a 20 mm. Os pacientes que usaram nifedipino tiveram mais efeitos adversos do que os do Grupo Placebo (28,5 % x 2,6% respectivamente, p = 0,009), porém sem levar à interrupção do uso da drogas. Não houve diferença significativa entre os grupos Tansulosina x Nifedipino e Tansulosina x Placebo em relação aos efeitos adversos (p= 0,15 e p = 0,054, respectivamente). Não houve diferença entre os grupos com relação à intensidade da dor observada após o tratamento (p=0,28), ao número de comprimidos de Celecoxibe (p=0,39), ao tempo de eliminação dos fragmentos (p=0,6), à ocorrência de rua de cálculos (p=0,482) e ao número de vistas ao Pronto Socorro (p=0,175). Conclusões: O uso adjuvante de tansulosina ou de nifedipino após LEOC aumenta a taxa de sucesso para cálculos renais entre 10 e 20 mm, porém sem diminuir a intensidade da dor ou a necessidade de analgésicos após o tratamento, nem o tempo de eliminação dos fragmentos / Purpose: We evaluated the effects of the adjuvant use of tamsulosin and nifedipine after extracorporeal shock wave lithotripsy (SWL) for 5-20 mm kidney stones. Materials and Methods: We conducted a randomized double-blind trial involving 136 patients with radiopaque kidney stones between 2006 and 2009. Patients were divided into three groups to receive daily treatments of 0.4 mg tamsulosin, 20 mg nifedipine retard or placebo for up to 30 days after one session of SWL. The parameters assessed were success rate, analgesic requirements, pain intensity, time to clearance, adverse effects and occurrence of Steinstrasse. Results: The success rate was 60.5% (23 of 38) in the Tamsulosin group, 48.6% (17 of 35) in the Nifedipine group and 36.8% (14 of 38) in the Placebo group (p=0.118). For stones ranging from 10 to 20 mm, the success rates were significantly higher in the Tamsulosin (61.9%) and Nifedipine groups (60.0%) when compared with the Placebo group (26.1%) (p=0.024), but not for the 5-9 mm stones (p=0.128). The Number Needed to Treat was 2.9 for tamsulosin and 3 for nifedipine. Adverse events were more frequent in the Nifedipine than the Placebo Group (28.5% vs. 2.6%, respectively, p=0.009). There was no difference among groups with regard to stone and demographic characteristics, pain intensity, time to clearance and Steinstrasse. Conclusions: Adjuvant use of tamsulosin or nifedipine after SWL significantly increased the success rates for 10 to 20 mm renal stones and could be recommended. Both drugs had similar beneficial effects and adverse events

Os mediadores do estresse, epinefrina e norepinefrina, participam da modulação de diversos processos celulares como a proliferação, a migração celular e a apoptose durante a tumorigênese, influenciando assim, o crescimento e a progressão tumoral. A presença de receptores beta-adrenérgicos e sua expressiva resposta ao estímulo do neurohormônio norepinefrina foram identificadas em várias linhagens de células tumorais, incluindo o carcinoma espinocelular de boca. O objetivo deste estudo foi investigar a influência da norepinefrina na expressão do fator de crescimento endotelial vascular do tipo C (VEGF-C) em cultura de células de carcinoma espinocelular de boca que continham receptores beta adrenérgicos. As linhagens celulares (SCC-9 e SCC-25) foram estimuladas com norepinefrina em diferentes concentrações (0,1; 1 e 10 M) e com 1M de propranolol, sendo analisadas após 1, 6 e 24 horas. A expressão gênica e proteica de VEGF-C foram avaliadas, respectivamente, por RT-PCR em tempo real e por ELISA. A produção de RNAm para VEGF-C teve um comportamento irregular, com tendências a variações da expressão gênica (aumento e inibição). A dosagem proteica nos sobrenadantes das culturas de células malignas não refletiu a expressão gênica de VEGF-C. Somente na linhagem SCC-25 ocorreu uma inibição significativa da produção de VEGF-C (p<0,001) pelas células neoplásicas no ensaio de 24 horas após o estímulo com 10M de norepinefrina. Estes resultados sugerem que a expressão de VEGF-C nas linhagens de carcinomas espinocelulares humanos de boca, parece não ser mediado pela norepinefrina, via receptores beta-adrenérgicos. / The mediators of stress, epinephrine and norepinephrine, are involved in modulation of many cellular processes such as proliferation, migration and apoptosis influencing the tumor growth and progression. The presence of beta-adrenergic receptors and their significant response to stimulation of neurohormone norepinephrine has been identified in various tumor cell lines, including oral squamous cell carcinoma. The aim of this study was to investigate the influence of norepinephrine on the expression of vascular endothelial growth factor type C (VEGF-C) in oral squamous carcinomas cell lines that contained beta-adrenergic receptors. Cell lines (SCC-9 and SCC-25) were stimulated with different concentrations of norepinephrine (0.1, 1 and 10 mM) and 1 M of propranolol, and analyzed after 1, 6 and 24 hours. Gene and protein expressions of VEGF-C were evaluated, respectively, by real time PCR and by ELISA. The results showed an irregular behavior of the oral squamous carcinoma cell lines, with trends to increase or to inhibit the VEGF-C gene expression. Dosage protein in supernatant cultures of malignant cells did not reflect the gene expression of VEGF-C. Only in the SCC-25 cell line was detected a significant inhibition of VEGF-C production by neoplastic cells, twenty-four hours after stimulation with 10M norepinephrine (p<0,001). These results suggest that VEGF-C expression in oral squamous carcinomas cell lines seems not to be mediated by norepinephrine through the beta adrenergic receptor pathway.