Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie chronique affectant 3 millions de canadiens. Une augmentation progressive de la résistance à l'insuline (RI) et de la sécrétion d'insuline est observée chez des sujets normoglycémiques bien avant la survenue du DT2. La moindre fonction du tissu adipeux blanc (TAB) est centrale dans le développement du DT2 car elle accroît le flux d'acides gras vers les tissus périphériques, y induisant la RI, l'hyperinsulinémie et l’inflammation chronique. Durant ma maîtrise, nous avions démontré que les lipoprotéines de basses densité (LDL) natifs réduisent la différentiation et la fonction des adipocytes et induisent la dysfonction du TAB humain. De plus, nous avions montré qu'un taux plasmatique élevé d'apolipoprotéine B (apoB), indiquant un nombre élevé d'apoB-lipoprotéines dont principalement les LDL, est associé à la RI, la sécrétion d'insuline gluco-stimulée (SIGS) élevée, la clairance plasmatique retardée des gras alimentaires et la moindre fonction du TAB chez 81 sujets obèses non diabétiques. Afin de déterminer si l'apoB plasmatique permet aussi d'identifier les sujets obèses répondant le mieux à une diète hypocalorique en termes de réduction des facteurs de risque du DT2, nous avons testé l'effet d'une intervention hypocalorique de six mois. Parmis 59 sujets qui ont terminés l’intervention, nous avons mesuré une diminution de la SIGS et une amélioration de la fonction du TAB seulement chez les sujets avec apoB plasmatique élevée. Toutefois, les mécanismes de ces effets délétères possibles des apoB-lipoprotéines n'avaient pas été explorés. Des évidences suggèrent que l'activation chronique de l'inflammasome Nucleotide- binding domain and Leucine-rich repeat Receptor containing a Pyrin domain 3 (NLRP3) et la sécrétion d'interleukine-1b (IL-1b) promeuvent la dysfonction du TAB et la RI systémique. Cependant, les signaux métaboliques induisant l'inflammasome NLRP3 dans le TAB humain sont inconnus. Afin de tester si l'activation de l'inflammasome NLRP3/système IL-1b participe au mécanisme précédemment identifié liant les apoB-lipoprotéines et les facteurs de risque du DT2, nous avons investigué l'association et l'effet direct des apoB-lipoprotéines sur le système IL-1b. Nous avons démontré chez 81 sujets obèses non-diabétiques que les individus avec apoB plasmatique élevée montrent un taux élevé d'antagoniste du récepteur à l'IL-1 (IL-1Ra) plasmatique, un marqueur de l'activation systémique de la voie IL-1b. Aussi, les associations entre l'apoB plasmatique élevée et la RI et SIGS étaient statistiquement dépendantes des niveaux d'IL-1Ra plasmatique. Dans une autre population de 32 sujets, nous avons démontrés que ceux avec apoB plasmatique élevée ont une sécrétion augmentée d'IL-1b par le TAB ex vivo. Les relations entre l'apoB plasmatique, la clairance plasmatique retardée des gras alimentaires et la sécrétion de C-peptide glucostimulée étaient statistiquement dépendantes de la sécrétion d'IL- 1b du TAB. Puis, les LDL natifs ajoutés au TAB ex vivo induisaient la sécrétion d'IL-1b, y agissant en tant que signaux d'amorçage (1er signal de l'inflammasome NLRP3/système IL-1b). En conclusion, ces résultats suggèrent que les LDL natifs, forme principale d'apoB- lipoprotéines, régulent positivement l'inflammasome NLRP3 du TAB humain. Ceci pourrait expliquer la dysfonction du TAB, l'hyperinsulinémie et l'incidence élevée du DT2 présents chez les sujets avec apoB plasmatique élevée. En outre, ils suggèrent que l'apoB plasmatique élevée pourrait être un biomarqueur permettant d'identifier les sujets obèses qui répondraient le mieux à la diète hypocalorique afin de réduire le risque de DT2. / Type 2 diabetes (T2D) is chronic disease affecting 3 million Canadians and a new case is diagnosed every 3 minutes in Canada. Long before the onset of T2D, a progressive increase in insulin resistance (IR) and insulin secretion is observed in normoglycemic subjects. A decreased white adipose tissue (WAT) function is central to the development of T2D as it promotes an increased fatty acid flux to peripheral tissues, inducing IR, hyperinsulinemia and chronic inflammation. During my MSc, we reported that low density lipoproteins (LDL) reduce the differentiation and function of adipocytes and induce the dysfunction of human WAT. Moreover, we showed that elevated plasma apolipoprotein B (apoB), indicating high numbers of circulating apoB-lipoproteins mainly in the form of LDL, is associated to IR, elevated glucose-induced insulin secretion (GIIS), delayed postprandial plasma clarance of fat and reduced WAT function in 81 non-diabetic obese subjects. To explore whether apoB also identifies obese subjects who best respond to weight loss to reduce risk factors for T2D, we tested the effect of a 6 months hypocaloric diet. We showed in the 59 completers of the hypocaloric intervention that the decrease in GIIS and increase in WAT function were significant in subjects with high plasma apoB but not in subjects with low plasma apoB. However, the mechanism underlying the negative effects apoB-lipoproteins was yet unexplored. Chronic activation of the Nucleotide-binding domain and Leucine-rich repeat Receptor containing a Pyrin domain 3 (NLRP3) inflammasome and secretion of interleukin-1b (IL-1b) promote WAT dysfunction and systemic IR. However, endogenous metabolic signals that induce the activation of WAT NLRP3 inflammasome are unknown. To test if the activation of the NLRP3 inflammasome/ IL-1b system is an underlying mechanism linking apoB- lipoproteins to risk factors for T2D, we examined the association and direct effect of apoB- lipoproteins on the IL-1b system. We observed in our cohort of 81 non-diabetic obese subects that subjects with high plasma apoB have higher plasma IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra), which is an marker of systemic activation of the Il-1b pathway. Furthermore, the associations between high plasma apoB and IR and GIIS were statistically dependent on plasma IL-1Ra. Additionnaly, in a separate population of 32 subjects, we demonstrated that subjects with high plasma apoB have higher ex vivo WAT IL-1b secretion. The relation between plasma apoB and delayed postprandial plasma fat clearance and elevated glucose-induced C-peptide secretion were statistically dependent on WAT IL-1b secretion. Finally, native LDLs directly induce IL- 1b secretion from ex vivo WAT, acting primarily as priming signals (i.e. the first signal leading to activation of the NLRP3 inflammasome/ IL-1b system). In conclusion, the findings from this thesis suggest that native LDL, the main form of apoB-lipoproteins, upregulate human WAT NLRP3 inflammasome. This may explain WAT dysfunction, hyperinsulinemia and higher incidence of T2D in subjects with high plasma apoB. Moreover, they suggest that high apoB may serve as biomarker to identify obese subjects who best respond to a hypocaloric-intervention to reduce the risk of T2D.

Contexte : Les inégalités sociales de santé liées à l'alimentation sont associées à une prévalence accrue de maladies chroniques au sein des populations socioéconomiquement défavorisées. Le manque d’accès physique et économique à des aliments sains et abordables engendre des inégalités sociales en l’alimentation et pourrait expliquer une part du gradient observé, comme c’est le cas dans les quartiers les plus pauvres dans l’Est de Montréal. Objectif : Comprendre les perspectives des ménages à faible revenu (MFR) et des acteurs en sécurité alimentaire sur l’accès aux aliments sains dans l’environnement alimentaire de l’Est de Montréal, en tenant compte de la viabilité des initiatives alimentaires locales. Méthodologie : L’étude a suivi un devis qualitatif mené selon une approche de recherche-action, en partenariat avec le Réseau alimentaire de l’Est de Montréal (RAEM). Six groupes de discussion auprès des MFR (n= 49) et un auprès de membres du RAEM (n=13) ont été réalisés en 2018. L’analyse des données est articulée autour de cinq dimensions de l’accès aux aliments (économique, spatio-temporelle, sur la disponibilité de service, sociale et personnelle) proposées par Freedman et al. 2013. Résultats : Un accès limité à des aliments abordables et de qualité dans l’environnement alimentaire, des contraintes de transport et les distances à parcourir pour s’approvisionner en aliments sont les principaux obstacles à l’accès à la saine alimentation soulignés par les MFR. Pour les acteurs, bien que les dimensions économiques et spatio-temporelles s’avèrent majeures, d’autres facteurs liés aux dimensions personnelles sont également des barrières importantes. Conclusion : Les perspectives des MFR et des acteurs en sécurité alimentaire suggèrent que la situation économique et géographique, mais aussi les préférences personnelles et sociales des MFR sont déterminantes dans l’accès à la saine alimentation. Malgré la divergence des perspectives, celles-ci doivent d’être prises en considération lors de l'implantation de stratégies. / Context: Social inequalities in health related to diet are associated with a higher prevalence of chronic diseases among socioeconomically disadvantaged populations. Lack of physical and economic access to healthy and affordable food instigates these social inequalities, and could partly explain the observed gradient, as in the case of one of the poorest neighborhoods in Eastern Montréal. Objective: Understand the perspectives of low-income households (LIHs) and food security actors of the Montreal East Food Network (RAEM) on access to healthy food in the food environment of Eastern Montreal, bearing in mind the viability of local food initiatives. Methodology: This qualitative study followed an action-research approach in partnership with RAEM. Six focus groups with LIHs (n = 49) and one with RAEM members (n = 13) were carried out in 2018. Data analysis was guided by the five dimensions of food access (economic, spatio-temporal, service availability, social and personal), as described by Freedman et al. (2013). Results: LIHs perceive that limited access to affordable food of high quality in the food environment, transportation constraints, and travel distance to food stores as the main obstacles to healthy eating. Although food security actors described the economic and spatio-temporal dimensions as crucial, they also acknowledged important barriers related to the personal and social dimensions. Conclusion: The perspectives of LIHs and food security actors suggest that economic and geographic situations, as well as the personal and social preferences of LIHs are determinants in access to healthy food. Despite the divergence of perspectives, these must be taken into consideration when implementing food security strategies. Keywords: Food environment, health disparities, food access, low socioeconomic status, food system representatives, alternative food system.

Au Canada, l’étude des comportements de l’industrie bioalimentaire et de leurs répercussions sur la santé des populations qu’elle dessert est un domaine très peu exploré. Or, des études démontrent que certains acteurs du secteur privé mènent des activités d’influence sur le développement des politiques publiques qui peuvent en compromettre la nature et leur mise en œuvre. La présente étude, qui s’appuie sur le processus de révision du Guide alimentaire canadien (GAC), vise à : 1) identifier les activités politiques corporatives (APC) menées par l’industrie bioalimentaire dans le processus de révision du Guide alimentaire canadien entre 2016 et 2019; et 2) analyser le discours et la position des acteurs de l’industrie par rapport aux recommandations de Santé Canada. L’échantillon se compose de onze acteurs de l’industrie bioalimentaire qui ont déposé un mémoire au Comité permanent de la santé dans le cadre de la révision du GAC. La collecte de données, qui s’est échelonnée sur six mois (octobre 2018 à mars 2019), a permis de répertorier les APC utilisées par l’échantillon sur une période de 39 mois, soit du début de l’automne 2016 jusqu’au printemps 2019. Le matériel analysé inclut les mémoires qu’ils ont déposés ainsi que leurs sites Internet respectifs. Afin de définir les APC et de les classer en fonction de leurs stratégies, de leurs pratiques et des mécanismes qu’ils emploient, nous nous sommes basés sur un cadre conceptuel du réseau INFORMAS. Nous avons par la suite repéré des éléments caractéristiques de citations, dans les APC et les discours, qui indiquent la présence de positionnement en fonctions des trois principes directeurs : une variété d’aliments et de boissons nutritifs est le fondement de la saine alimentation; les aliments et boissons transformés ou préparés riches en sodium, sucre ou lipides saturés nuisent à une saine alimentation; des connaissances et compétences sont nécessaires pour naviguer dans un environnement alimentaire complexe et favoriser une saine alimentation. Au total, 366 APC ont été identifiées en relation avec le GAC. Nous avons principalement répertorié les stratégies de gestion de l’information (n=197) et les stratégies discursives (n=108). Les données recueillies suggèrent que l’industrie bioalimentaire utilise des APC pour influencer l’élaboration de la politique du nouveau GAC. Les acteurs industriels ont exprimé une opposition aux nouvelles lignes directrices en matière d’alimentation. Les points de vue de chacun d’entre eux sur les problèmes et sur les solutions portées sur les trois principes directeurs divergent. Les intérêts économiques propres à chaque acteur forgent la vision promue par l’industrie bioalimentaire. Cette vision peut difficilement s’harmoniser avec les différentes dimensions des nouvelles lignes directrices ou avec les données probantes les plus récentes qui les appuient. Il est impératif de mieux documenter les APC qui sont susceptibles de nuire à l’adoption de mesures législatives et de limiter la capacité des gouvernements à développer des politiques nutritionnelles efficaces. / In Canada, the study of the agri-food industry’s behavior and its associated repercussions on the health of the populations it serves remains relatively unexplored. However, previous studies have shown that private sector stakeholders employ diverse strategies to influence the development of public policy. These strategies may compromise the nature and implementation of food and nutrition policies. The objectives of this research, based on the revision process of Canada’s Food Guide (CFG) aim to: (1) identify the corporate political activity (CPA) undertaken by the agri-food industry during the revision process of Canada’s Food Guide (CFG) from 2016 to 2019, and (2) analyze the position and discourse of key industry actors concerning the recommendations proposed by Health Canada. The sample is composed of eleven agri-food industry stakeholders having submitted a memorandum to the Standing Committee on Health in relation to the revision of CFG. A six- month data collection period, from October 2018 to March 2019, allowed us to identify CPAs undertaken by the sample over a 39-month period, from early autumn 2016 until spring of 2019. Materials analyzed include memoranda submitted to Cabinet as well as stakeholders’ official websites. To define the CPAs and classify them according to their strategies, their practices and the mechanisms employed, we relied upon a conceptual framework from the INFORMAS network. We then identified, within the CPAs and discourses, elements of citations indicating positioning in terms of the three guiding principles: A variety of nutritious foods and beverages are the foundation for healthy eating; Processed or prepared foods and beverages high in sodium, sugars or saturated fat undermine healthy eating; Knowledge and skills are needed to navigate the complex food environment and support healthy eating. A total of 366 CPAs were identified in relation to CFG. The primary strategies reported are information management (n=197) and discursive strategies (n=108). The data collected suggest that the agri-food industry is using CPAs to influence the policy making of the new CFG. Industry stakeholders have expressed an opposition to the new food guidelines. Each stakeholders’ point of view on the problems and solutions concerning the three guiding principles differ. The economic interests respective to each stakeholder shape the vision promoted by the food industry. This vision may be difficult to harmonize with multiple dimensions of the new guidelines, as well as with the most recent evidence supporting them. It is imperative to better document and regulate the agri-food industry’s CPAs which could interfere with the adoption of legislative measures and limit governmental capacity to develop healthy food and nutrition policies.

Contexte. L’insécurité alimentaire touche près de 11% des ménages au Québec. Les programmes alimentaires communautaires et l’aide alimentaire des banques alimentaires sont les principales interventions pour répondre à ce problème. Ces organismes communautaires en sécurité alimentaire (OCSA) opèrent avec des ressources humaines, financières et matérielles instables et souvent insuffisantes : pour ajuster l’offre à la demande, ils doivent souvent limiter le nombre de ménages desservis, la qualité de provisions ou de l’aide offerte. Considérant ces contraintes, est-ce qu’ils ont des opérations efficaces pour accomplir leur mission? Aucun modèle d’évaluation de l’efficacité organisationnelle (EO) n’existe. Une poignée d’études réalisées en milieu urbain ont analysé les opérations des OCSA, alors qu’une hétérogénéité de façons de faire existe. Objectif. Cette étude exploratoire propose un modèle permettant d'associer les capacités d’OCSA à des mesures d’EO, selon une approche multidimensionnelle. Elle vise aussi à comparer les opérations des OCSA dans quatre régions du Québec. Méthode. Une analyse secondaire des données a été réalisée sur les données d’une enquête téléphonique préliminaire à l’étude longitudinale PARCOURS : demander de l’aide alimentaire, et après?. Entre novembre 2017 et juin 2018, des représentants de 141 OCSA ont répondu à un questionnaire dressant un portrait de leurs opérations. L’échantillon incluait 64 organismes DON (i.e. don d’aliments) et 77 organismes classés DON+ (i.e. don avec des activités de développement des capacités en alimentation), situés en milieu urbain (n=60), semi-urbain (n=43) et rural (n=38). Trois dimensions de l’OE des OCSA, réparties en cinq mesures ont été analysées : le volume de service (ménages desservis annuellement), la qualité des paniers offerts (diversité alimentaire et valeur monétaire) et la qualité de l’aide (fréquence du don et conditions d’accès). Les associations ont été testées pour les capacités suivantes : la présence d’employés, les liens de collaboration avec des entreprises alimentaires, la présence d’usagers sur des comités, la publication en ligne de documents stratégiques, en plus du type de milieu et de programme. Résultats. Les organismes DON+ étaient plus développés que les organismes DON, sans nécessairement desservir plus de ménages. Pour l’ensemble des OCSA, lorsque le nombre de ménages desservis était plus faible, la qualité des paniers offerts était meilleure en ce qui concernait la diversité. La collaboration avec des entreprises alimentaires, la publication en ligne de documents stratégiques, la présence d’employés et le fait d’être situé en milieu rural étaient positivement associés à l’EO. Conclusion. Au-delà du nombre de ménages desservis, d’autres mesures de l’EO doivent être considérées pour évaluer le travail des OCSA. Notre modèle propose quelques pistes pour évaluer l’EO et identifier les meilleures pratiques. Davantage d’études sont nécessaires pour valider le modèle proposé. / Background. Food insecurity affects 11% of households in Québec. This problem is partially relieved by community food programs and food pantry assistance. These food security community organizations (FSCOs) operate with insufficient and unstable human, financial and material resources. To adjust supply with increasing demand, they must limit either: the number of households served, the quantity of the food offered or the quality of the assistance. In the face of these constraints, are FPs effectively accomplishing their mission? No model assessing FPs’ organizational effectiveness (OE) exists. Many ways of doing so exists, yet only a few studies in urban settings have documented FSCOs operations. Objective. This exploratory study aims to propose a model that associates capacities with measures of OE, defined by a multidimensional approach. This study also aims to compare operations of FSCOs located in four Quebec regions. Methods. We draw on data from a preliminary phone survey of the PATHWAYS STUDY: Asking for food aid, and then?. Between November 2017 and June 2018, respondents from 141 FSCOs were surveyed to provide in-depth description of their operations. The sample included 64 FD (food donation organizations) and 77 FD+ (FD organizations that included other food capacity-building activities), located in urban (n=60), semiurban (n=43) and rural (n=38) settings. Three dimensions of FSCOs’ OE, for a total of five measures, were analyzed: service volume (annual number of households), quality of hampers (diversity and monetary value) and quality of assistance (frequency of FD and access limitations). Associations with these capacities were tested: presence of employees, online publication of strategic documents, collaboration with private food suppliers, user implication in committees, and FP settings and program type. Results. FD+ organizations seemed overall more developed without necessarily providing food to more households. For all FSCOs, when the number of households requesting assistance was lower, the quality of the offered food was higher in variety. Collaborating with private food suppliers, publishing strategic documents online, presence of employees and being located in rural settings were capacities positively associated with OE. Discussion. Beyond the number of households served, other measures of OE need to be considered to assess FSCOs. Our model provides some guidance to assess their OE and identifies best practices. More research is needed to validate our model.

No description available.

L’espérance de vie des personnes atteintes de la fibrose kystique (FK) ne cesse d’augmenter. Cette dernière, dépassant maintenant les 50 ans au Canada, est associée à l’émergence de nouvelles complications secondaires de la maladie; la plus importante étant le diabète associé à la FK (DAFK). Près de 50% des patients adultes en sont atteints. Le DAFK a été associé à une diminution de la fonction pulmonaire, à une perte de poids et à une morbidité accrue. La maladie pulmonaire terminale est la première cause de mortalité en FK, alors que la perte de poids est associée à une diminution de la fonction pulmonaire. Ainsi, le DAFK augmente le risque de mortalité précoce. Il est avant tout causé par une diminution de la sécrétion d’insuline secondaire aux pancréatites chroniques. Toutefois, une sécrétion d’insuline minimale est maintenue, permettant généralement à la glycémie à jeun de demeurer normale longtemps. La présence ou non de résistance à l’insuline est controversée. Notre groupe de recherche a émis l’hypothèse que, dans un contexte de sécrétion d’insuline réduite, une variation dans la résistance à l’insuline (secondaire aux infections pulmonaires, à l’inflammation, à la médication, à une diète riche en gras, etc.) peut entrainer une dégradation de la tolérance au glucose. Un test de dépistage annuel est recommandé dès l’âge de 10 ans. L’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) nécessite que le patient soit à jeun, ait un accès veineux et que le test soit d’une durée de deux heures. Ce test est largement critiqué dans la littérature scientifique, puisque les seuils diagnostiques sont basés sur le risque de complications micro-vasculaires (seuils du diabète de type 2) et non sur les complications pulmonaires de la FK. Notre groupe de recherche vise donc à étudier les tests de dépistage alternatifs du DAFK. La glycémie à une heure du test d’HGPO est actuellement à l’étude en FK, puisqu’elle serait associée au déclin clinique propre à la FK. Notre groupe de recherche a émis l’hypothèse que la glycémie à 1-h de l’HGPO peut prédire l’évolution du poids et de la fonction pulmonaire sur plusieurs années. Les travaux de cette thèse se divisent en deux volets. Dans un premier temps, nous souhaitions étudier l’impact de la résistance à l’insuline sur l’évolution de la tolérance au glucose sur deux ans et l’impact des niveaux de la glycémie et de l’insuline à 1-h de l’HGPO sur les paramètres cliniques de la FK sur 4 ans. Dans un deuxième temps, une revue de la littérature sur les méthodes de dépistages actuelles et alternatives du DAFK a été réalisée. Des études de validation de certains biomarqueurs du diabète ont également été réalisées dans notre cohorte de patients atteints de la FK (plus de 300 patients). Deux cohortes de patients atteints de la FK sont à l’étude. D’abord, la Montreal Cysctic Fibrosis Cohort (MCFC) regroupe les patients adultes suivis au Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CHUM). Établie en 2004, cette cohorte observationnelle regroupe plus de 300 patients qui font une visite d’HGPO chaque 12 à 24 mois. Ensuite, les données des patients de la cohorte MCFC ont été regroupées à celles d’une cohorte similaire établie à Lyon en France (150 patients). La nouvelle cohorte nommée GLYCONE vise à étudier l’impact des niveaux de la glycémie et de l’insuline à 1-h de l’HGPO sur l’évolution clinique (suivi prospectif de 4 ans). Les principales conclusions de cette thèse sont : 1. La résistance à l’insuline est impliquée dans le changement de tolérance au glucose sur 2 ans chez nos patients adultes; 2. Les patients de notre cohorte montréalaise ont une meilleure fonction pulmonaire et un poids plus élevé que les patients de la cohorte française. Toutefois, l’incidence de diabète et de pré-diabète est plus élevée dans la population canadienne; 3. La cohorte internationale GLYCONE montre que les niveaux de la glycémie à 1-h et à 2-h de l’HGPO n’influencent pas l’évolution clinique du poids et de la fonction pulmonaire sur 4 ans, suggérant que des mécanismes survenant plus tôt dans la vie permettent l’apparition des différences cliniques en fonction de la glycémie; 4. Une revue de la littérature scientifique montre que l’HGPO de 2-h doit demeurer le test standard de dépistage du DAFK, puisque les autres méthodes alternatives à l’étude n’ont pas démontré leur efficacité et; 5. Les biomarqueurs de dépistage alternatifs du DAFK tels que l’hémoglobine glyquée, la glycémie à jeun et les marqueurs de sensibilité à l’insuline ne permettent pas de cibler les patients diabétiques dans notre cohorte montréalaise. Toutefois, l’utilisation de ces marqueurs pourrait permettre de réduire le nombre de tests d’HGPO requis annuellement. / The life expectancy of people living with cystic fibrosis (CF) is increasing and is now over 50 years old in Canada. Higher life expectancy is associated with the emergence of new secondary complications of the disease; the most important being CF-related diabetes (CFRD). Almost half of adults with CF have CFRD. It has been associated with lung function decrease, weight loss and increased morbidity. End-stage lung disease is the leading cause of death in CF, while weight loss is associated with decreased lung function. Thus, CFRD increases the risk of early mortality. It is primarily caused by a decrease in insulin secretion secondary to chronic pancreatitis. However, minimal insulin secretion is maintained, usually allowing fasting blood glucose to remain normal for a long time. Whether or not there is insulin resistance is controversial. Our research group hypothesized that in a context of low insulin secretion, a change in insulin resistance (secondary to pulmonary infection, medication, a high fat diet, etc.) can lead to glucose intolerance. An annual screening test, the oral glucose tolerance test (OGTT), is recommended from the age of 10. The OGTT requires fasting, venous access, and lasts for two hours. This test is widely criticized in the scientific literature, since the diagnostic thresholds are based on the risk of microvascular complications (thresholds for type 2 diabetes) and not on pulmonary complications of CF. Our research group therefore aims to study alternative screening tests for CFRD. Glycemia at 1-hour of the OGTT is currently being investigated in CF, as it is believed to be associated with clinical decline specific to CF. Our research group hypothesized that the 1-h OGTT blood glucose can predict changes in weight and lung function over several years. The work of this thesis is divided into two sections. First, we wanted to study the impact of insulin resistance on the evolution of glucose tolerance over two years and the impact of 1-h glycemia and insulin of the OGTT on the CF clinical parameters over 4 years. Secondly, a review of the literature on current and alternative CFRD screening methods was carried out. Validation studies on diabetes biomarkers were also performed in our cohort of CF patients (over 300 patients). Two cohorts of CF patients are being studied. First, the Montreal Cystic Fibrosis Cohort (MCFC) includes patients followed at the Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CHUM). Established in 2004, this observational cohort includes over 300 patients with an OGTT every 12 to 24 months. Then, data from the MCFC were pooled with those of a similar cohort established in Lyon, France (150 patients). The new cohort named GLYCONE aims to study the impact of 1-h glycemia and insulin of the OGTT on the clinical course of CF patients (prospective follow-up of 4 years). The main conclusions of this thesis are: 1. Insulin resistance is implicated in the change in glucose tolerance over 2 years in our adult patients; 2. The patients of the MCFC have better lung function and a higher weight than the French patients. However, the incidence of diabetes and pre-diabetes is higher in the Canadian population; 3. The GLYCONE international cohort shows that 1-hour and 2-hour glucose levels of the OGTT do not influence the clinical course of weight and lung function over 4 years, suggesting that mechanisms occurring earlier in life allow the onset of clinical differences in blood glucose levels; 4. A scientific literature review shows that the 2-h OGTT blood glucose should remain the standard test for CFRD, since other alternatives methods have not been shown to be effective and; 5. Alternative screening biomarkers for CFRD such as glycated hemoglobin, fasting blood glucose and insulin sensitivity index do not allow us to target diabetic patients in our MCFC. However, the use of these markers could reduce the number of required annual OGTT.

Le tractus digestif et le foie interagissent continuellement, non seulement à travers les connexions anatomiques, mais également par des liens physiologiques/fonctionnels. Le déséquilibre de l’axe intestin-foie apparait de plus en plus comme un facteur primordial dans les désordres cardiométaboliques, à savoir l’obésité, le syndrome métabolique, le diabète de type 2 et la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), pour lesquels la prévalence demeure alarmante, les mécanismes moléculaires encore méconnus, et les traitements peu efficaces. L’hypothèse centrale du présent projet de recherche est que la combinaison d’anomalies génétiques et nutritionnelles affecte la sensibilité de l’insuline intestinale, ce qui conduit à une surproduction des chylomicrons, à une dyslipidémie, une insulinorésistance systémique et des répercussions sur le foie. Dans cet agencement, le foie développe une NAFLD progressive, impliquant plusieurs sentiers métaboliques intrinsèques et des mécanismes comprenant le stress oxydatif, l’inflammation et l’insulinorésistance. En revanche, des nutriments, comme les acides gras polyinsaturés (AGPI) n-3, peuvent présenter des effets bénéfiques en ciblant plusieurs circuits pathogéniques. L’objectif central de cette thèse consiste à : (i) Démontrer que des gènes codant pour les protéines intestinales clés associées au transport des lipides, comme c’est le cas du Sar1b GTPase, peuvent interagir avec l’environnement nutritionnel pour produire l’obésité et des dérangements cardiométaboliques, incluant la NAFLD ; (ii) Explorer les mécanismes hépatiques sous-jacents à la NAFLD; et (iii) Identifier les effets et les cibles thérapeutiques des AGPI n-3 sur la NAFLD. Ces objectifs seront soutenus par une prospection de la littérature scientifique disponible dans les champs du syndrome métabolique et de la NAFLD afin d’en disséquer les forces et les faiblesses au bénéfice de la communauté scientifique. À ces fins, nous avons utilisé des modèles animaux et cellulaires manipulés génétiquement, des animaux exposés de façon chronique à des diètes riches en lipides, des spécimens de tissus hépatiques obtenus durant la chirurgie bariatrique d’obèses morbides, et une cohorte d’adolescents obèses souffrant de NAFLD et qui seront traités avec les AGPI n-3. L’ensemble de nos expériences ont soutenu nos hypothèses et ont mis en évidence les concepts et mécanismes suivants : (i) L’abondance d’un gène crucial (notamment Sar1b GTPase) au niveau de l’intestin, en synergie avec une alimentation obésogène, perturbe l’homéostasie locale et mène à des dérangements cardiométaboliques, défiant même l’axe intestin-foie ; (ii) Les causes développementales de la NAFLD comprennent les dérangements du métabolisme des acides gras, du statut redox et inflammatoire, de la sensibilité à l’insuline, des sentiers métaboliques (lipogenèse, β-oxydation, gluconéogenèse) et de l’expression des facteurs de transcription; et (iii) Les AGPI n-3 représentent un robuste arsenal thérapeutique des dérangements cardiométaboliques, notamment la NAFLD, en agissant sur plusieurs cibles pathogéniques. Globalement, nos résultats montrent le rôle indéniable de l’intestin comme organe insulino-sensible interagissant de près avec les aliments et capable de déclencher des troubles métaboliques. Plusieurs mécanismes gouvernant les désordres métaboliques ont été dévoilés par nos travaux. En outre, nos études cliniques ont pointé la force thérapeutique des AGPI n-3 qui interviennent dans de nombreux processus de régulation métaboliques et notamment dans le stress oxydatif et l’inflammation. / The digestive tract and liver interact continuously, not only through anatomical connections, but also through physiological / functional links. The imbalance of the intestine-liver axis is increasingly emerging as a key factor in cardiometabolic disorders (CMD), namely obesity, metabolic syndrome, type 2 diabetes, and non alcoholic fatty liver disease (NAFLD), for which prevalence remains alarmingly high, molecular mechanisms are poorly understood, and treatments are largely inefficient. The central hypothesis of this research project is that the combination of genetic and nutritional abnormalities affect intestinal insulin sensitivity, leading to overproduction of chylomicrons, dyslipidemia, systemic insulin resistance and dysregulated intestine-liver axis. In this situation, the liver develops progressive NAFLD, implicating several intrinsic metabolic pathways and mechanisms, including oxidative stress, inflammation and insulin resistance. In contrast, functional foods, such as omega-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFA), may have beneficial effects by targeting several pathogenic pathways. The central objective of this thesis is to: (i) Demonstrate that genes coding for key intestinal proteins associated with lipid transport, as is the case with Sar1b GTPase, can interact with the nutritional environment to produce obesity and CMD, including hepatic steatosis; (ii) explore the mechanisms underlying NAFLD; and (iii) identify the effects and therapeutic targets of n-3 PUFA. These objectives will be supported by a critical review on metabolic syndrome and NAFLD in order to dissect their strengths and weaknesses for the benefit of the scientific community. For these purposes, we used genetically engineered animal and cell models, chronic exposure of animals to high-fat diets, liver tissue specimens obtained during bariatric surgery of morbidly obese patients, and treatment of obese NAFLD adolescents with n-3 PUFA. All of our experiments supported our hypotheses and highlighted the following concepts and mechanisms: (i) The abundance of a crucial gene (notably Sar1b GTPase) in the intestine, in synergy with an obesogenic diet, disrupts local homeostasis and leads to CMD, challenging even the intestine-liver axis; (ii) Developmental causes of NAFLD include disturbances of fatty acid metabolism, redox and inflammatory status, insulin sensitivity, metabolic pathways (lipogenesis, β-oxidation, gluconeogenesis), and expression of transcription factors; and (iii) n-3 PUFA represent a robust therapeutic arsenal of CMD, including NAFLD, by acting on several pathogenic targets. Overall, our results show the undeniable role of the intestine, as an insulin-sensitive organ, interacting closely with obesogenic food, and capable of triggering CMD, including perturbations of the intestine-liver axis. Several mechanisms governing metabolic disorders have been unveiled by our work. In addition, our clinical studies have pointed to the therapeutic potential of n-3 PUFA involved in many regulatory processes, including oxidative stress and inflammation.

En raison des avancées thérapeutiques, plus de 90% des enfants atteints de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) survivent à la maladie. Cependant, plusieurs survivants sont à risque de développer des morbidités à long terme, causées par le cancer et ses traitements, surtout que ces derniers sont administrés pendant une période cruciale du développement. Les effets néfastes à long terme comprennent notamment des désordres cardiométaboliques tels que l’obésité, la dyslipidémie et le diabète de type 2. Bien que leur étiologie précise ne soit pas entièrement comprise, certains mécanismes sous-jacents au développement des complications à long terme ont été proposés. Étonnamment, peu d’études ont évalué la relation entre l’alimentation et les complications cardiométaboliques chez les survivants du cancer pédiatrique. Dans la population générale, de mauvaises habitudes alimentaires ont été associées à l’incidence des composantes du syndrome métabolique et de l’athérosclérose. Également, il a été démontré que le microbiote intestinal joue un rôle prépondérant dans la pathogenèse et la progression des perturbations cardiométaboliques dans la population générale. Ce rôle a été peu étudié dans la population survivante de cancer, alors que les traitements pourraient mener à des modifications importantes de la composition, de la diversité et de la fonction du microbiote intestinal. Nos travaux ont visé l’étude de l’état de santé cardiométabolique et nutritionnelle de survivants de la LLA de l’enfant et la détermination des associations entre les deux. De plus, nous avons exploré les mécanismes impliquant le microbiote intestinal dans le développement des complications cardiométaboliques. L’ensemble des travaux a été réalisé dans le cadre de l’étude PETALE (Prévenir les effets tardifs des traitements de la leucémie lymphoblastique aiguë) au Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine à Montréal. Nos résultats ont mis en évidence la forte prévalence des complications cardiométaboliques chez les adolescents et les jeunes adultes survivants de la LLA pédiatrique. Ils ont aussi confirmé leur risque cardiovasculaire accru par rapport à la population générale canadienne, plus particulièrement ceux ayant été exposés à la radiothérapie crânienne. En outre, des altérations des profils des lipoprotéines et apolipoprotéines, indicateurs d’une augmentation du risque d’athérosclérose, ont été identifiées. Nous avons observé que les survivants respectent peu les recommandations alimentaires et leurs mauvaises habitudes alimentaires affectent leur état nutritionnel et métabolique. Nos résultats confirment l’association d’un régime alimentaire de qualité et une meilleure santé cardiométabolique des survivants. Nous avons identifié une association inverse entre un apport élevé de macro- et micronutriments spécifiques (protéines, sélénium, zinc, cuivre, riboflavine et niacine) ainsi que de viande et le risque de présenter des taux de HDL-C faibles chez les survivants tandis que la restauration rapide était associée positivement avec ce risque. Il est à noter que malgré un faible apport en vitamine D, la prévalence de l’insuffisance ou de la carence en vitamine D n’est pas plus importante chez les survivants que dans la population générale canadienne. Nous avons identifié des associations entre des biomarqueurs plasmatiques de l’inflammation viscérale et de l’endotoxémie et les complications cardiométaboliques chez les survivants de la LLA pédiatrique. Nous avons également mis en évidence la relation entre l’endotoxémie métabolique, l’inflammation et la présence de complications cardiométaboliques. Une revue de littérature a permis de détailler le rôles émergent de la dysbiose intestinale dans les complications métaboliques chez les survivants. Dans nos travaux exploratoires, nous avons constaté que, dans une grande proportion des survivants métaboliquement non sains, il y avait une abondance réduite de familles de bactéries ayant des rôles protecteurs envers l’endotoxémie métabolique. Nous avons aussi démontré la faisabilité d’utiliser un modèle murin xénogénique de LLA pour étudier les mécanismes du développement des complications cardiométaboliques. L’identification de biomarqueurs et de mécanismes biologiques ainsi qu’une meilleure compréhension de la manière dont le régime et les composantes alimentaires peuvent affecter les survivants de la LLA de l’enfant permettra le développement de stratégies de prévention pour minimiser les séquelles à long terme, améliorer le suivi des patients et optimiser la qualité de vie de cette population à haut risque. / As a result of therapeutic advances, more than 90% of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) survive the disease. However, many survivors are at risk of developing long-term morbidities caused by the cancer and its treatments, especially since these are administered during a crucial period of their development. Long-term adverse effects include cardiometabolic disorders such as obesity, dyslipidemia and type 2 diabetes. Although their precise etiology is not fully understood, some mechanisms underlying the development of long-term complications have been proposed. Surprisingly, few studies have evaluated the relationship between diet and cardiometabolic complications in childhood cancer survivors. In the general population, poor dietary habits are associated with the incidence of metabolic syndrome components and atherosclerosis. Also, the intestinal microbiota appears to play a major role in the pathogenesis and progression of cardiometabolic disturbances in the general population. This role has been poorly studied in cancer survivor populations, where treatments could lead to significant changes in intestinal microbiota composition, diversity and function. We studied the cardiometabolic and nutritional health status of childhood ALL survivors and determined the associations between the two. In addition, we explored the intestinal microbiota as an underlying mechanism of cardiometabolic complication development. This work was carried out as part of the PETALE (Preventing Late Effects of Acute Lymphoblastic Leukemia Treatments) study at the Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine in Montreal. Our results highlighted the high prevalence of cardiometabolic complications in adolescent and young adult survivors of childhood ALL. They also confirmed their increased cardiovascular risk compared to the general Canadian population, particularly those exposed to cranial radiotherapy. In addition, alterations in lipoprotein and apolipoprotein profiles, indicative of an increased risk of atherosclerosis, were identified. We observed that survivors have poor compliance with dietary recommendations and that poor eating habits affect their nutritional and metabolic status. Our results confirm the association of diet quality and a better survivors’ cardiometabolic health. We identified an inverse association between a high intake of specific macro- and micronutrients (protein, selenium, zinc, copper, riboflavin and niacin) as well as meat and the risk of having low HDL-C levels in survivors, while fast food was positively associated with this risk. It should be noted that despite low vitamin D intake, the prevalence of vitamin D insufficiency or deficiency is no greater among survivors than in the general Canadian population. We identified associations between plasma biomarkers of visceral inflammation and endotoxemia and cardiometabolic complications in childhood ALL survivors. We also demonstrated the relationship between metabolic endotoxemia, inflammation and the presence of cardiometabolic complications. A review of the literature detailed the emerging role of intestinal dysbiosis in the metabolic sequelae found in survivors. In our exploratory work, we found that, in a large proportion of metabolically unhealthy survivors, there was a reduced abundance of bacteria families with protective role towards endotoxemia. We also demonstrated the feasibility of using a xenogenic mouse model of ALL to study the mechanisms explaining the development of cardiometabolic complications. The identification of biomarkers and biological mechanisms and a better understanding of how diet and nutritional components may affect survivors of childhood ALL will allow the development of prevention strategies to minimize long-term sequelae, improve patient follow-up and optimize the quality of life of this high-risk population.

Le colza est une oléagineuse très exigeante en soufre (S). L'étude des impacts de limitations en S sur la physiologie du colza et sa qualité grainière revêt un intérêt majeur dans un contexte de baisse des dépôts atmosphériques entrainant un appauvrissement des sols en S. Les objectifs étaient donc d'étudier l'incidence d'une limitation en S sur la physiologie de jeunes feuilles, et sur la qualité, le métabolisme soufré et la vigueur germinative des graines. L'analyse physiologique (photosynthèse, flux de S par utilisation de traceur ³⁴S-sulfate), protéomique et biochimique (métabolites S, espèces réactives de l'O₂) a démontré qu'une limitation en S provoque des perturbations du métabolisme carboné et soufré de la feuille et de la graine, pouvant affecter la qualité grainière. Ainsi, une restriction en S au stade rosette se traduit par la chute de l'activité photosynthétique des jeunes feuilles et conduit à un stress oxydatif. Des restrictions en S à différents stades reproducteurs altèrent la qualité protéique et lipidique de la graine aboutissant à une accumulation amoindrie des acides oléique, linoléique, linolénique et des protéines de stockage (SSPs) riches en S. Une accumulation accrue de SSPs pauvres en S permet un maintien de la teneur en protéines de la graine en cas de restriction survenant en fin de cycle. L'accumulation de S dans les protéines de la graine apparaît principalement contrôlée par la synthèse protéique. La vigueur germinative des graines produites est réduite en cas de restriction précoce en S. Ces travaux ont également permis de démontrer que le péricarpe et la graine en développement sont capables d'assimiler le sulfate par la voie réductrice.

Contexte : La dysfonction du tissu adipeux blanc (TAB) favorise les facteurs de risque de diabète de type 2 (DbT2), c’est-à-dire la résistance à l’insuline (RI), l’hyper sécrétion d’insuline glucostimulée (SIGS), le délai de clairance des gras et les concentrations élevées d’apoBlipoprotéines (apoB plasmatique) incluant les lipoprotéines de faible densité (LDL). De récentes études de notre laboratoire et d’autres suggèrent que le niveau élevé d’apoB plasmatique (hyperapoB) est une cause et non seulement une conséquence de la dysfonction du TAB. De plus, une internalisation augmentée d’apoB-lipoprotéines via les récepteurs tels que le récepteur aux LDLs (LDLR) et le cluster de différenciation 36 (CD36), favorise le risque de DbT2. Cependant, les mécanismes sous-jacents de même que les interventions nutritionnelles pour les cibler demeurent incertains. L'activation de la voie de l’inflammasome NLRP3/ interleukine (IL) -1β favorise la dysfonction du TAB et les facteurs de risque de DbT2 et est activée par les LDLs oxydées dans les cellules immunitaires. L'acide eicosapentaénoïque (AEP) et l'acide docosahexaénoïque (ADH) réduisent l'hyperapoB, l'activité de l’inflammasome NLRP3 dans les cellules immunitaires et les facteurs de risque de DbT2 chez l’humain. Ils sont synthétisés de façon endogène par l’entremise des désaturases d’acides gras δ-5 (D5D) et δ-6 (D6D). Chez l’humain, de faibles niveaux d’AEP et d’ADH circulants et d’activité de la D5D et une activité élevée de la D6D prédisent l'incidence de DbT2 et la RI par des mécanismes inconnus. Objectifs : L'hypothèse de ma thèse est que l'AEP et l’ADH améliorent les facteurs de risque de DbT2, soit la dysfonction du TAB, le délai de clairance des gras, la RI et l’hyper SIGS, ceci via une baisse de l'apoB plasmatique et de l’activité de l’inflammasome NLRP3 dans le TAB. Les objectifs sont d'examiner si: 1) les associations entre les activités de la D5D et de la D6D et les facteurs de risque de DbT2 dépendent de l'apoB plasmatique; 2) la supplémentation en AEP+ADH réduit l'apoB plasmatique, l'expression du LDLR et du CD36 dans le TAB, l'activité de l’inflammasome NLRP3 dans le TAB et les facteurs de risque de DbT2; 3) l’AEP+ADH inhibe la sécrétion d'IL-1β par le TAB humain stimulée par des signaux canoniques ou les LDLs natives. Méthodes: Des hommes et des femmes postménopausées normoglycémiques ont été testés à l’état basal et après une supplémentation en AEP (1,8 g/jour) et ADH (0,9 g/jour) de 12 semaines. Les activités de la D5D et de la D6D ont été estimées à partir des acides gras produits/précurseurs dans les phospholipides plasmatiques. Nous avons mesuré la SIGS, la RI et le disposition index lors d’un clamp Botnia. Après un repas à 66% de gras, le délai de clairance des gras a été mesuré par l’aire sous la courbe (sur 6 h) des triglycérides (TG) ou de l’apoB48 (chylomicrons) plasmatiques. Ex vivo dans une biopsie de TAB, nous avons mesuré l'expression de surface du LDLR et du CD36 par immunohistochimie, l'ARNm de NLRP3 et IL1B par RT-qPCR et la sécrétion d'IL-1β par alpha-LISA en l’absence ou en présence d’une stimulation par le lipopolysaccharide (LPS), l'adénosine triphosphate (ATP) et/ou les LDLs humaines natives et lors d’une co-incubation avec l’AEP+ADH. Résultats: À l’état basal (N=98), l'activité de la D5D corrélait négativement avec l'apoB plasmatique, la 2e phase de SIGS, la RI et le délai de clairance des chylomicrons et ces associations étaient dépendantes de l'apoB plasmatique. Inversement, l'activité de la D6D corrélait positivement avec la SIGS, la RI et le délai de clairance des chylomicrons indépendamment de l'apoB plasmatique. Chez les sujets ayant complété la supplémentation en AEP+ADH (N=30), on notait une amélioration de la 1e phase de SIGS, du disposition index et de la clairance des TGs. Des niveaux initiaux plus élevés d'apoB plasmatique, de TGs postprandiaux plasmatiques et de RI, et dans le TAB d'expression du LDLR et du CD36, de sécrétion d’IL-1β et d'ARNm de NLRP3 prédisaient une plus grande réduction de ces paramètres. En comparaison à l'acide palmitique, l’AEP+ADH inhibait la sécrétion d'IL-1β par le TAB, en l’abscence ou en présence d’une stimulation par le LPS, l'ATP et/ou les LDLs natives de ces sujets. Conclusion: Les associations inverses entre l'activité de la D5D avec les facteurs de risque de DbT2 sont dépendantes de l'apoB plasmatique. Les meilleurs répondants à la supplémentation en AEP et ADH, en termes de réduction d'apoB plasmatique, d’expression du LDLR et du CD36 dans le TAB, d'activité de l’inflammasome NLRP3 dans le TAB, de TGs postprandiaux et de RI, sont les sujets avec des niveaux initiaux élevés de ces paramètres. L’AEP et l’ADH inhibent directement la sécrétion d'IL-1β par le TAB humain induite par les LDLs natives ou d'autres signaux. Nous proposons que la supplémentation en AEP et ADH puisse cibler l'activité de l’inflammasome NLRP3 dans le TAB, induite par un niveau élevé d’apoB-lipoprotéines plasmatiques ou internalisées par les récepteurs, et ainsi aider à prévenir le DbT2. / Background: White adipose tissue (WAT) dysfunction promotes risk factors for type 2 diabetes (T2D), namely insulin resistance (IR), high glucose-stimulated insulin secretion (GIIS), delayed fat clearance and high concentrations of apoB-lipoproteins (measured as plasma apoB) including low density lipoproteins (LDL). Recent studies from our lab and others suggest that high plasma apoB (hyperapoB) is a cause and not only a consequence of WAT dysfunction. Moreover, upregulated receptor-mediated uptake of apoB-lipoproteins via LDL receptor (LDLR) and cluster of differentiation 36 (CD36), promotes the risk for T2D. However, underlying mechanisms as well as nutritional interventions to target them remain unclear. Activation of the NLRP3 inflammasome/interleukin (IL)-1β pathway promotes WAT dysfunction and risk factors for T2D and is activated by oxidized LDLs in immune cells. Eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) reduce hyperapoB, NLRP3 inflammasome activity in immune cells and risk factors for T2D in humans. They are synthesized endogenously through δ-5 (D5D) and δ-6 (D6D) fatty desaturases. In humans, low levels of circulating EPA and DHA and D5D activity and high D6D activity predict the incidence of T2D and IR by unknown mechanisms. Objectives: The hypothesis of my thesis is that EPA and DHA improve T2D risk factors, namely WAT dysfunction, delayed fat clearance, IR and high GIIS, this via a reduction of plasma apoB and WAT NLRP3 inflammasome activity. The objectives are to examine whether: 1) the associations between the levels of D5D and D6D activities and the risk factors for T2D are dependent on plasma apoB; 2) supplementation with EPA+DHA reduces plasma apoB, WAT LDLR and CD36 expression, WAT NLRP3 inflammasome activity and T2D risk factors; 3) EPA+DHA directly inhibits IL-1β secretion from human WAT stimulated by canonical signals or native LDLs. Methods: Normoglycemic men and postmenopausal women were tested at baseline and after supplementation with EPA (1.8 g/day) and DHA (0.9 g/day) for 12 weeks. The activities of D5D and D6D were estimated from the product/precursor fatty acids in plasma phospholipids. We measured GIIS, IR and disposition index by a Botnia clamp. Following a 66% fat meal, delayed fat clearance was measured as the area under the curve (over 6 h) of plasma triglycerides (TG) or apoB48 (chylomicrons). Ex vivo in a WAT biopsy, we measured LDLR and CD36 surface expression by immunohistochemistry, NLRP3 and IL1B mRNA by RT-qPCR, and IL-1β secretion by alpha-LISA either unstimulated or stimulated by lipopolysaccharide (LPS), adenosine triphosphate (ATP), and/or native human LDLs, and during co-incubation with EPA+DHA. Results: At baseline (N=98), D5D activity correlated negatively with plasma apoB, 2nd phase GIIS, IR and delayed chylomicron clearance and these associations were dependent on plasma apoB. Conversely, D6D activity correlated positively with GIIS, IR, and delayed chylomicron clearance independently of plasma apoB. In subjects who completed the EPA+DHA supplementation (N=30), there was an amelioration in 1st phase GIIS, disposition index and TG clearance. Higher baseline levels of plasma apoB, plasma postprandial TGs, IR, WAT LDLR and CD36 surface expression, WAT IL-1β secretion and WAT NLRP3 mRNA predicted a greater reduction of these parameters. In comparison with palmitic acid, EPA+DHA inhibited IL-1β secretion from WAT, either unstimulated or stimulated by LPS, ATP and/or subjects’ native LDLs. Conclusion: The negative associations of D5D activity with risk factors for T2D are dependent on plasma apoB. Best responders to EPA and DHA supplementation to reduce plasma apoB, WAT LDLR and CD36 expression, WAT NLRP3 inflammasome activity, delayed TG clearance, and IR are subjects with elevated baseline levels of these parameters. EPA and DHA directly inhibit IL-1β secretion from human WAT induced by native LDLs or other signals. We propose that EPA and DHA supplementation may target upregulated WAT NLRP3 inflammasome activity induced by high plasma concentrations, or receptor-mediated uptake, of apoB-lipoproteins, and thus help prevent T2D.