Abstract Heavy alcohol consumption places a substantial burden on health all over the world. Metabolites of alcohol evoke alterations that lead to tissue damage in many organs. Phosphatidylethanol (PEth) is a unique phospholipid formed in the cellular membranes during the metabolism of ethanol after alcohol consumption. PEth has attracted special attention as it is postulated to be a reliable marker of long term heavy alcohol consumption. The aims of present study were to investigate the immunogenicity of phosphatidylethanol in mice and to analyze the plasma antibodies binding to phosphatidylethanol in humans. In this study a clear immune response was generated in mice immunized with PEth in human low density lipoprotein (LDL) carrier. Mouse monoclonal IgM antibodies binding specifically to phosphoethyl head group of PEth were generated using hybridoma technology. Since PEth was shown to be immunogenic in mice, plasma was analyzed for the presence of antibodies also in humans. PEth-specific antibodies of IgG, IgA and IgM isotypes in plasma were detected in heavy drinkers of alcohol with or without pancreatitis as well as in the controls. The plasma levels of the antibodies binding to PEth were significantly lower in the study subjects with heavy alcohol use and in this present study sample the low IgA levels to PEth were better indicators of heavy alcohol consumption as compared to the some of the traditional markers of heavy alcohol use. The antibody levels to PEth associated significantly to plasma antibodies binding to malondialdehyde-acetaldehyde adducts that are known to be formed during alcohol metabolism but not to antibodies binding to phosphocholine which is generated by lipid oxidation in humans. In conclusion, this study demonstrates that phosphatidylethanol is immunogenic in mice when using carriers such as human LDL in the immunization process. The binding of the monoclonal antibodies specifically to the PEth head group suggests that it would be feasible to develop a diagnostic immunoassay to PEth. The presence of antibodies binding to PEth in plasma indicates that PEth may be a target of humoral immunity in humans. / Tiivistelmä Runsas alkoholinkulutus aiheuttaa maailmanlaajuisesti merkittäviä terveydellisiä haittoja. Alkoholin aineenvaihduntatuotteet muuttavat kudoksien rakenteita ja aiheuttavat kudosvaurioita. Fosfatidyylietanoli on alkoholin aineenvaihdunnan tuloksena solukalvoilla syntyvä fosfolipidi, jota on tutkittu kahdenkymmenen vuoden ajan lupaavana alkoholin suurkulutuksen merkkiaineena. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää fosfatidyylietanolin immunisoinnin aiheuttamaa vasta-aineiden muodostumista koe-eläinmallina käytetyissä hiirissä sekä määrittää ihmisten plasmanäytteistä vasta-aineita, jotka sitoutuvat fosfatidyylietanoliin. Tutkimuksessa havaittiin immuunivasteen muodostuminen hiirissä, jotka immunisoitiin ihmisen LDL hiukkasiin liitetyllä fosfatidyylietanolilla. Hiiren monoklonaalisia fosfatidyylietanoliin sitoutuvia IgM-luokan vasta-aineita tuotettiin tutkimuksessa soluviljelyn avulla. Fosfatidyylietanolin aiheuttama vasta-aineiden muodostuminen hiirillä johdatti mittaamaan fosfatidyylietanoliin sitoutuvia vasta-aineita myös ihmisiltä. Tutkimuksessa havaittiin fosfatidyylietanoliin sitoutuvia IgG-, IgA- ja IgM-luokan vasta-aineita alkoholin suurkuluttajilla, alkoholihaimatulehdusta sairastavilla ja verrokkihenkilöillä. Vasta-aineiden pitoisuudet olivat alkoholia runsaasti käyttävillä koehenkilöillä merkitsevästi pienemmät kuin verrokkiryhmällä. Matalat IgA-vasta-ainepitoisuudet osoittautuivat aineistossa paremmaksi alkoholin suurkulutuksen osoittajiksi kuin eräät tavanomaisesti käytetyt alkoholinkäytön merkkiaineet. Plasman fosfatidyylietanoli-vasta-aineiden ja alkoholin aineenvaihdunnan seurauksena syntyvien malondialdehydi-asetaldehydi-addukteihin sitoutuvien vasta-aineiden määrän välillä havaittiin merkitsevä yhteys, jota ei havaittu rasvojen hapettumisen seurauksena syntyvien fosfokoliini-vasta-aineiden ja fosfatidyylietanoli-vasta-aineiden välillä. Tutkimus osoittaa, että hiirillä voidaan aikaansaada vasta-ainevälitteinen immuunivaste, kun ne rokotetaan ihmisen LDL-hiukkaseen liitetyllä fosfatidyylietanolilla. Fosfatidyylietanoliin spesifisesti sitoutuvien monoklonaalisten vasta-aineiden tuottaminen voi tulevaisuudessa johtaa immunologisen diagnostisen määritysmenetelmän kehittämiseen. Fosfatidyylietanoliin sitoutuvien plasman vasta-aineiden havaitseminen viittaa siihen, että fosfatidyylietanoli on vasta-ainevälitteisen immuunivasteen kohde myös ihmisillä.

Abstract Traumatic brain injury (TBI) is an enormous health and economic problem. The proportion of alcohol involvement among subjects with TBI varies 34–51%. Acute alcohol intoxication increases the risk for head trauma compared with other parts of the body. Therefore, alcohol is a major, yet preventable risk factor for TBI. Alcohol taxes were reduced in 2004 and limits on tax-free imports from other EU countries were also removed. Within a year, total alcohol consumption increased by 10% in Finland. Alcohol-induced liver diseases and sudden deaths involving alcohol increased after the reduction. The effects of the reduction on the incidence and mortality of TBI were not known. Data on all TBI subjects admitted to Oulu University Hospital (1999, 2007) were gathered, as well as data on all fatal TBIs among the residents of Oulu Province (1999, 2006, and 2007). A cohort of subjects with head trauma admitted to Oulu University Hospital in 1999 was followed up until the end of 2009. Alcohol involvement was based on positive alcohol measurement or alcohol-related cause of death on death certificate or hospital chart notes made by health care providers. The incidence and mortality rates of moderate-to-severe TBI and alcohol involvement between the observation years were compared. Cumulative survival rates were calculated to demonstrate the effect of alcohol price reduction on the mortality of the head trauma cohort during a 10-year follow-up. The incidence of moderate-to-severe and fatal TBI was similar before and after the reduction of alcohol prices. After the reduction, the proportion of alcohol-related moderate-to-severe and fatal TBIs increased among middle-aged people, but decreased among young adults. The increase in TBIs among the middle-aged was mainly due to an increase in falls, whereas the decrease among young adults was due to a decreased number of suicides (particularly among young men). After the reduction of alcohol prices, harmful drinkers were significantly more likely to die than those who were not harmful drinkers. The overall incidence of moderate-to-severe and fatal TBIs did not increase after the reduction of alcohol prices, but the proportions of alcohol-related TBIs due to falls increased among middle-aged people. Our observations demonstrate that harmful drinkers and middle-aged people were the groups which suffered the most TBI-related harm after the reduction of alcohol prices. / Tiivistelmä Traumaattiset aivovammat aiheuttavat mittavia terveydellisiä ja taloudellisia ongelmia. Alkoholin vaikutuksen alaisena on vammautumishetkellä 34–51 % aivovammapotilaista. Akuutti päihtymystila lisää riskiä saada pään alueen vamma verrattuna muihin vartalon osiin. Alkoholi on merkittävä ja estettävissä oleva aivovammojen riskitekijä. Vuonna 2004 toteutettiin merkittävä alkoholin veronalennus sekä poistettiin muista EU-maista tuotavien verottomien juomien rajoitukset. Alkoholin kulutus lisääntyi 10 % vuoden aikana. Alkoholin aiheuttamat maksasairaudet sekä äkkikuolemat lisääntyivät alkoholin veronalennuksen jälkeen. Vaikutuksia traumaattisten aivovammojen ilmaantuvuuteen ja kuolleisuuteen ei ole vielä tutkittu. Tiedot kerättiin Oulun yliopistollisessa sairaalassa hoidetuista aivovammapotilaista (1999 ja 2007) sekä Oulun läänin alueella aivovammoihin kuolleista (1999, 2006 ja 2007) vainajista. Vuonna 1999 pään vamman vuoksi Oulun yliopistollisessa sairaalassa käyneitä potilaita seurattiin vuoden 2009 loppuun saakka. Tiedot alkoholin käytöstä perustuivat positiiviseen mitattuun alkoholipitoisuuteen sekä asiakirjamerkintöihin alkoholin käytöstä. Lievää vaikeampien traumaattisten aivovammojen ilmaantuvuutta, kuolleisuutta sekä alkoholiin liittyvien tapausten osuutta verrattiin tutkimusvuosien välillä. Vuonna 1999 päätään loukanneiden pitkäaikaisseurannassa tutkittiin alkoholin veronalennuksen vaikutusta kuolleisuuteen. Lievää vaikeampien aivovammojen ilmaantuvuus sekä aivovammakuolleisuus pysyivät samansuuruisina ennen ja jälkeen alkoholin veronalennuksen. Veronalennuksen jälkeen alkoholiin liittyvien aivovammojen osuus lisääntyi keski-ikäisillä mutta väheni nuorilla. Keski-ikäisillä havaittu alkoholi liitännäisten aivovammojen lisääntyminen johtui pääasiallisesti siitä että kaatumisvammoja tapahtui enemmän, kun taas nuorten kohdalla havaittu väheneminen johtui itsemurhien vähenemisestä. Alkoholin veronalennuksen jälkeen alkoholia haitallisesti käyttävien kuolleisuus lisääntyi merkittävästi verrattuna niihin, jotka eivät käyttäneet alkoholia haitallisesti. Lievää vaikeampien aivovammojen ilmaantuvuus sekä kuolleisuus eivät lisääntynyt alkoholin veronalennuksen jälkeen, mutta keski-ikäisten alkoholiin liittyvät kaatumistapaukset lisääntyivät. Havainnot osoittavat, että erityisesti haitallisesti alkoholia käyttävillä sekä keski-ikäisillä oli suurempi riski saada aivovammoihin liittyviä ongelmia veronalennuksen jälkeen.

Abstract This thesis includes three separate empirical studies on economic demography and health economics. The first study explores the effect of alcohol consumption on divorce across 23 OECD countries during the period 1960–2010. We find strong evidence that alcohol consumption is a major socioeconomic factor which influences divorces in these countries. We find robust evidence on the relationship between alcohol consumption and divorce rates both in the short and long run. In addition, using worldwide survey data on values we explore whether the change in values with respect to marriage, and moral values can explain our findings. It is noteworthy, that alcohol consumption has a significant effect on divorces even after controlling for moral values. The second and third studies concentrate on the economics of suicide. In the second study, we explore the effects of unemployment on the well-being of the regional population with disaggregated suicide data across gender and age in Finland during 1991–2011. Our findings suggest that the increased job insecurity is associated with higher number of suicides than what is expected in good economic times. The effect is significant especially for the prime working-age (35–64 years old) male suicides. The second main contribution of this study is to relate the concept of social norm to unemployment. We show that in high unemployment areas the association between job loss and suicide mortality is not as severe as in low unemployment areas. An implication is that the burden of unemployment is reduced when it becomes socially more common and acceptable. The goal of the third study is to provide evidence on the effects of economic crises on suicides in 21 OECD countries over the period between 1970 and 2011. In conclusion, this study shows that over 60 000 suicides are attributable to the economic/financial crises since 1970. Two main findings emerged from the data. First, the impact of the most recent global financial crisis (2008) on suicides was not particularly stronger than that of the previous major economic/financial crises. Second, stock market crashes and banking crises are the most severe economic crises in terms of excess suicides when calculated on population-level data. / Tiivistelmä Tämä väitöskirja koostuu kolmesta empiirisestä tutkimuksesta. Tutkimukset keskittyvät väestötason kysymyksiin avioerojen määrään vaikuttavien sosioekonomisten tekijöiden, sekä makrotaloudellisten tekijöiden ja itsemurhien välisen yhteyden näkökulmasta. Ensimmäisessä tutkimuksessa tarkastellaan alkoholin kulutuksen vaikutusta avioerojen määrään 23 OECD-maassa vuosina 1960–2010. Tutkimuksessa havaitaan alkoholin kulutuksen olevan yksi merkittävimmistä avioeroihin vaikuttavista sosioekonomisista tekijöistä sekä lyhyellä että pitkällä aikavälillä tarkasteltuna. Tutkimuksen mukaan alkoholin kulutuksella näyttäisi olevan vaikutusta avioerojen lukumäärään myös silloin, kun moraaliarvoissa tapahtuneet muutokset on huomioitu. Toinen ja kolmas tutkimus keskittyvät itsemurhien taloustieteeseen. Toisessa tutkimuksessa tarkastellaan työttömyyden vaikutuksia hyvinvointiin. Aineistona käytetään maakuntatason sukupuoli- ja ikäryhmäjaoteltua aineistoa itsemurhakuolleisuudesta Suomessa vuosina 1991–2011. Tutkimuksen mukaan kasvava epävarmuus työpaikan pysyvyydestä voi johtaa korkeampiin itsemurhalukuihin kuin mitä olisi odotettavissa parempina taloudellisina aikoina. Tämä tulos näyttäytyy erityisesti työikäisten miesten keskuudessa. Toinen tutkimuksen päätuloksista liittyy sosiaalisten normien näkymiseen siinä, miten työttömyys vaikuttaa itsemurhakuolleisuuteen. Tulokset osoittavat, että korkeamman työttömyyden alueilla työn menettämisen ja itsemurhakuolleisuuden välinen yhteys ei ole niin voimakas kuin matalamman työttömyyden alueilla. Sosiaalisten normien vaikutus näyttäisi suojaavan ihmisiä itsemurhakuolleisuudelta niissä tapauksissa, jolloin työttömyys on yleisempää. Kolmas tutkimus tarjoaa tietoa talouskriisien vaikutuksista itsemurhiin 21 OECD-maassa vuosina 1970–2011. Tutkimuksen mukaan yli 60 tuhannen itsemurhan voidaan katsoa olevan yhteydessä talouskriiseihin vuodesta 1970 lähtien. Löydökset osoittavat, etteivät viimeisimmän globaalin finassikriisin vaikutukset itsemurhakuolleisuuteen poikenneet merkittävästi aikaisempiin laajoihin kriiseihin verrattuna. Lisäksi pankki- ja osakemarkkinakriiseillä näyttäisi olevan muita talouskriisejä vakavammat vaikutukset itsemurhakuolleisuuteen väestötasolla tarkasteltuna.

Abstract The effect of alcohol intake on the pathophysiology of atherosclerotic cardiovascular disease is controversial, especially with respect to heavy alcohol intake. The pathobiology behind atherosclerosis is a complex and multiparametric phenomenon, therefore a self-organizing map (SOM), an unsupervised learning based artificial neural network technique, was applied in the present work. This study was carried out to investigate the effect of heavy alcohol intake on the pathophysiology of atherosclerosis, including several lipoproteins and adiponectin, an adipocyte-derived cytokine that may ameliorate atherosclerosis. Firstly, the effect of heavy alcohol intake on the capacity of HDL and its subclasses (HDL2 and HDL3) to mediate cholesterol efflux from macrophages was studied. Secondly, data of ultracentrifugally isolated lipoproteins were fed into SOM analysis to investigate whether this method can find diverse lipoprotein phenotypes from the heterogeneous lipoprotein data. Thirdly, the aforementioned method was applied to multivariate data of alcohol drinkers to study whether distinct metabolic profiles are associated to heavy alcohol consumption. The results revealed that HDL2, not HDL3, of heavy alcohol drinkers had an enhanced capacity to remove cholesterol from macrophages when compared with control persons. SOM analysis enhanced the ultracentrifugally based lipoprotein data and depicted several novel lipoprotein phenotypes. In addition, lipoprotein-based SOM analysis found two distinct metabolic profiles in heavy alcohol drinkers: an anti-atherogenic and a metabolic syndrome-like profile with opposite metabolic features, such as characteristics of lipoproteins, plasma concentration of adiponectin and prevalence of metabolic syndrome. These profiles also tended to differ in their CV risk. In conclusion, the enhanced cholesterol efflux capacity of HDL2 in heavy drinkers is an anti-atherogenic change linked to alcohol drinking. However, clinically it may be important to be aware that although heavy alcohol drinkers have a low LDL-C level, they differ in their other lipoprotein measures, forming distinct phenotypes with potentially different CV risks. Finally, SOM analysis of ultracentrifugally based lipoprotein data generates in silico classification of lipoprotein particles and thereby offers a new tool for lipoprotein research. / Tiivistelmä Alkoholinkäytön vaikutus ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitaudin patofysiologiaan on kiistanalainen, etenkin runsaan alkoholinkäytön kohdalla. Koska patobiologia ateroskleroosin taustalla on monimutkainen ilmiö, tässä työssä sovellettiin menetelmänä itseorganisoituvaa karttaa, joka on ohjaamattomaan oppimiseen perustuva neuroverkkomalli. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää runsaan alkoholinkäytön vaikutusta ateroskleroosin patofysiologisiin merkkiaineisiin, mukaan lukien useita lipoproteiineja sekä adiponektiini, rasvasoluperäinen sytokiini, joka voi lievittää ateroskleroosia. Ensimmäisessä osatyössä tutkittiin runsaan alkoholinkäytön vaikutusta HDL:n ja sen alafraktioiden (HDL2 ja HDL3) kykyyn poistaa kolesterolia makrofageista. Toisessa osatyössä ultrasentrifuugaukseen perustuva lipoproteiiniaineisto syötettiin itseorganisoituvaan karttaan. Työssä selvitettiin löytäisikö menetelmä erilaisia lipoproteiinifenotyyppejä heterogeenisestä aineistosta. Kolmannessa osatyössä em. menetelmää sovellettiin monimuuttuja-aineistoon, joka koostui runsaasti alkoholia käyttävistä ja verrokeista. Tutkittiin, liittyykö runsaaseen alkoholinkäyttöön erilaisia metabolisia profiileja. Tulokset osoittivat, että suurkuluttajien HDL2-hiukkasen kolesterolinpoistokyky makrofageista oli suurempi kuin verrokeilla. Itseorganisoituvaan karttaan perustuva lipoproteiinien luokittelumenetelmä löysi useita uusia lipoproteiinifenotyyppejä. Lisäksi, em. menetelmä löysi suurkuluttajilta kaksi erilaista metabolista profiilia: anti-aterogeeninen ja metabolisen syndrooman kaltainen. Näillä oli vastakkaiset metaboliset piirteet, kuten lipoproteiinien ominaisuudet, adiponektiinin pitoisuus plasmassa ja metabolisen syndrooman esiintyvyys. Profiileihin liittyi mahdollisesti myös erilainen sydän- ja verisuonitautiriski. Tutkimus osoittaa, että alkoholin suurkuluttajilla havaittu parempi HDL2:n kyky poistaa kolesterolia soluista on anti-aterogeeninen muutos, joka liittyy alkoholin käyttöön. Kliinisesti voi olla merkittävää, että vaikka alkoholin suurkuluttajilla oli pieni LDL-C pitoisuus, he jakaantuivat muiden lipoproteiiniperäisten muuttujien perusteella kahteen eri fenotyyppiryhmään, joihin liittyi erilainen sydäntautiriski. Lisäksi itseorganisoituva kartta loi ultrasentrifugoinnilla eristetyille lipoproteiineille in silico -luokittelun, joten se tarjoaa uuden työkalun lipoproteiinitutkimukseen.

Abstract The aim of this epidemiological study was to investigate the oral health situation and associated factors among a group of Finnish healthy males born in the early 1990s. A pilot study was carried out in two garrisons of the Finnish Defence Forces in July 2010 to evaluate and time the various parts of the protocol (n = 256 men and women). In the main study, oral health of 13,564 men and 255 women who entered the military service in 2011 was screened for restorative treatment need (DT), dental history (DMFT) and periodontal status (CPI and BOP). In this cross-sectional study, a representative sample of the entire group of draftees in 2011 was achieved by examining all conscripts in 15 out of 20 garrisons and every fifth conscript in alphabetical order randomising the subjects in the five largest garrisons. Also 8,539 men answered a questionnaire covering their smoking and snuffing habits and alcohol use as well as other behaviour and background factors. BOP was available on 6,596 conscripts. The findings suggested stagnation in the improvement or even deterioration of the caries status in young healthy males. Among the study group of young male adults, caries burden was polarised, mainly due to primary caries. Prevalence of smoking was alarmingly high (39.6%). Smoking significantly increased the odds for restorative treatment need, high BOP or high CPI and was associated with other behaviour related to poor health. Snuffing and alcohol use were not associated with caries prevalence, BOP and CPI in the study group. The importance of the place of residence to caries experience was evident, but the impact decreased when health behaviours were included in the statistical analyses. Sociodemographic factors were associated with oral health among young men. In conclusion, health behaviour of young Finnish males does not support good oral health, and therefore caries control continues to be a challenge. Both health behaviours and environmental factors are associated with oral health, which should be considered in oral health promotion. / Tiivistelmä Tämän epidemiologisen tutkimuksen tavoitteena oli tutkia 1990-luvulla syntyneiden perusterveiden suomalaisten nuorten miesten suun terveyden tilannetta ja siihen vaikuttavia taustatekijöitä. Pilottitutkimuksessa heinäkuussa 2010 testattiin tutkimusprotokolla ja arvioitiin sen soveltuvuus epidemiologiseen tutkimukseen. Pilottitutkimus tehtiin kahdessa Puolustusvoimien varuskunnassa, ja siihen osallistui yhteensä 256 varusmiestä Epidemiologinen tutkimus tehtiin tammikuussa ja heinäkuussa 2011 kahdessakymmenessä varuskunnassa. Kliininen tarkastus tehtiin kaikille alokkaille lukuun ottamatta viittä suurinta varuskuntaa, joissa tutkimukseen valittiin joka viides alokas. Tutkimukseen osallistui yhteensä 13 564 miestä ja 255 naista. Heiltä selvitettiin korjaavan hoidon tarve (DT) ja hoidon historia (DMFT) sekä korkein parodontaalisen hoidon tarve indeksihampaista (CPI). Ikenien vuotoindeksi (BOP) mitattiin 6 596 varusmieheltä. Kliinisen tarkastuksen lisäksi 8 539 varusmiestä vastasi kyselyyn, jolla selvitettiin muun muassa heidän tupakointi-, nuuskaus- ja alkoholinkäyttötottumuksiaan sekä muuta terveyskäyttäytymistä ja sosioekonomisia ja -demografisia taustatietoja. Tulosten perusteella suomalaisten nuorten miesten kariologinen tilanne ei ole enää parantunut vaan jopa hieman huonontunut aiempiin tutkimuksiin verrattuna. Karieskertymä on polarisoitunut tutkimusjoukossa, ja suurin osa löydöksistä oli uusia kariesleesioita. Varusmiehistä jopa 39,6 % tupakoi päivittäin. Tupakoinnin ja lisääntyneen kariologisen ja parodontaalisen hoidon tarpeen sekä huonon terveyskäyttäytymisen välillä havaittiin yhteys. Nuuskaaminen ja alkoholin käyttö eivät vaikuttaneet todettuun kariologisen ja parodontaalisen hoidon tarpeeseen tässä tutkimuksessa. Varusmiehen asuinpaikka vaikutti kariologisen hoidon tarpeeseen, mutta vaikutus väheni, kun terveyskäyttäytyminen otettiin analyyseihin mukaan. Myös varusmiehen omalla sekä hänen vanhempiensa koulutustaustalla oli vaikutusta nuorten miesten suun terveyteen. Tutkimuksen perusteella voidaan sanoa, että suomalaisten nuorten miesten terveyskäyttäytyminen ei tue hyvää suun terveyttä, jonka takia karieksen hallinta tulee olemaan haastavaa myös tulevaisuudessa. Sekä terveyskäyttäytyminen että ympäristö vaikututtavat suun terveyteen, mikä on tärkeä pitää mielessä terveyden edistämistyössä.

Abstract Obesity, insulin resistance, type 2 diabetes (T2D) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) form a dangerous quartet which threatens human health all over the world. About 25% of adults around the world have NAFLD, which poses risks for cardiovascular and metabolic well-being and may develop into liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Apart from lifestyle modification, treatment options for NAFLD are scarce. This thesis presents atrial fibrillation (AF) as a new complication of NAFLD among general population of 958 individuals aged 40-60 years participating in the OPERA study. Even after multiple-adjustments for confounding factors, ultrasound-based NAFLD predicted the development of AF during about 16 years of follow-up. Moreover, the association between AF and liver fibrosis in 76 individuals aged 64-82 years in a cross-sectional setting is presented. The thesis also shows that individuals with metabolic syndrome (MetS), with or without NAFLD, are at increased risk of cardiovascular events, T2D and the increase of left ventricular mass index in a study population of 958 individuals aged 40-60 years during a 20-year follow-up. In other words, NAFLD without MetS does not seem to expose to these three cardiometabolic complications. The thesis also shows that rifampicin-activated pregnane X receptor (PXR), a member of the nuclear receptor superfamily of ligand-activated transcription factors with several endobiotic and xenobiotic activators, increases serum levels of cholesterol, phospholipids and certain fatty acids, assessed by nuclear magnetic resonance metabolomics technique, in a randomized, open, placebo-controlled trial among 34 young and healthy individuals. These serum lipids are considered toxic lipids and capable of transforming hepatosteatosis into steatohepatitis and even more severe forms of NAFLD. Moreover, rifampicin-activated PXR has no effect on serum triglycerides, that are non-toxic lipids, or triglyceride accumulation in the liver, assessed by magnetic resonance imaging, in 15 young and healthy individuals. In conclusion, this thesis advances the knowledge in the pathogenesis, lipid metabolism, complications and heterogeneous nature of NAFLD. These may have implications for patient care and follow-up. / Tiivistelmä Maailmanlaajuisesti noin 25% täysi-ikäisistä henkilöistä sairastaa alkoholinkäyttöön liittymätöntä rasvamaksaa. Sen tiedetään altistavan sydän- ja verisuonisairauksille, aineenvaihduntahäiriöille, maksakirroosille ja jopa maksasyövälle, mutta elämäntapahoitoa lukuun ottamatta hoitomahdollisuudet ovat toistaiseksi vähäisiä. Tässä väitöskirjassa osoitetaan ensimmäistä kertaa alkoholinkäyttöön liittymättömän rasvamaksan ennustavan itsenäisesti eteisvärinän ilmaantuvuutta noin 16 vuoden seurannan aikana 958 tavallisen keski-ikäisen ihmisen aineistossa osana OPERA-tutkimusta. Lisäksi väitöskirjassa osoitetaan maksan sidekudosmuodostuksen ja eteisvärinän välillä olevan yhteys poikkileikkausasetelmassa 76 iäkkään ihmisen muodostamassa aineistossa. Väitöstutkimuksessa havaittiin myös, että metabolista oireyhtymää sairastavilla henkilöillä on suurentunut tyypin 2 diabeteksen, sydän- ja verisuonisairauksien sekä vasemman kammion koon suurentumisen riski noin 20 vuoden seurannan aikana 958 tutkittavan henkilön aineistossa riippumatta siitä, onko heillä alkoholinkäyttöön liittymätön rasvamaksa. Toisin sanoen alkoholin käyttöön liittymätön rasvamaksa ilman metabolista oireyhtymää ei lisää edellä mainittujen kolmen sairauden riskiä. Väitöstutkimuksessa esitetään lisäksi, että rifampisiinilla aikaansaatu maksan pregnane X -reseptorin aktivaatio johtaa seerumin fosfolipidien, tiettyjen rasvahappojen sekä usean eri kolesterolityypin lisääntymiseen 34 terveen nuoren henkilön aineistossa. Kirjallisuudessa näiden seerumin rasva-aineiden on esitetty aiheuttavan alkoholin käyttöön liittymätöntä maksatulehdusta ja jopa rasvamaksan vakavimpia muotoja. Toisaalta rifampisiini ei lisännyt seerumin triglyseridipitoisuutta eikä aiheuttanut magneettitutkimuksella mitattuna triglyseridien kertymistä maksaan 15 terveen nuoren henkilön aineistossa. Tämä väitöstutkimus antaa lisätietoa rasvamaksan kehittymisestä, rasva-aineenvaihdunnasta ja komplikaatioista sekä korostaa rasvamaksan monimuotoista luonnetta. Nämä löydökset saattavat parantaa rasvamaksaa sairastavien henkilöiden hoitoa ja seurantaa.