Tous les sites étudiés lors de cette thèse, qui se situent tous dans des régions tabulaires ou monoclinales, ont permis d'observer et d'analyser d'un point de vue géophysique une diversité de morphologies associées aux karsts de plateaux et aux karsts sous couverture : tertres émissifs et dolines de suffusion dans l'Est de la France, dolines de dissolution et dolines masquées dans les Causses du Quercy, épikarst et altération sur le Causse du Larzac. Les tomographies de résistivité électrique et de sismique réfraction ont en effet été très utiles pour caractériser la géométrie de ces objets. L'apport de la sismique réfraction 3D s'est révélée considérable pour l'imagerie de la fracturation et de l'altération dans l'épikarst. Un suivi temporel électrique et sismique a également été mis en place sur un aquifère karstique en Corrèze et sur deux secteurs épikarstiques sur le Causse du Larzac. Si le suivi par tomographie de résistivité ne s'est pas avéré très efficace, le suivi par tomographie de sismique réfraction montre un potentiel conséquent pour identifier les zones de stockage et les zones d'infiltration, particulièrement dans l'épikarst. Des résultats nouveaux ont été obtenus dans : (1) la compréhension des morphologies karstiques par l'analyse de leur structure, (2) la structure et le fonctionnement de l'épikarst, (3) l'efficacité des méthodes électriques et sismiques pour l'imagerie structurale et le suivi temporel en milieu karstique.

La modélisation de certains matériaux solides nécessite la prise en compte des effets de changement de phase. Dans ce travail, un modèle d'un matériau solide présentant ce phénomène est proposé. Le changement de phase y est décrit par des variables internes qui représentent les proportions de phase. A partir de leur définition et du fait que ces variables ne sont pas indépendantes de la déformation macroscopique, le modèle considéré rentre dans le cadre des matériaux standards généralisés avec des variables d'état liées. Une extension de la méthode des deux potentiels en présence des liaisons internes est proposée. Par souci de clarté, la présentation est donnée suivant le formalisme des multiplicateurs de Lagrange. Les équations d'état sont écrites en fonction du lagrangien associé. L'évolution des variables internes irréversibles est obtenue par les lois complémentaires. La possibilité de considérer le changement de phase réversible ou irréversible est discutée d'une manière générale. Le problème de la stabilité du matériau est aussi examiné et met en lumière l'important rôle de l'énergie d'interaction entre les phases. Comme applications, le modèle en question est d'abord utilisé pour décrire le comportement des matériaux à mémoire de forme, ensuite il est appliqué comme un modèle d'endommagement fragile partiel quand l'endommagement est interprété comme étant un changement de phase irréversible. Enfin, un programme de calcul par éléments finis est écrit afin de simuler ce comportement.

L'objectif de cette thèse était de modéliser à partir des expériences de percolation-réactive, les processus hydrodynamique et réactionnel qui gouvernent l'altération des ciments de puits. Différentes expériences ont été réalisées dans des conditions représentatives de celles du stockage du CO2. Des échantillons fracturés ont été utilisés pour injecter une saumure enrichie en CO2 à 60°C et 10MPa et à différentes pressions partielles de CO2. Le débitd'injection variait en fonction des propriétés hydrauliques de l'échantillon exposé. L'injection d'une saumure enrichie en CO2 à débit constant à travers une fracture supposée plane a permis d'étudier les modifications des propriétés hydrodynamiques et ces conséquences sur la géochimie et la microstructure du ciment altéré. L'impact dynamique de l'évolution microstructurale a été mis en évidence. Les expériences conduites sur des échantillons présentant de larges ouvertures, réalisées sur une durée de 5 h, ont montré que la perméabilité était maintenue constante le long de l'expérience. Trois couches d'altération se sont développées consécutivement à la dissolution de la portlandite et la décalcification des CSH. L'altération a entrainé la précipitation des carbonates et de la silice amorphe à proximité de la fracture. Dans le cas d'une expérience longue durée appliquant les mêmes conditions que précédemment on a observé que la croissance de la silice amorphe a entrainé la diminution de la perméabilité. Par ailleurs les expériences effectuées sur des échantillons présentant de faibles ouvertures, ont indiqué que la conversion de la portlandite en calcite conduit au colmatage de la fracture. L'évolution des assemblages de phases conduisant à la formation des carbonates et de la silice amorphe a été modélisée à partir du code géochimique GEMS. Les mécanismes de diffusion et les processus de mise en place des couches d'altération ont été étudiés à partir d'un modèle analytique et d'un modèle de transport réactif à partir du code géochimique PHREEQC.

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Dans cette étude, nous cherchons à dresser le bilan de l’altération à l’échelle de l’île de Mayotte (en surface et en souterrain), à contraindre l’impact des facteurs de contrôle dominant l’altération, puis à caractériser les processus impliqués dans les fractionnements des isotopes du silicium à l’échelle du profil d’altération.Deux campagnes d’échantillonnage incluant des eaux de rivières et des eaux souterraines ont été réalisées en saison humide et sèche, complétées par le prélèvement mensuel de 5 rivières. La prise en compte des crues (3 % de l’année) dans le calcul des taux d’altération moyens annuels en rivière a entraîné une augmentation de ≈32 % du bilan annuel. Le taux d’altération chimique global de l’île de Mayotte s’élève à 94 t/km²/an (81 t/km²/an en surface & 131 t/km²/an en souterrain). Nos résultats mettent en avant le rôle prépondérant des écoulements souterrains dans le transport de matériel dissous directement à l’océan. La contribution du domaine souterrain au bilan de l’altération diminue avec l’âge des formations, soulignant l’implication de l’âge des roches du bassin versant comme paramètre clé dans le contrôle des taux d’altération.Les isotopes du Si ont été analysés sur des roches totales le long de profils d’altération associés à différentes conditions d'altération du régolite : météorique (basse température) ou hydrothermale (haute température). À l’échelle du profil, les deux types de régimes ont montré un appauvrissement en 30Si en fonction du degré d’altération. À l’échelle du minéral, le fractionnement des isotopes du Si s’est révélé plus négatif pendant la précipitation de kaolinite secondaire à haute température qu’à basse température. / In this study, we seek to establish the weathering budget at the scale of the island of Mayotte (rivers and groundwater), to constrain the impact of dominant control factors to the weathering both locally and at a global scale, and then to characterize the processes involved in the fractionation of silicon isotopes across the weathering profile.Two field campaigns, in order to sample river water and groundwater, were carried out during wet and dry season, supplemented by the monthly monitoring of 5 rivers. By taking account of river floods (3% of the year) in the calculation of average annual weathering rates in the river has increased the annual weathering budget by ≈32%. The overall rate of Mayotte Island chemical weathering is 94 t/km²/yr (81 t/km²/yr from surface & 131 t/km²/yr from underground). Our results highlight the important role of groundwater flow to the dissolved material export directly to the ocean. The contribution of groundwater to the weathering budget decreases with the age of the geological formations, highlighting the involvement of the age of the rocks of the watershed as a key parameter in the weathering rates control.Si isotopes were analyzed for whole rock along two weathering profiles associated with different alteration conditions of the regolith: meteoric (low temperature) or hydrothermal (high temperature). At the weathering profile scale, the two types of alteration regimes showed 30Si depletion as a function of the degree of weathering. At the mineral scale, Si isotope fractionation was more negative during the secondary kaolinite precipitation at high temperatures than at low temperatures.

Les fourmis sont des organismes cibles appropriés pour les études environnementales. Au cours de notre étude, nous nous sommes focalisés sur les fourmis de la litière via l'application de deux méthodes de récolte complémentaires selon le protocole all (ants of leaf litter). Dans les forêts naturelles de Guyane française, l'hétérogénéité environnementale et les perturbations structurent les communautés de fourmis de la litière en influençant la richesse, la diversité, l'abondance et la densité en espèces ainsi que les compositions taxonomique et fonctionnelle. Chaque type de formation végétale possède une communauté spécifique. La fragmentation et la conversion des forêts en plantations ont entrainé une altération plus ou moins profonde des communautés; cette variabilité est fonction du type d’agriculture et des espèces d'essences cultivées. Bien que l'altération des communautés se soit révélée maximale dans la plupart des monocultures, les plantations de cacaoyers ont un potentiel de conservation réel. Enfin, dans un contexte ou il est urgent de simplifier l'intégration des arthropodes dans les études de conservation, de contrôle et de suivi de la santé des écosystèmes terrestres, la méthode des réseaux de neurones est apparue comme un outil puissant pour mettre en évidence et analyser les patrons des communautés de fourmis. / Ants are reliable and relevant target organisms for environmental surveys. In our study, we focused on litter-dwelling ants through the use of two complementary sampling methods that were implemented according to the ants of leaf litter (all) protocol. In pristine forests of french guiana, leaf-litter ant communities are structured by environmental heterogeneity and natural perturbations - which influence species richness, diversity, abundance and density, as well as taxonomic and functional composition. This results in habitat-specific communities for each vegetal formation. Forest fragmentation and conversion into monocultures have led to a more or less deep alteration of the ant communities; this variability depends on the type of agricultural system and cultivated tree species. Although the intensity of community alteration peaked in tree monocultures, cocoa plantation exhibited a real potential for native species conservation. Finally, in the current context where simplifying the integration of arthropods into conservation programs as well as into surveys designed to monitor and manage the environment is critical, the use of neural networks appears to be a powerful tool for reliably highlighting and analyzing ant communities patterns.

Les gisements uranifères nigériens sont localisés dans les formations carbonifères et jurassiques du bassin de Tim Mersoï. AREVA est actionnaire de 3 sites miniers de cette région: la SOMAÏR et la COMINAK dans le district d'Arlit, en exploitation depuis 50ans, et IMOURAREN, 80km plus au Sud, dont l'exploitation est programmée pour 2015. La minéralisation du gisement d'Imouraren est comprise dans la formation fluviatile du Tchirézrine 2 (Jurassique), formée de chenaux et de plaines d'inondation. Les faciès de remplissage de chenaux vont des grès grossiers aux grès très fins (cortège détritique : quartz et feldspaths), tandis que les faciès de débordement sont constitués d'analcimolites. La minéralogie secondaire est acquise lors de 2 évènements : 1- la diagenèse, avec formation de minéraux argileux, d'analcime, de quartz et d'albite secondaires, et 2- un épisode de circulations de fluides, qui induit une altération des minéraux détritiques et diagénétiques, la formation de nouvelles phases et le dépôt de l'uranium. Cette altération dessine une zonation minéralogique à l'échelle du gisement.L'hétérogénéité du Tchirézrine 2, tant au niveau des faciès que de la minéralogie, se perçoit lors du traitement du minerai, puisqu'il réagit différemment selon sa provenance, avec parfois des problèmes de récupération de l'U. Des essais de traitement de minerais, ont montré que analcimes et chlorites étaient les deux pénalisants, pour 3 raisons : 1- les piégeages des phases U au sein des analcimes, 2- la dissolution de ces 2 minéraux a tendance à faire sortir des conditions de solubilisation de l'U (pH et Eh) et à former de nombreux sulfates, 3- problèmes de percolation. Une méthode de détection des minerais riches en analcimes, basée sur la spectroscopie infrarouge, a été développée afin d'optimiser les mélanges de minerais et ainsi de réduire les effets néfastes des pénalisants lors du traitement. / Nigerian uraniferous deposits are located in carboniferous and jurassic formations of Tim Mersoï basin. AREVA is shareholder of 3 mine sites in this area: SOMAÏR and COMINAK, both in exploitation since 1960’s and IMOURAREN, 80km further South, whose exploitation is planned for 2015. Mineralization of Imouraren deposit is included in the fluvial formation of Tchirezrine 2 (Jurassic), composed of channels and flood plains. Facies of channel infillings range from coarse sandstones to siltstones, while overflow facies are composed of analcimolites.Secondary mineralogy was acquired during 2 stages: 1- diagenesis, with formation of clay minerals, analcime, secondary quartz and albites, and 2- stage of fluids circulations, which induced alteration of detrital and diagenetic minerals, formation of new phases and uranium deposition. A mineralogical zoning, at the scale of deposit resulted from this alteration. The heterogeneity of Tchirezrine 2, at the level of both facies and mineralogy, is also evidenced during ore treatment, as ore reacts differently depending on its source, with sometimes problems of U recovery. Ore treatment tests showed that analcimes and chlorites were both penalizing minerals, because of 1- the sequestration of U-bearing minerals into analcimes, 2- their dissolution which trends to move away from U solubilization conditions (pH and Eh) and to form numerous sulfates, and 3- problems of percolation. A detection method of analcime-rich ores, based on infrared spectroscopy, was developed in order to optimize ore blending and so to reduce negative effects during ore treatment process.

Ce travail est axé sur l’étude d’un profil de sol et des solutions de sol prélevés sur une parcelle expérimentale couvertes d’épicéas. Tous ces échantillons proviennent du Bassin Versant du Strengbach (Observatoire HydroGéochimique de l’Environnement – OHGE), ont été échantillonnés à différentes profondeurs (5, 10, 30 et 60 cm) et durant la période comprise entre 2009 et 2013.Les caractérisations des extraits des sols par spectroscopie Infra-Rouge ont permis de mettre en évidence les modifications des groupements fonctionnels organiques avec la profondeur et que ces modifications ont une forte incidence sur le comportement des cations (majeurs et traces) dans le sol. Des expérimentations d’ultra-filtration ont permis d’identifier les flux colloïdaux et dissous du carbone organique ainsi que ceux des éléments majeurs et traces présents dans les solutions de sol. L’utilisation conjointe des traceurs isotopiques (87Sr/86Sr et δ44/40Ca) et chimiques (Terres Rares) ont mis en évidence des processus ayant lieu aux interfaces eau-sol-plante, comme le prélèvement racinaire ou l’altération des sols. / This work is focused on the study of a profile of soil and soil solutions collected on an experimental plot covered with spruce. All these samples come from the watershed of the Strengbach (environment - OHGE Hydrogeochimique Observatory), were sampled at different depths (5, 10, 30 and 60 cm) and during the period between 2009 and 2013. Characterizations of soil extracts by infrared spectroscopy allowed to highlight changes in the organic functional groups with depth and that these changes have a significant impact on the behaviour of the cations (major and trace) in the soil. Ultrafiltration experiments helped to identify flows of colloidal and dissolved organic carbon as well as those of the major and trace-element present in soil solutions. The joint use of isotope tracers (87Sr / 86Sr and δ44 / 40 Ca) and chemical (Rare Earth Elements) have highlighted processes taking place at the water-soil-plant interface, as the uptake by root or soil alteration.

L’objectif de cette étude est de reconstruire le régime de l’érosion des chaînes himalayennes, et de relier ces paramètres aux variations climatiques globales et à l’intensité de la mousson. Dans ce travail, Les sédiments de 3 carottes prélevées dans la baie du Bengale pendant la mission MONOPOL ont fait l’objet d’analyses minéralogiques (XRD et granulométrie) et géochimiques (majeurs, traces, la composition isotopique du Nd et du Sr). La mise en âge des carottes, est basée sur les enregistrements de δ¹⁸O de foraminifères planctoniques (G. ruber), et des datations au ¹⁴C (AMS). Ces 3 enregistrements sédimentaires couvrent les derniers 180 ka. L'approche multi-traceur menée sur ces carottes, nous donne des informations essentielles sur les sources, afin de reconstruire les changements au cours du temps des sédiments transportés vers la partie proximale du cône sous-marin du Bengale, et de mieux comprendre ses liens potentiels avec les changements climatiques (mousson indienne et/ou des changements au niveau de la mer). Les résultats de cette étude, donnent également des clefs sur les processus d'altération chimique et de la dynamique du transport des sédiments au cours du temps. En outre, une étude à haute résolution, sur un site localisé sur la levée du chenal actif du cône sous-marin fournit des informations sur les changements dans le degré d'altération et la dynamique de transport des sédiments du système himalayen au cours de l'Holocène. Ainsi, il est possible de quantifier l'impact de la mousson d’été sur la sédimentation au niveau de la levée durant cette période climatique. Les résultats de cette étude ont été utilisés pour estimer les changements dans les sources sédimentaires (plaine Indo-Gangétique vs haute-chaine) et retracer l'altération chimique du matériel détritique au sein du bassin versant du système fluviatile du Ganges-Brahmapoutre. / The aim of this study is to reconstruct the erosional history of the Himalayan ranges, in order to connect these parameters to global climatic events and variations in the intensity of the monsoon. In this work, sediments from 3 marine cores collected in the Bay of Bengal, during the MONOPOL cruise were analyzed using mineralogical (XRD and grain-size) and geochemical (major, trace, Nd and Sr isotopic composition) methods. Chronological framework of studied cores were based on δ¹⁸O from planktonic foraminifera (G. ruber), and ¹⁴C ages dating (AMS). These cores cover the last 180 kyr. The multi-proxy approach conducted on these cores, gives us critical information about the source, to reconstruct the temporal variability of sediment export to the proximal northeastern Bengal Fan and its potential links to climatic changes (Indian monsoon and/or sea-level changes). Results also give insights on the chemical weathering processes and the dynamic of transport of the sediments through time as well. Moreover, a high-resolution study, on a site located on the active middle fan channel levee of the fan provides information on changes in the weathering pattern and the dynamic of transport of sediments from the Himalayan system during the Holocene. Thus, it is possible to quantify the impact effect of summer monsoon rainfall during that time interval. These results have been used to assess changes in the sedimentary sources (Indo-Gangetic plain vs highlands) and document the chemical weathering states of the detrital material within the Ganges-Brahmaputra river basin catchment.

La sénescence cellulaire est une barrière à la progression tumorale qui est contournée par les cellules cancéreuses. Elle se met en place suivant différents événements tels que l’activation constante d’oncogènes comme H-RAS et correspond à un arrêt stable du cycle cellulaire. Un autre aspect des cellules sénescentes est la dégradation spécifique des protéines impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, la biogenèse des ribosomes, l’homéostasie mitochondriale et le métabolisme cellulaire. Dans cette étude, nous voulions identifier quelles sont les contributions de la dégradation des protéines spécifiques à l’homéostasie mitochondriale, au métabolisme cellulaire ainsi qu’à la biogenèse des ribosomes. De plus, nous voulons voir comment la dégradation des protéines impliquées dans ces voies affecte la sénescence cellulaire. Afin de répondre à ces questions, nous avons divisé nos travaux en 2 parties. La première s’est concentrée sur les ribosomes et les altérations de la biogenèse ribosomale dans la sénescence. La deuxième partie s’est focalisée sur la contribution de la dégradation des protéines importantes pour le métabolisme cellulaire et l’homéostasie mitochondriale. Premièrement, nous avons identifié que la mise en place de la sénescence s’accompagne d’une désynchronisation de la biogenèse des ribosomes. Plus précisément, certains ARNr sont moins transcrits alors que la transcription de certaines protéiques ribosomiques n’est pas altérée. Ceci entraîne un déséquilibre entre la quantité des protéines ribosomiques et celle des ARN ribosomiques. Il provoque l’accumulation de ribo protéines en dehors des ribosomes. Ces protéines acquièrent en conséquence de nouvelles fonctions. Nous avons identifié RPL29 comme une ribo protéine libre du ribosome. Elle est accumulée dans les cellules sénescentes et peut être utilisée comme nouveau biomarqueur afin d’identifier les cellules senescent in vitro et in vivo. L’identification d’un nouveau biomarqueur de cellules sénescentes est cruciale car aucun marqueur spécifique de la sénescence n’est encore disponible. Par ailleurs, nous avons identifié RPS14 comme une protéine qui peut interagir avec le complexe CDK4-cyclin D1 et ainsi, en inhibant son activité, elle limite la prolifération cellulaire. L’arrêt du cycle cellulaire initié par cette protéine ribosomqiue hors du ribosome est indépendant de la protéine suppressive p53. Ceci pourrait offrir une opportunité thérapeutqiue pour le traitement des tumeurs déficientes pour l’expression de p53. La deuxième partie de ce travail s’est concentrée sur les altérations du métabolisme cellulaire en particulier le métabolisme du NAD et l’homéostasie mitochondriale. Dans un premier temps, nous avons confirmé que la perte d’expression de protéines impliquées dans l’homéostasie mitochondriale favorise la mise en place de la sénescence via l’accumulation de NADH et la stabilisation de p53. De plus, nous avons observé que la diminution des régulateurs de l’homéostasie redox NAD+ et NADPH est suffisante pour induire l’entrée en sénescence. A l’inverse la normalisation de ce paramètre est à l’origine d’un contournement de la sénescence. Dans ce cadre, nous avons identifié un nouveau complexe protéique formé par l’enzyme malique, la malate déshydrogénase et la pyruvate carboxylase dont les actions concertées transfèrent l’ion hydrure du NADH vers le NADPH. Nous avons nommé ce complexe HTC pour complexe de transfert d’hydrure. Les réactions métaboliques des protéines de l’HTC permettent la normalisation des niveaux de NAD+ et de NADPH. L’augmentation des niveaux de NAD+ et de NADPH a déjà été associé à la tumorigénèse. A travers ces travaux, nous avons constaté que la surexpression des protéines qui forment le complexe HTC coopère avec l’oncogène Ras à la transformation de cellules primaires. Par ailleurs, les enzymes du complexe HTC sont fortement exprimées in vivo au niveau des cancers de la prostate d’origine murine ou humaine. De plus, inactivation d’une proteine du complexe HTC déclenche l’entrée en sénescence des cellules tumorales y compris en l’absence de p53. Nous avons ainsi caractérisé un nouveau complexe multi-enzymatique qui peut reprogrammer le métabolisme et empêcher la mise en place de la sénescence cellulaire. L’inhibition de la formation du complexe HTC pourrait permettre de cibler spécifiquement sa fonction de novo tout en limitant de bloquer l’activité physiologique normale des ces enzymes en dehors de ce complexe. Par l’ensemble de ces travaux, nous avons mis en évidence l’importance des défauts de biogénèse des ribosomes ainsi que des altérations métaboliques dans la mise en place et le maintien de la sénescence. D’une part, l’accumulation de RPS14 en dehors des ribosomes constitue un nouveau mécanisme de régulation du cycle cellulaire. De plus, l’accumulation de RPL29 dans le nucleole constitue un nouveau biomarker de la senescence. D’autre part, l’identification du complexe HTC a mise en évidence une nouvelle façon de contourner la sénescence et ainsi de contribuer à la transformation de cellules primaires. Ces observations renforcent l’importance de la sénescence cellulaire en tant que mécanisme de suppression tumorale. Ces découvertes créent de nouvelles opportunités thérapeutiques afin de réactiver la sénescence dans les cellules cancéreuses. / Cellular senescence is a barrier to tumor progression that is circumvented in cancer cells. Senescence is a stable cell cycle arrest and can be triggered by various oncogenic events, such as constant activation of the oncogene H-RAS. Other critical aspects of senescent cells include a specific degradation of proteins implicated in cell cycle regulation, ribosome biogenesis, mitochondrial homeostasis, and cellular metabolism. In this study, we wanted to identify the contributions of the specific protein degradation to mitochondrial homeostasis, cellular metabolism, and ribosome biogenesis and how the degradation of proteins implicated in those pathways affects the senescence response. In order to answer our question, we divided our research into two aspects. The first aspect was focused on ribosomes and the alterations in ribosome biogenesis in senescence. The second aspect was the contribution of degradation of proteins implicated in cellular metabolism and mitochondrial homeostasis. First, we identified that a desynchronization of ribosome biogenesis accompanies senescence, meaning that certain rRNA are less transcribed, whereas specific ribosomal proteins do not decrease their transcription leading to an imbalance in ribosomal protein and ribosomal RNA. This imbalance causes an accumulation of ribosomal free riboproteins. Those accumulated riboproteins acquire novel functions. We identified RPL29 as a ribosomal free riboprotein that accumulated in senescent cells and can be used as a novel biomarker to identify senescent cells in vitro and in vivo. Identification of novel senescent cell biomarkers is crucial as no specific marker of senescence is available. Furthermore, we identified RPS14 as a protein that can interact with the CDK4-cyclinD1 complex and decrease cell cycle progression. Of utmost importance is that cell cycle repression was even possible in cancer cells devoided of p53 highlighting novel strategies for p53 null cancer treatments. In the second part, we focused on alterations in cellular metabolism, particularly in light of NAD metabolism and mitochondria homeostasis. We could confirm that the degradation of proteins implicated in mitochondrial homeostasis can induce senescence via the accumulation of NADH and p53 stabilization. Furthermore, we confirmed that the decrease in redox homeostasis regulators, namely NAD+ and NADPH, can trigger senescence. In the same idea, we showed that the normalization of those redox potentials could bypass the senescence response. Most importantly, we identified a novel protein complex formed by malic enzyme, malate dehydrogenase,and pyruvate carboxylase. The concerted actions of those three metabolic enzymes can transfer the hydride ion from NADH towards NADPH. Thus, we coined this complex HTC for hydride transfer complex. These metabolic reactions in HTC allow for two things, the normalization of NAD+ levels and the normalization of NADPH levels. Intruguenlty, both NAD+ and NADPH level increase were previously linked to transformation, and indeed, we were able to show that expression of HTC in combination with oncogenic Ras is sufficient to transform primary cells. Moreover, HTC enzymes are highly expressed in vivo in mouse and human prostate cancer models, and their inactivation triggers senescence even in the absence of p53. We provide evidence for a new multi-enzymatic complex, with de novo functions that reprogram metabolism and prevent cellular senescence. Inhibition of formation of the HTC complex might allow targeting specifically the de novo function of this complex with fewer effects on normal enzyme function. All in all, we highlighted the contributions of ribosome biogenesis and metabolic alterations in inducing and maintaining the senescence response. Furthermore, RPS14 accumulation allows for a novel cell cycle regulation mechanism, and the accumulation of RPL29 in the nucleolus can be used as a novel biomarker for cellular senescence. Moreover, the expression of HTC demonstrated a novel way of avoiding senescence, thus promoting cellular transformation. Both pathways highlight the importance of cellular senescence as a tumor suppressors mechanism, and these discoveries allow for novel strategies for cancer drug development. / Krebs ist eine der häufigsten Todesursachen in der westlichen Welt. Aus diesem Grund ist es von hoher Bedeutung die molekularen Prozesse die eine Zelle entarten, also zum Krebs werden lassen besonders genau zu untersuchen. Im Allgemeinen haben Zellen Mechanismen, die das Entarten verhindern sollen, jedoch sind diese Mechanismen nicht immer fehlerfrei. Ein solcher Mechanismus ist die Zellseneszenz. Dieser Schutzmechanismus kann auf verschiedene Weise, wie zum Beispiel durch das Mutieren eines Onkogenes, aktiviert werden. Die Zellseneszenz ist dadurch charakterisiert, dass sie potentielle Krebszellen an ihrer Zellteilung hindert und es deswegen zu keiner Entstehung eines Karzinoms kommt. Wie bereits angedeutet sind die Mechanismen, welche die Entartung von Zellen stoppen sollen nicht fehlerfrei und die Inaktivität dieser Schutzmechanismen kann zur Entartung - auch maligne Transformation genannt - einer Zelle führen. In dieser Doktorarbeit haben wir aufgezeigt, welche molekularen Prozesse in der Zelle aktiviert bzw. verändert werden und dann dazu führen, dass der Schutzmechanismus der Zellseneszenz umgangen wird. Im Allgemeinen haben wir zwei Prozesse, die während der malignen Transformation verändert werden, untersucht. Dies ist auf der einen Seite die Veränderung von ribosomer Entwicklung und auf der anderen Seite sind es die Veränderungsprozesse im Zellstoffwechsel. Ribosome sind makromolekulare Komplexe in Zellen, die aus speziellen Proteinen und RNA aufgebaut sind und besonders wichtig für die Zelle sind, da sie die Produktion von Proteinen ermöglichen. Wir haben aufgezeigt, dass während der Aktivierung von Zellseneszenz die Produktion von Ribosomen ungleichmäßig in der Zelle heruntergefahren wird. Dies führt dazu, dass bestimmte Proteine, die wichtig für die Ribosomen sind sich im Zellkern bzw. im Kernkörperchen ansammeln. Hier seien besonders zwei Protein zu nenen, RPS14 and RPL29. Wir haben festgestellt, dass diese Ansammlung von RPL29 im Kernkörperchen als Biomarker für die Ermittlung von Zellseneszenz in vivo dienen kann. Außerdem haben wir dargestellt, dass die Ansammlung von dem Protein RPS14 dazu führt, dass der Zellzyklus gestoppt wird. Die Entdeckung von RPS14 als Regulator für den Zellzyklus ist insofern wichtig, da dieser Prozess unabhängig von p53, einem Protein welches in über 50 Prozent aller Krebsarten inaktiv ist, stattfinden kann. Bisher waren zwei Mechanismen zur Zellzyklus Regulierung bekannt. Die Beschreibung von RPS14 im Zellzyklus erlaubt uns einen weiteren Mechanismus hinzuzufügen. Die ist ein wichtiger Schritt zur Erforschung von neuen Inhibitoren der Zellteilung. Im zweiten Teil der Arbeit haben wir untersucht inwiefern der Zellstoffwechsel sich während der Zellseneszenz verändert. Wir haben herausgefunden, dass sich das Niveau von wichtigen Co- Faktoren, die den Redoxstatus der Zelle regulieren währender Zellseneszenz verändert. Insbesondere das Molekül NAD+ zeigte eine starke Verringerung im Niveau. Weiterhin wussten wir, dass das Niveau von NAD+ und auch das Niveau von NADPH, ein Molekül ähnlich dem NAD, in Krebszellen besonders hoch ist. Wir haben festgestellt, dass in der Zelle ein Proteinkomplex aus Stoffwechsel Proteinen entstehen kann, welcher die Level von NAD+ und NADPH durch die Stoffwechselaktion dieser Proteine wieder normalisiert. Dieser Komplex besteht aus drei Proteinen Malic Enzyme 1, Malate Dehydrogenase 1 und Pyruvate Carboxylase. Besonders hervorzuheben hierbei ist unsere Entdeckung, dass Pyruvate Carboxylase in Krebszellen nicht nur in den Mitochondrien vorhanden ist, sondern auch im Zellplasma. Die Aktivierung dieses Proteinkomplexes ermöglicht Zellen die normalerweise in die Zellseneszenz gehen würden, diesen Schutzmechanismus zu umgehen und dabei bösartig zu entarten. Diese Entdeckung ist besonders interessant, da der Zellstoffwechsel von Krebszellen seit langem untersucht wird, es jedoch bisher noch nicht bekannt war das dieser Proteinkomplex in der Lage ist die Zelle bösartig zu transformieren. Wir konnten nachweisen, dass die Proteinlevel von unserem Komplex in Prostatakrebs im Vergleich zu normalem Prostatagewebe erhöht sind. Darüber hinaus waren wir in der Lage zu zeigen, dass die Inaktivierung von einem der Proteine aus dem Komplex dazu führt, dass die Zelle ihren Zellzyklus verlangsamt und weniger aggressiv in einem Kanzerogenitätstest ist. Dies ist selbst dann möglich, wenn die Krebszelle über kein aktives p53 Protein mehr verfügt. Besonders hervorzuheben diese Entdeckung, weil das p53 Protein eines der wichtigsten Proteine ist, welches die Zelle vor einer bösartigen Transformation schützt. Zusammenfassend ist zu sagen, dass wir zwei neue Mechanismen aufgezeigt haben die Veränderung der Ribosomenproduktion und die Stoffwechselprozesse, die sich während der malignen Transformation von Zellen verändern. In der Zukunft wird unsere Forschung versuchen zu verstehen inwiefern diese neuen Erkenntnisse dazu genutzt werden können neue Moleküle zu entwickeln die speziell die beschriebenen Prozesse nutzen, um den Zellzyklus von Krebszellen zu verlangsamen.