La notion de juridiction gracieuse est traditionnellement rattachée à l’activité du juge civil. Le juge administratif connaît pourtant d’une activité gracieuse a côté de son activité contentieuse. Entendue comme l’activité du juge en dehors de tout litige, elle est peu étudiée en droit administratif, mais largement analysée en droit judiciaire privé. Il pourtant est intéressant de comparer la manière dont les juges envisagent leur office dans le cadre gracieux, et d’approfondir les points communs et les divergences entre les deux régimes juridiques. Le développement d’une telle activité peut cependant apparaître paradoxal à l’heure où les tribunaux sont toujours plus engorgés et l’attrait pour les modes alternatifs de règlement des litiges, toujours plus développé. La progression de l’activité d’homologation de certains actes administratifs et notamment des transactions peut cependant permettre d’éviter la longueur d’un procès. Cette nouvelle procédure peut ainsi favoriser le renouvellement du principe de sécurité juridique et d’envisager sous un nouvel angle la définition de la fonction juridictionnelle du juge administratif. / The notion of non-contentious jurisdiction is traditionally connected to the activity of the civil judge. Still, the administrative judge administers contentious as well as non-contentious justice. Understood as the activity of the judge outside of any litigation, it is little studied in administrative law but widely examined in private judiciary law. Nevertheless, it is interesting to compare the way judges consider their office in a non-contentious frame as well as analyse further the common points and the differences between the two juridical regimes. However, the development of such an activity can appear paradoxical when courts keep being more and more congested and when the attraction for alternative ways of settling disputes keeps developing. Yet, the progression of the certification activity of some administrative acts, including transactions, can make it possible to avoid the length of a trial. This new procedure can thus favor the renewal of the principle of juridical security and makes it possible to consider from a new point of view the definition of the jurisdictional function of the administrative judge.

Les rapides progrès technologiques en matière de techniques de biologie à grande échelle, comprenant notamment les microarrays, conduisent en 2006 au développement d’une nouvelle génération de puces à très haute résolution, capables de cibler à la fois tous les gènes du transcriptome humain, mais également tous les exons de ces gènes pris individuellement. L’avènement de cette puce, communément appelée puce exon, permit d’obtenir une mesure précise des changements transcriptomiques affectant les cellules cancéreuses, en offrant la possibilité de prendre en compte l’expression relative de différents exons d’un même gène.L’épissage alternatif et la transcription alternative sont les deux principaux mécanismes biologiques à l’origine de l’existence de plusieurs transcrits pour un même gène. Ces processus biologiques ont été mis en évidence depuis longtemps mais leur régulation dans les cellules normales ainsi que leurs dérégulations dans les cancers sont encore mal caractérisées de par la complexité des mécanismes impliqués. Par leur design, les puces exons permettent de mettre en évidence la présence de variations d’expression entre plusieurs transcrits potentiels d’un même gène, ouvrant ainsi la voie à une meilleure compréhension de ces processus biologiques.A partir d’un important jeu de données d’échantillons de cancers de la vessie dont le profil transcriptomique fut obtenu par puces exons, nous nous sommes intéressés à l’étude des changements d’épissage alternatif et à l’utilisation de promoteurs alternatifs dans les tumeurs de vessie. L’utilisation d’outils statistiques et mathématiques dédiés à l’analyse de ces puces nous a permis dans un premier temps d’identifier de nombreux gènes dont l’expression relative des différents transcrits est spécifiquement dérégulée dans les tumeurs de vessie. Ces transcrits constituent une nouvelle source pour l’identification de cibles thérapeutiques spécifiques des tumeurs. Nous avons pu montrer qu’avec une approche ciblée sur les changements d’expression relative de transcrits alternatifs d’un même gène, il était possible de constituer un panel de potentiels marqueurs tumoraux permettant le développement de nouveaux tests urinaires utiles à la détection des cancers de vessie et à la surveillance des patients.Par une analyse non supervisée des profils d’exons potentiellement dérégulés, nous avons pu observer une stratification des tumeurs similaire à celle observée par l’étude des profils géniques issus de puces classiques, confirmant alors l’existence d’un sous groupe de tumeurs de vessie présentant des caractéristiques transcriptomiques propres. Nous avons pu associer à ce sous-groupe de mauvais pronostic, une signature d’inclusion différentielle de certains exons. Cette signature impliquant 19 gènes permet d’identifier précisément ces tumeurs de manière très spécifique et constitue par conséquent un outil puissant utilisable en clinique.L’étude ciblée d’une voie de signalisation fréquemment dérégulée dans les cancers nous a permis de mettre en évidence une dérégulation globale de l’expression relative des transcrits alternatifs de gènes impliqués dans la prolifération cellulaire, et d’en identifier de probables régulateurs. Enfin, L’analyse des données de puces exons à la lumière des données de méthylation de l’ADN nous a permis d’identifier un mécanisme épigénétique régulant l’utilisation de promoteurs alternatifs dans un sous-groupe de tumeurs de vessie.L’ensemble des résultats obtenus par l’analyse de ces puces exons a par conséquent permis de caractériser à l’échelle du transcrit les dérégulations spécifiques des tumeurs de vessie, et d’en identifier certains mécanismes. Ces dérégulations permettent non seulement d’identifier spécifiquement plusieurs sous-groupe de tumeurs dont un de mauvais pronostic, mais offrent également de nouvelles possibilités quant-à la recherche de marqueurs urinaires pour la surveillance des patients. / The development of microarray technology in the late 1990’s served as an essential tool to comprehend the scope of transcriptomic deregulations occurring in cancer cells. Signals generated from the first generation of transcriptomic microarrays gave simultaneous measures of expression from a large number of genes, therefore enabling to identify candidate genes involved in cancer progression and putative therapeutic targets. In 2006, through a fast de- velopment of high-throughput technologies, the available large scale analysis tools became enriched with a new generation of high resolution microarrays measuring expression signals both at the gene-level and at the exon-level of each gene. The advent of this high-resolution microarray, commonly called exon array, provided the opportunity to get a more accurate meas- ure of transcriptomic changes affecting cancer cells by enabling to consider relative expression changes of the exons from a same gene.Alternative splicing and alternative transcription are the two main biological mechanisms accounting for the production of several transcripts from a same gene. Although these bio- logical processes have been known for a long time, their regulation in normal cells and their deregulation in cancer still remain challenging to well-characterize, mainly due to the complex- ity of the involved mechanisms. Through their design, exon arrays enable to identify variable expression patterns within several potential transcripts of a same gene, therefore bringing new insight into these biological processes.Based on a large dataset of bladder cancer samples that were profiled on exon arrays, we focused on the study of alternative splicing changes and alternative promoter usage in bladder tumours. Analysis of these exon arrays through the use of adapted statistical and mathemat- ical tools initially resulted in the identification of numerous genes showing differential relative expression patterns of their transcripts between cancer and normal samples. These transcripts represent a new opportunity to define tumour-specific therapeutic targets. We demonstrated that using an approach targeted on relative expression changes of transcripts from a same gene, it was possible to build up a panel of potential tumour-specific markers enabling the development of new urinary test to detect bladder cancer and monitor its evolution.Through an unsupervised analysis of putatively deregulated exon profiles, we observed that the partitioning of bladder tumours was similar to the classification resulting from the study of classical gene microarray expression profiles, consequently confirming the existence of a bladder subgroup with peculiar transcriptomic properties. For this subgroup of bad prognosis, we established a signature based on the differential alternative inclusion of several exons. This signature relates to 19 genes and enables to accurately identify tumours from this subgroup, therefore providing a powerful tool to be used in clinical practice.By studying a specific pathway often deregulated in cancer, we highlighted an overall dereg- ulation of the relative expression of alternative transcripts from genes involved in cell prolifer- ation, and identified potential actors involved in the underlying regulatory process. Eventually, the analysis of exon arrays in the light of DNA methylation array data enabled us to identify an epigenetic mechanism regulating the use of alternative promoters in a subgroup of bladder tumours.Together, the results obtained from exon array analysis consequently provided a character- ization at the transcript level of bladder tumour specific deregulations and brought insight into the underlying mechanisms. The highlighted deregulations not only allow to accurately identify two subgroups of tumours, of which one has a bad prognosis, but also offer new possibilities regarding the definition of urinary markers for patient monitoring.

L'objectif principal de ma thèse a été la caractérisation de l'histoire évolutive des voies de signalisation au travers d'une double approche: (i) l'analyse phylogénétique de leurs composés; et (ii) l'identification et la caractérisation de leurs interactions par l'analyse des interactomes d'organismes modèles. Or, bien que de nombreux outils soient disponibles pour la reconstruction d'arbres de gènes individuels, peu de méthodes ont été développées pour l'étude d'un ensemble de protéines impliquées dans un même processus cellulaire. Pourtant, au sein de la cellule, la plupart des protéines agissent en interaction avec d'autres protéines. Dans un premier temps, j'ai étudié l'histoire évolutive de la famille des PI3K (Phosphatidylinositol 3-kinases). Cette première analyse phylogénétique détaillée m'a permis de mettre en place une méthodologie applicable aux voies de signalisation. Un problème important rencontré dans cette étude a consisté en la sélection de transcrits alternatifs et ceci m'a conduit à développer un logiciel dédié nommé BATfinder (\Best Aligned Transcript finder). Dans le but d'étudier la voie de signalisation AKT/mTOR, j'ai effectué l'implémentation de la méthodologie validée avec les PI3K. Cette implémentation a pris la forme d'un pipeline automatique nommé EPINe (Easy Phylogenetics for Interaction Networks). Ce pipeline est théoriquement utilisable pour l'analyse phylogénétique de tout réseau métabolique eucaryote / The main goal of my thesis was the characterization of the evolutionary history of signalling pathways through a twofold approach: (i) the phylogenetic analysis of their components; and (ii) the identification and characterization of their interactions by the analysis of model organisms interactomes. While many tools are available for single genes tree reconstruction, only a few methods have been developed for the study of a set of proteins involved in the same cellular process. However, inside the cell, most of proteins interact with others.Initially, I studied the evolutionary history of the PI3K family (Phosphati-dylinositol 3-kinases). This first detailed phylogenetic analysis allowed me to set up a methodology suitable for signalling pathways. One of the important problems encountered in this study was the selection of alternative transcripts and this led me to develop a software called BATfinder (Best Aligned Transcript finder ). In order to study the AKT/mTOR signalling pathway, I have implemented the methodology previously validated with PI3Ks. This implementation was carried out as an automated pipeline called EPINe (Easy Phylogenetics for Interaction Networks). This pipeline is theoretically usable for the phylogenetic analysis of any eukaryotic metabolic network

L’écologie est un courant de pensée critique à l’encontre des sociétés industrialisées qui se développe dans la seconde moitié du XXème siècle en Occident. En tant que mouvement social, les écologistes cherchent à définir les règles d’une société plus respectueuse de l’environnement et du cadre de vie ; en tant que courant politique, leurs réflexions ont pour but de proposer un autre modèle de société. Entre 1960 et 1990, la France et l’Allemagne présentent des similitudes en matière de prise de conscience environnementale au sein de la population et au niveau de l’arrivée de l’écologie sur la scène politique. Une analyse comparative plus précise dévoile toutefois des caractéristiques historiques, économiques, sociales, politiques et institutionnelles ainsi que culturelles et mentales propres à chaque pays qui permettent de souligner des divergences importantes dans ces domaines et d’expliquer les clichés se rapportant à une Allemagne romantique, sensible à la protection de la biosphère, et une France cartésienne, négligente sur le plan environnemental. / Ecology is a critical current of thought towards industrialized societies, which spreads throughout the Western countries in the second half of the 20th century. As a social movement, Ecologists try to set the rules of a society more respectful of the environment and the living conditions ; as a political movement, they offer a new model for society. Between 1960 and 1990, France and Germany present similarities regarding a growing sensitivity towards the environemental issues in their populations and the progressive accession of ecology to the political stage. A more detailed analysis nevertheless reveals historical, economical, social, political and institutional as well as cultural and mental characteristics peculiar to each country underlining important differences in these fields and explaining the clichés about a romantic Germany concerned with the need to preserve the biosphere and a Cartesian France ignoring the environment.

Cette thèse s'attache à redéfinir des modèles financiers traditionnels en considérant un cadre d'analyse moins restrictif, s'accordant mieux avec les caractéristiques empiriques des fonds alternatifs. Ce cadre élargi, certes plus réaliste, a néanmoins pour principal effet de complexifier les modèles étudiés ; nous choisissons alors d'employer des procédés de calcul naturel pour les simplifier. Dans le premier chapitre de la thèse, nous répondons à une problématique générale qui concerne l'étape essentielle du traitement des données. Nous proposons ainsi une nouvelle approche de la complétion des valeurs manquantes, autorisant une meilleure prise en compte des dépendances inter-actifs. Nous montrons dans le deuxième chapitre comment intégrer des moments d'ordre supérieur dans les modèles d'allocation. Une technique d'optimisation définie à partir des fonctions dites de pénurie nous permet de résoudre les problèmes d'optimisation dans l'espace non-convexe des quatre premiers moments de la distribution de rendements des portefeuilles optimisés. Le troisième chapitre s'attache à évaluer l'impact des données aberrantes sur les modèles d'allocation d'actifs intégrant les moments d'ordre supérieur. Un réseau de neurones modélisant la volatilité nous permet d'étendre les travaux de Chen et Liu (1993). Nous terminons cette thèse avec le quatrième chapitre en proposant un modèle d'analyse de style défini à partir de cartes de Kohonen. Le lien entre les facteurs de style traditionnels et les neurones de la carte est effectué au moyen d'une analyse conditionnelle. Une projection dynamique des fonds autorise ainsi l'étude de la stabilité des styles des gérants d'actifs.

La réduction des dimensions des transistors MOS, brique de base des circuits intégrés, ne permet plus d'augmenter efficacement leurs performances. Une des solutions envisagées actuellement consiste à remplacer le silicium par d'autres semi-conducteurs à haute mobilité (Ge, III-V) comme matériau de canal.<br />A partir de modèles analytiques originaux, calibrés sur des simulations avancées (quantique, Monte Carlo), cette thèse démontre que, à des dimensions nanométriques, les performances attendues de ces nouvelles technologies sont en fait inférieures à celles des composants silicium conventionnels. En effet, les phénomènes quantiques (confinement, fuites tunnel) pénaliseraient davantage les dispositifs à matériaux de canal alternatifs.

Dans ce travail, nous passons en revue les efforts de formulation et de préformulation pharmaceutiques pertinentes pour les nouvelles modalités d'hyperthermie magnétiquement induite dans le traitement des lésions cancéreuses pour lesquelles une thermothérapie est indiquée, ou pour des indications de novo dans certaines situations cliniques. Nous introduirons d'abord les principes biologiques généraux sous-jacents à l'utilisation de l'hyperthermie, compte tenu des moyens techniques pour générer l'hyperthermie actuellement accessibles, nous détaillerons plus précisément différentes modalités magnétiques de chauffage. Nous présenterons alors une synthèse des formulations décrites dans la littérature, en comparant leurs spécificités, avantages et inconvénients. Premièrement, nous considérerons les biomatériaux basés sur les céramiques, les verres et les ciments, pour hyperthermie à médiation magnétique dans le traitement des tumeurs solides de l'os, tenant compte de ses spécificités biologiques. Dans un deuxième temps seront considérées les formulations destinées à l'induction magnétique d'une hyperthermie localisée pour le traitement de tumeurs solides des tissus mous, en insistant sur les modulations biochimiques et pharmacologiques. Dans la dernière partie, nous considérerons les formulations de liposomes magnétiques qui peuvent être également administrées dans divers types de tumeurs. Nous n'avons pas détaillé ici les formulations magnétiques pour l'hyperthermie magnétique fluide qui sont basées sur l'administration de suspensions de nanoparticules magnétiques stabilisées par un revêtement de surface permettant des applications biologiques. Les importantes considérations biologiques et immunologiques qui sont associés à ces formulations seront décrites. En tout point, cette revue se concentrera sur l'importance de la formulation pharmaceutique et sur les interactions extrêmement complexes en lien avec l' hyperthermie qui devraient être pris en compte dans diverses applications médicales.

Introduction: Les cadres de lectures alternatifs (CLA) sont utilisés par de multiples virus afin de générer plusieurs protéines à partir d'une seule séquence nucléotidique. Les épitopes dits « cryptiques », c’est-à-dire les épitopes dérivés de protéines codées dans des CLAs, ont étés dernièrement l’objet de différentes études portant sur la réponse immunitaire antivirale et les lymphocytes T cytotoxiques. Méthodologie: Afin de vérifier le potentiel immunogène d'épitopes encodés dans des CLAs programmés, trois cassettes ont été construites pour mener à l'expression de trois épitopes bien caractérisés (épitope GAG77–85 du virus de l'immunodéficience humaine de type 1; épitope NS31406-1415 du virus de l'hépatite C; épitope core18-27 du virus de l'hépatite B) à partir de trois cadres de lectures superposés. La première cassette permet une initiation alternative de la traduction, la deuxième comprend deux signaux bipartites en tandem permettant un frameshift ribosomique et la troisième est une cassette contrôle. Ces éléments ont été introduits dans des vecteurs adénoviraux. Les virions générés ont servi à immuniser des souris C57BL/6 transgéniques pour HLA-A*0201 et HLA-DR1. La réponse immunitaire induite une semaine post-immunisation a été mesurée par essai ELISpot IFN . Résultats: Dans le contexte de cassettes vaccinales, les peptides dérivés d'une initiation alternative de traduction et de changement de cadre de lecture ribosomique ribosomal peuvent être exprimés et détectés par le système immunitaire dans un modèle animal. Conclusion: Ces expériences suggèrent la possibilité de développer de nouvelles stratégies vaccinales dans le but de prévenir ou de guérir certaines maladies associées aux infections virales chroniques telles que celles causées par le virus de l’immunodéficience humaine et le virus de l’hépatite C. / Introduction: Alternative reading frames (ARFs) are used by multiple viruses in order to generate different proteins from a single nucleotide sequence. Cryptic epitopes, which comprise antigens derived from proteins encoded in ARFs, have recently been the focus of studies pertaining to antiviral immunity and cytotoxic T lymphocytes. Methodology: In order to verify the immunological potential of epitopes encoded in programmed ARFs, three cassettes were constructed to permit the expression of three welldescribed epitopes (GAG77–85 epitope of human immunodeficiency virus type 1; NS31406-1415 epitope of hepatitis C virus; core18-27 epitope of hepatitis B virus) from three overlapping reading frames. The first cassette permits alternative translation initiation, the second cassette includes signals inducing ribosomal frameshifting and the third cassette serves as a control. These elements were introduced into adenoviral vectors. Recombinant adenoviruses were used to immunize C57BL/6 transgenic mice expressing HLA-A*0201 and HLA-DR1. The immune response induced was measured one week following immunization using IFN ELISpot assays. Results: In the context of vaccine cassettes, peptides derived from alternative translation initiation and ribosomal frameshifting can be expressed and detected by the immune system in an animal model. Conclusion: These findings suggest the possibility of designing vaccination strategies in the hope of preventing or curing certain diseases associated with chronic viral infections, such as those caused by human immunodeficiency virus and hepatitis C virus.

Les sensibilisants de contact sont des molécules réactives électrophiles qui ont la capacité de modifier des protéines de la peau pour former un antigène. Au delà de ce mécanisme d'hapténisation, le signal de danger induit par les sensibilisants conduisant à l'activation des cellules dendritiques (DC) est un élément déterminant dans l'induction de cellules T spécifiques de l'haptène. Dans le contexte du 7ième amendement à la directive cosmétique européenne, la mise en place d'une batterie de tests in vitro permettant de prédire le potentiel sensibilisant de molécules est indispensable pour l'industrie cosmétique. Tandis que la plupart des études in vitro étudient les signaux de danger induits par les sensibilisants dans des modèles homéostasiques, nous nous sommes intéressés à l'effet des sensibilisants sur la mise en place d'une réponse inflammatoire. Lorsque la lignée U937 est différenciée avec du PMA et stimulée avec du LPS, les facteurs de transcription NF-κB et Nrf2 sont activés et l'acide arachidonique (AA) est métabolisé au travers de la cascade cPLA2 / COX-2. L'ensemble de ces voies activées conduit à la production par les U937 d'un grand nombre de médiateurs inflammatoires (IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-8, PGE2, PGD2, TxB2). Dans ce modèle, nous avons analysé l'effet de 6 sensibilisants de potentiels variés (DNCB, PPD, HQ, PG, CIN, EUG) et montré que de façon inattendue, tous les sensibilisants étudiés diminuent significativement et de façon spécifique la production de tous les prostanoïdes et en particulier de PGE2 induite par PMA/LPS. Nous avons de plus démontré que selon les sensibilisants, les cibles de cette inhibition au sein de la cascade métabolique de l'AA diffèrent, même si elles se focalisent la plupart du temps (sauf pour le DNCB) sur l'enzyme COX-2 (inhibition de son expression et/ou de son activité). Pour le DNCB, le mécanisme d'inhibition semble plutôt impliquer sa capacité à réagir fortement avec les groupements résidus thiols, ce qui se traduit en particulier par la déplétion du GSH intracellulaire et engendrerait l'inhibition des synthases dépendantes du GSH pour leurs activités. En parallèle de cette étude mécanistique, nous avons appréhendé la problématique du point de vue statistique et vérifié sur un set plus important et diversifié de molécules (160 molécules) que le paramètre " inhibition de PGE2 " pouvait être un bon test de prédiction de l'HSRC. L'étude statistique a permis de déterminer le modèle prédictif du test PGE2 et de mettre en évidence de bonnes performances (78%) par rapport aux prédictions du LLNA. Au-delà, une certaine complémentarité du test PGE2 avec d'autres tests in vitro (MUSST, Nrf2-HTS) a pu être mise en évidence. En conclusion, au travers de cette étude, nous avons pu mettre en évidence de nouvelles propriétés biochimiques des sensibilisants. Même si la signification biologique de la diminution de PGE2 par les sensibilisants de contact demeure complexe d'interprétation, ce paramètre a permis le développement d'un test qui prédit avec de bonnes performances le caractère sensibilisant de molécules et dont la position au sein d'une batterie prédictive d'évaluation de l'allergie de contact reste à être précisée.

Étude de la croissance de nanofils de SiGe par dépôt chimique en phase vapeur et caractérisation par microscopie à force atomique. Les nanofils semi-conducteurs constituent des briques de bases au potentiel prometteur pour l'amélioration des dispositifs du futur. D'autre part, l'alliage SiGe permet de contrôler les propriétés électroniques de la matière telles que les mobilités des porteurs et la largeur de bande. Dans le cadre de ce travail de thèse, nous étudions les mécanismes de croissance catalysée de nanofils de SiGe et développons des méthodes de caractérisation de nanofils par AFM.Dans un premier temps, la croissance par CVD de nanofils de SiGe est étudiée en utilisant l'or comme catalyseur. Nous étudions l'influence du HCl en phase gazeuse qui permet un contrôle de la croissance de nanofils de SiGe et modélisons son action.Dans un deuxième temps, nous étudions la croissance de nanofils SiGe catalysée par siliciures compatibles CMOS, et la croissance de nanofils de Ge pur à basse température. Nous nous intéressons également à l'élaboration d'hétérostructures.Enfin, nous étudions le module de Young de NF unique de Si, GaN et ZnO par AFM et une nouvelle méthode de génération de potentiel piézoélectrique sur NF de GaN a été développée.