Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Existe una gran variedad de fármacos capaces de inhibir el dolor entre ellos se destacan los AINEs,los cuales se ocupan para tratar el dolor leve a moderado y como co-adyudantes en otras terapias; sin embargo producen una serie de efectos adversos que dificultan su uso. En el presente trabajo, se estudio la interacción analgésica de la co- administración de dexketoprofeno y nimesulida en el test de las contorsiones abdominales inducidas por ácido acético y la participación del sistema serotonérgico en dicha interacción. Se usaron .ratones de la cepa CF- 1, a los que se les administró vía intraperitoneal 1/2, 1/4; 1/8,1/16 de las DE50 de la combinación dexketoprofeno - nimesulida y por medio de análisis isobolográfico se determinó que interacción. Resulto ser sinérgica o supra-aditiva. El pretratamiento con: propranolol 0,1 mg/kg (ip) antagonista 5-HT1; risperidona 0,01 mg/kg (i.p.) antagonista 5-HT2; tropisetrón 1mg/kg (i.p.) antagonista 5-HT3; no modificó la naturaleza de la interacción, lo que pone en evidencia que la participación del sistema serotonérgicoa través de estos receptores no participa significativamente, en ei mecanismo de acción de la combinación dexketoprofeno- nimesulida.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / El dolor constituye una de las mayores causas de consulta odontológica, de hecho, en la práctica clínica diaria se ven pacientes que acuden al dentista buscando aliviar sus molestias. Los AINEs constituyen una de las herramientas con la que el profesional cuenta para manejar el dolor, pero por su mecanismo de acción presentan numerosos efectos adversos; es por esto que es de gran importancia su constante investigación para lograr una mayor analgesia con menores efectos colaterales. En este trabajo se estudió la antinocicepción producida por dos AINEs, ketorolaco y meloxicam, en el test de las contorsiones, al ser administrados vía i.p. en forma independiente. Los mismos fármacos fueron coadministrados para evaluar la naturaleza de su interacción. Se investigó, por otra parte, la modulación que ejercen yohimbina y risperidona, antagonistas adrenérgico y serotonérgico respectivamente, en el efecto analgésico de los AINEs antes mencionados. Los resultados muestran la naturaleza sinérgica de la interacción entre ketorolaco y meloxicam, así como, la nula o mínima modulación que tanto yohimbina como risperidona ejercen en el efecto analgésico de estos AINEs administrados en forma independiente y en conjunto.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / El presente trabajo mostró la actividad antinociceptiva de 2 tipos de AINEs, dexibuprofeno y dexketoprofeno, siendo el dexibuprofeno de mayor efectividad que el dexketoprofeno. Estos resultados se explican por la selectividad por los distintos tipos de COX, dexibuprofeno tiene mayor efecto sobre COX-2 que sobre COX-1, siendo lo inverso para dexketoprofeno. Además se estudió la interacción entre estos AINEs y 2 tipos de inhibidores de la NOS: L-NAME y 7NITRO. A dosis bajas de estos inhibidores no presentaban efecto sobre la ED50 de los AINEs, sin embargo a mayores concentraciones se incrementa significativamente la eficacia de la ED50 de los AINEs. Se concluye que existe una interacción sinérgica entre los AINEs y los inhibidores de la NOS.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-graduação em farmácia / Made available in DSpace on 2013-12-05T21:52:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 266276.pdf: 2176138 bytes, checksum: c1db4b58ba79a9e95c4369bc00f9c899 (MD5) Previous issue date: 2009 / O Deflazacorte (DFZ) é um glicocorticóide derivado da prednisolona indicado no tratamento de doenças reumáticas, dermatológicas, alérgicas, do tecido conjuntivo, gastrointestinais, transplante de órgão entre outras. Apresenta a vantagem da redução significativamente menor na perda óssea, manutenção dos níveis de colesterol, menor efeito diabetogênico e menor perda de massa muscular quando comparado a outros glicocorticóides. Apesar de seu amplo uso na terapêutica, não há registros de monografias farmacopeicas descrevendo métodos para quantificação de DFZ em suspensão, e há escassas informações sobre a estabilidade do fármaco. Os objetivos deste trabalho foram desenvolver, otimizar e validar métodos para análise qualitativa e quantitativa em suspensão oral; avaliar a estabilidade do fármaco, isolar e identificar o principal produto de degradação; avaliar a atividade antiinflamatória e desenvolver suspensão oral contendo DFZ. A caracterização do DFZ foi realizada através de estudos termoanalíticos, espectroscópicos e cromatográficos. Este foi devidamente caracterizado e apresentou uma pureza de 98,98 %. Foram desenvolvidos e validados os métodos espectrofotométricos (UV e Vis) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) para a análise do DFZ em suspensão. Para o controle de qualidade do DFZ em suspensão oral, os métodos que demonstraram maior eficiência foram UV e CLAE. O estudo de estabilidade do DFZ foi realizado em meio ácido (HCl 0,1N), alcalino (NaOH 0,1N) e em co-solventes farmacêuticos; tampão acetato, tampão fosfato, glicerina, sorbitol e PEG-400). Nos estudos de estabilidade foi demonstrado que o DFZ degrada mais rapidamente em meio alcalino, e com menor degradação em tampão acetato pH 5,0 com a adição de PEG-400. O principal produto de degradação (DDP1) foi isolado a partir da hidrólise em meio alcalino e foi identificado através de técnicas espectroscópicas como 21-hidroxideflazacorte. DDP1 foi testado comparativamente com DFZ em modelos animais de inflamação aguda in vivo, e ensaios em cultura celular in vitro. Os ensaios farmacológicos demonstraram que o DFZ e o seu metabólito 21-hidroxideflazacorte apresentam efeito antiinflamatório in vivo e in vitro. Além disso, foram desenvolvidas quatro suspensões contendo DFZ, que foram avaliadas quanto à estabilidade acelerada. Nestes ensaios, as formulações F1 e F2 contendo carboximetilcelulose sódica como espessante foram mais estáveis que as formulações F3 e F4 contendo hidroxipropilmetilcelulose. Baseado nestes resultados foi possível concluir que o DFZ foi identificado e quantificado através de técnicas termoanalíticas, espectroscópicas e CLAE, possibilitando usá-lo como substância química referência. Estes métodos também demonstraram ser reprodutíveis para o controle de qualidade do DFZ em suspensão oral. Através do estudo de estabilidade química do DFZ em meio aquoso foi demonstrado que a degradação é dependente de pH e o uso de co-solventes farmacêuticos interferem diretamente na estabilidade do DFZ. Nos ensaios farmacológicos, o 21-hidróxideflazacorte demonstrou efeito antiinflamatório in vivo e in vitro superior ao DFZ. Na avaliação da estabilidade das formulações desenvolvidas, F1 foi considerada mais estável, mantendo os parâmetros dentro do limite de 5 % e conferindo um prazo de validade de 24 meses. Os resultados obtidos contribuem para o estabelecimento de métodos analíticos para o controle de qualidade de formas farmacêuticas contendo DFZ, especialmente em suspensões.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2014-08-06T17:21:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 325556.pdf: 2625649 bytes, checksum: f2f4dfc77992904c0fb61b9c66369fb2 (MD5) Previous issue date: 2013 / O ácido rosmarínico (AR) é um polifenol derivado do ácido caféico e do ácido 3,4-dihidroxifenilacético encontrado em várias plantas como, por exemplo, a melissa (Melissa officinalis), o alecrim (Rosmarinus officinalis), a sálvia (Salvia officinalis) e possui potencial para a fabricação de um fitoterápico, tendo em vista seus efeitos farmacológicos observados em diversos estudos in vivo e in vitro. O objetivo deste estudo foi de verificar o efeito do AR na dor aguda e crônica de origem inflamatória e neuropática, respectivamente, além de investigar os mecanismos de ação envolvidos neste efeito. O AR administrado via intragástrica, (i.g.) promoveu redução significativa da nocicepção aguda induzida pelo ácido acético, glutamato e formalina(na segunda fase do teste da formalina) em camundongos. O efeito antinociceptivo do AR envolve o sistema serotoninérgico, uma vez que sua ação foi revertida pelo PCPA (p-clorofenilalanina, inibidor da síntese de 5-HT), mas não o sistema opióide e noradrenérgico tendo em vista que seu efeito antinociceptivo não foi alterado pela naloxona (antagonista não seletivo de receptores opióides) e o AMPT (alfa-metilp-tirosina, inibidor da síntese de noradrenalina), respectivamente. O AR também apresentou efeito antinociceptivo em modelos de dor crônica, sendo capaz de reduzir de forma dependente da dose a hiperalgesia mecânica induzida pela constrição parcial do nervo ciático (modelo de dor neuropática), pelo CFA (modelo de dor inflamatória crônica) e no modelo de dor pós-isquemia crônica. Em adição, o AR administrado i.g. inibiu significativamente a nocicepção induzida pela injeção intratecal de NMDA, TNF-a e IL-1ß sem causar alteração da atividade locomotora dos animais, mas não inibiu a resposta causada pelo AMPA, cainato e Trans-ACPD. Além disso, o AR apresentou atividade anti-inflamatória no modelo da peritonite induzida pela carragenina, avaliada pela diminuição de leucócitos totais, de neutrófilos, da atividade da mieloperoxidase, do extravasamento de proteínas e das concentrações de TNF-a e IL-1ß na cavidade peritoneal de camundongos. O presente trabalho demonstrou que o AR exerce um importante efeito antinociceptivo e anti-inflamatório em modelos de dor e inflamação aguda e crônica e seu mecanismo de ação parece envolver, pelo menos em parte, a ativação do sistema serotoninérgico e a inibição dos receptores ionotrópicos (tipo NMDA) para glutamato e da via de sinalização dependente das citocinas pró-inflamatórias. Assim, o AR pode se tornar uma substância útil para o desenvolvimento de fármacos de interesse terapêutico no controle da dor e inflamação aguda e crônica.<br> / Abstract : Rosmarinic acid (RA) is a polyphenol derived from caffeic acid and 3.4-dihydroxiphenilacetic acid found in various plants such as melissa (Melissa officinalis), rosemary (Rosmarinus officinalis), sage (Salvia officinalis) and has potential for manufacturing a phytotherapic, considering their pharmacological effects observed in several in vitro and in vivo studies. The objective of this study was to verify the RA effect in acute and chronic pain of neuropathic and inflammatory origin, respectively, in addition to investigate the mechanisms of action involved in this effect. The RA administered intragastrically (i.g.) promoted a significant reduction in the nociception induced by acetic acid, glutamate and formalin (in the second phase of the formalin test) in mice. The antinociceptive effect of RA involves the serotonergic system, since its action was reversed by the PCPA (pchlorophenylalanine, serotonin synthesis inhibitor), but not the opioid system and noradrenergic, considering that its antinociceptive effect was not changed by naloxone (non-selective antagonist of opioid receptors) and AMPT (alpha-methyl-p-tyrosine, norepinephrine synthesis inhibitor), respectively. The RA also showed antinociceptive effect in models of chronic pain, being able to reduce the dose-dependent mechanical hyperalgesia induced by partial constriction of sciatic nerve (model of neuropathic pain), CFA (chronic inflammatory pain model) and at the post-ischemic chronic pain model. In addition, the RA administered i.g. significantly inhibited nociception induced by intrathecal injection of NMDA, TNF-a and IL-1ß without causing alteration of locomotor activity of animals, but not inhibited the response caused by AMPA, kainate and trans-ACPD. Furthermore, the RA has anti-inflammatory activity in the model of carrageenan-induced peritonitis, evaluated by the decrease of total leukocytes, neutrophils, myeloperoxidase activity, protein extravasation and concentrations of TNF-a and IL-1ß into the peritoneal cavity of mice. The present study demonstrated that RA exerts an important antinociceptive and antiinflammatory effect in models of acute and chronic pain and inflammation and its mechanism of action seems to involve, at least in part, the serotonergic system activation and inhibition of ionotropic receptors (NMDA) of glutamate and the signaling pathway of proinflammatory cytokines. Thus, the RA can become a useful substance for the development of therapeutic interest in controlling pain and acute and chronic inflammation.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Existen múltiples agentes capaces de inhibir la nocicepción o neurotransmisión dolorosa y los fármacos más utilizados para aliviar el dolor son los analgésicos antiinflamatorios no esteroidales (AINEs). Grupo de sustancias químicas diferentes que, poseen un mecanismo de acción común que es inhibir a las enzimas COXs, pero esta inhibición no es suficiente para explicar la eficacia de estos agentes en los múltiples modelos de dolor. Un gran número de ensayos sugiere que los AINEs interactúan con neuronas periféricas y centrales, así como con neutransmisores moduladores involucrados en la nocicepción. Con tal fin, se estudió en el presente trabajo la participación del sistema opioide y de la vía NO-GMP cíclico en la actividad analgésica y antiinflamatoria del ibuprofeno y nimesulida en el ensayo algesiométrico experimental de las contorsiones abdominales. Se utilizaron ratones, a los que se les administró por vía i.p. proporciones 1:1 de las DE 50 de nimesulida e ibuprofeno. El análisis isobolográfico determinó que la naturaleza de la interacción resultó ser supra-aditiva o sinérgica. La participación del sistema opioide fue evaluada con naltrexona, un antagonista opioide, y se comprobó que existe una escasa modificación de la naturaleza de la interacción. Al verificar la participación del sistema nitridérgico, con el pretratamiento con L-NAME, se encontraron resultados similares. Los hallazgos de este estudio demuestran un efecto sinérgico antinociceptivo de la co-administración i.p. de nimesulida e ibuprofeno, en el cual existe una mínima participación del sistema opioide y nitridérgico. Esta asociación podría tener importancia para un tratamiento innovador del dolor.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Los AINEs, una gran variedad de fármacos capaces de producir un potente efecto en la inhibición de la nocicepción, son usados para contrarrestar diferentes tipos de dolor. En este trabajo se estudian dos AINEs; ketoprofeno y meloxicam, y se evaluó su interacción, via intraperitoneal, en el ensayo de dolor agudo térmico denominado tail-flick o test de la cola, en ratones. Se administró, al tiempo del máximo efecto, proporciones fijas de 1/2, 1/4, 1/8 y 1/16 de las DE 25 de ketoprofeno y meloxicam, y se determinó a través de análisis isobolográfico el tipo de interacción, que resultó ser aditiva. Se evaluó la participación, en dicha interacción, del sistema opioide, con el uso de naltrexona, y de la via NO-GMPc, con el uso de L-NAME. Estos agentes no cambian la actividad antinociceptiva de ketoprofeno ni de meloxicam; sin embargo, naltrexona antagonizó la combinación de los AINEs y L-NAME incrementó la interacción, de aditiva a supraaditiva. Estos resultados sugieren que la analgesia inducida por la combinación de ketoprofeno y meloxicam, está modulada tanto por el sistema opioide como por el sistema nitridérgico. El presente estudio demuestra que la coadministración de AINEs, constituye un avance en la búsqueda de alternativas farmacológicas para el tratamiento del dolor.

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Orientadora : Maria Aparecida B. F. Vital / Dissertaçao (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciencias Biológicas, Programa de Pós-Graduaçao em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 30/01/2006 / Inclui bibliografia / Resumo: A doença de Parkinson é uma patologia neurodegenerativa, cujos sintomas incluem bradicinesia, tremor em repouso, instabilidade postural e associados à depressão, que afeta aproximadamente 40% dos pacientes. A etiologia da doença de Parkinson não está completamente elucidada, entretanto, dentre os vários fatores relacionados à neurodegeneração, a neuroinflamação exerce papel relevante como fator de risco de desenvolvimento da patologia. Neste sentido, avaliamos o efeito de antiinflamatórios em modelos animais de parkinsonismo induzidos pela reserpina e pelo MPTP. Verificamos que a administração da reserpina (1mg/Kg) provocou redução da atividade geral dos ratos no teste do campo aberto e redução do tempo de natação e aumento do tempo de imobilidade no teste da natação forçada versão modificada. Observamos também que a administração da dexametasona (2mg/Kg), da indometacina (10mg/Kg), da nimesulida (10mg/Kg) e do parecoxib (5mg/Kg) reverteu a hipoatividade dos animais avaliados no teste do campo aberto. No entanto, no teste da natação forçada, apenas a nimesulida (10mg/Kg) e o parecoxib (5mg/Kg) aumentaram o tempo de natação e reduziram o tempo de imobilidade dos ratos avaliados. A infusão intranigral bilateral de MPTP foi capaz de reduzir a atividade geral dos animais avaliados no teste do campo aberto. Mais ainda, no teste da natação forçada, a infusão desta neurotoxina provocou a redução dos tempos de escalada e natação e aumento do tempo de imobilidade. Entretanto, a nimesulida administrada previamente (10 e 25mg/Kg) à cirurgia e prolongadamente (3 e 10mg/Kg) durante 28 dias não reverteu a hipoatividade induzida pelo MPTP, bem como não aumentou o tempo de escalada e natação e reduziu o tempo de imobilidade. Deste modo, verificamos que os efeitos dos antiinflamatórios em modelos animais da doença de Parkinson precisam ser melhor investigados / Parkinson’s disease is a neurodegenerative pathology, which symptoms include bradikinesia, tremor at rest, postural instability and are associated to depression, which affects 40% of the patients. The etiology of Parkinson’s disease is still unknown, but among all risk factors, the neuroinflammation exerts an important role in neurodegeneration. Thus, we evaluated the effects of antiinflammatory drugs in animal models of reserpine and MPTP-induced Parkinsonism. We verified that reserpine administration (1mg/Kg) reduced the general activity of rats in the open field test. This drug also produced a reduction in the swimming time and an increase in the immobility time in the forced swim test. We observed that the administration of dexamethasone (2mg/Kg), indomethacin (10mg/Kg), nimesulide (10mg/Kg) and parecoxib (5mg/Kg) reversed the animal’s hipoactivity in the open field test, but only nimesulide and parecoxib were capable to reduce the immobility time in the forced swim test. The MPTP intranigral infusion provoked a reduction in general activity of rats evaluated in the open field test. In the forced swim test, this neurotoxin also produced an increase in the immobility time associated to a reduction in the climbing and swimming time. However, prior (10 and 25mg/Kg) and prolonged (3 and 10mg/Kg) administration of nimesulide during 28 days was not able to reverse MPTP induced-hypoactivity, as well as, did not reduce the immobility time and increase climbing and swimming times. Thus, we verified that the effects of anti-inflammatory drugs in animal models of Parkinsonism must be better investigated.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / En este estudió, se investigó la actividad antinociceptiva del isómero S (+) del ketoprofeno, el dexketoprofeno. Esta investigación se realizó mediante el writhing test o test de las contorsiones abdominales. Se utilizaron 150 ratones de la cepa CF-1 Mus musculus, que fueron inyectados intraperitonealmente con 10ml/kg de ácido acético al 0,6%, lo que genera un estímulo de tipo irritativo en el ratón desencadenando una serie de contorsiones abdominales. Para determinar la actividad analgésica del dexketoprofeno, este se inyectó 30 minutos antes de la administración i.p. del ácido acético, logrando disminuir considerablemente el número de contorsiones abdominales, es decir, logrando un efecto antinociceptivo. Además, se evaluó la participación de los sistemas opioide, nitridérgico y serotonérgico en la modulación de la actividad antinociceptiva del dexketoprofeno por medio de la inyección intraperitoneal de los fármacos L- NAME, naltrexona, naltrindol, Nor-BNI, risperidona y tropisetrón como pretratamiento farmacológico a dexketoprofeno. Los resultaron demostraron que la modulación del dexketoprofeno por L- NAME y naltrexona aumenta considerablemente el efecto antinociceptivo de este isómero, por lo que la modulación de la vía nitridérgica y opioide es significativa.