Peu d'études ont étudié l'impact du traitement antirétroviral sur l'activation et l'inflammation chez les patients infectés par le VIH. Ces études ont inclus des personnes ayant un contrôle virologique variable, ce qui explique leurs résultats discordants. Les objectifs de ce travail étaient d'évaluer l'évolution des marqueurs d'activation et d'inflammation chez les patients initiant un traitement antirétroviral avec un succès virologique rapide et persistante au cours de 2 ans, et d'identifier les facteurs associés à la persistance des niveaux élevés des marqueurs post-traitement. De plus, comparer l'impact des différents traitements antirétroviraux sur l'évolution des marqueurs.Mon travail a permis de montrer qu'avant l'initiation de traitement, les niveaux d'IL-6, IP-10, MIG et sCD14 étaient plus élevés chez les patients que chez les témoins VIH-séronégatifs. Après deux ans, les niveaux d'IL-6, IP-10 et MIG ont diminué significativement alors qu'aucun changement de CRP-us et de sCD14 n'a été observé. Les niveaux élevés d'IP-10 et MIG ont été associées à l'âge. La seule différence observée entre les traitements était une moindre diminution d'IP-10 et MIG avec l'ATV/r qu'avec l'EFV.Ces résultats suggèrent que le contrôle virologique rapide et persistant sous traitement antirétrovirale est nécessaire mais pas suffisant pour atténuer l'activation immunitaire et l'inflammation. L'initiation de traitement antirétroviral avec un meilleur impact sur l'activation immunitaire pourrait être considérée en particulier chez les patients âgés. La mesure des marqueurs d'activation immunitaire pourrait être un critère utile lors de l'évaluation de nouvelles molécules antirétrovirales. / The impact of antiretroviral therapy on immune activation and inflammation markers has been examined in few studies with variable results. These studies included individuals with variable levels of virologic control, explaining partially their variable results. The aims of my work were to evaluate the evolution of immune activation and inflammation markers among patients initiating first-line cART with rapid and persistent virological success through two years and to identify factors associated with elevated levels of these markers post-cART. In addition, the impact of different antiretroviral drugs on these markers was compared in a group of patients who kept their initial therapy over two years.My work showed that at cART initiation, IL-6, IP-10, MIG and sCD14 levels were higher in HIV-infected patients than in HIV-seronegative controls. After two years of effective cART, IL-6, IP-10 and MIG levels declined significantly while no change of sCD14 and hs-CRP levels was observed. Elevated levels of IP-10 and MIG persisted in some patients who tended to be older. The only observed difference between different antiretroviral drugs was a smaller decrease of IP-10 and MIG in patients receiving ATV/r compared to patients receiving EFV.These findings suggest that early and persistent virological control under cART is useful but might not be sufficient to attenuate immune activation and inflammation. Earlier initiation of cART regimens with more potent effect on immune activation and inflammation merits evaluation, in particular, in old patients. The measurement of immune activation markers could be useful criteria when evaluating antiretroviral drugs.

Fléau mondial depuis des millénaires, la tuberculose (TB) a régressé dans la deuxième moitié du 20ème siècle avant de connaitre une résurgence à partir des années 1980 à la faveur de la pandémie du VIH. Les deux maladies se potentialisent mutuellement et forment un « couple infernal ». En Afrique, la TB est la première cause de mortalité des adultes infectés par le VIH, quel que soit leur niveau d’immunité. Une des mesures pour lutter contre la TB associée au VIH est la chimioprophylaxie, consistant à traiter une infection tuberculeuse latente pour prévenir l’évolution vers une TB maladie. La mieux évaluée, consiste à prescrire 6 à 12 mois de monothérapie d’isoniazide (Isoniazid Preventive Therapy, IPT). Depuis 1993, l’OMS recommande la prescription de 6 mois d’IPT chez toutes les personnes infectées par le VIH sans signe de TB active. Malgré des preuves scientifiques solides à l’appui de cette recommandation, l’utilisation de l’IPT est toujours restée faible. Avant notre travail, trois raisons expliquaient cette faiblesse : (i) la crainte qu’une chimioprophylaxie mal appliquée ne favorise l’émergence de résistances ; (ii) le fait que les essais avaient démontré l’efficacité de l’IPT pour réduire l’incidence de TB, pas pour réduire la mortalité ; (iii) le fait que les essais d’IPT avaient eu lieu en majorité avant l’ère des antirétroviraux (ARV), chez des personnes très immunodéprimées. Les ARV permettant également de réduire le risque de TB en faisant régresser l’immunodépression, certains considéraient que l’IPT était devenue inutile. Dans cette thèse nous faisons d’abord un rappel des connaissances essentielles sur l’infection par le VIH, la TB, l’association TB/VIH, et le concept de chimioprophylaxie antituberculeuse. Puis nous exposons les résultats de l’analyse du suivi prolongé de l’essai randomisé Temprano ANRS 12136, qui s’est déroulé entre 2008 et 2015. Cet essai a suivi 2056 adultes infectés par le VIH dans 9 centres de soins à Abidjan. Les participants qui avaient des CD4 élevés (moyenne 477/mm3) étaient randomisés en 4 bras pour étudier deux interventions : 6 mois d’IPT (reçu vs. non reçu) et ARV (début immédiat vs. début différé). Les participants ont été suivis pendant 4,9 ans en moyenne. 89% d’entre eux ont débuté des ARV. Pendant le suivi, il y a eu 86 décès, 34 dans le groupe avec IPT (probabilité à 6 ans : 4,1% ; IC95% 2,9–5,7) et 52 dans le groupe sans IPT (probabilité à 6 ans: 6,9% ; 5,1–9,2). Le Hazard ratio de décès dans le groupe avec IPT par rapport à l’autre groupe était 0,63 (95% CI 0,41-0,97). Il n’y avait pas d’interaction entre IPT et ARV précoce, ni entre IPT et le temps. Ces résultats ont été publiés dans The Lancet Global Health. Enfin nous discutons ces résultats avec ceux des essais d’IPT précédents, dans une revue critique de la littérature analysant les données d’efficacité et de tolérance, les déterminants de l’efficacité, et les risques de résistance. Nous montrons que l’essai Temprano complète et élargit le spectre des connaissances, et que les preuves scientifiques accumulées depuis 1993 jusqu’à l’essai Temprano inclus suggèrent que les ARV modifient certains paramètres de l’IPT qu’on pensait solidement établis. Avant l’ère des ARV on considérait que l’efficacité de l’IPT était forte chez les personnes avec IDR positive mais très faible voire inexistante chez les personnes avec IDR négative, qu’il y avait une perte d’efficacité de l’IPT au cours du temps et que l’IPT n’avait pas d’effet sur la mortalité. Avec les ARV, on voit que l’IPT est efficace quel que soit le résultat des tests tuberculiniques, que cette efficacité est prolongée, et qu’elle se traduit non seulement par une réduction de la TB mais aussi de la mortalité. L’IPT reste donc une intervention d’une grande actualité à l’ère des ARV. Ces résultats devraient convaincre les pays jusque-là réticents à appliquer les recommandations de l’OMS. / Tuberculosis (TB) has been a worldwide scourge for millennia. It has regressed in the second half of the 20th century before resurging in the 1980s because of the HIV pandemic. Both diseases potentiate each other and form a "cursed duet". In Africa, TB is the leading cause of mortality among HIV-infected adults, regardless of their level of immunity. One of the measures to fight HIV-associated TB is chemoprophylaxis, which consists in treating latent TB infection to prevent the progression to TB disease. The most evaluated chemoprophylaxis, referred to as "Isoniazid Preventive Therapy" (IPT), consists in prescribing 6 to 12 months of isoniazid monotherapy. Since 1993, WHO recommends the prescription of 6 months of IPT in all HIV-infected persons who do not have evidence of active TB. Despite strong scientific evidence to support this recommendation, the use of IPT has remained low. Before our work, there were three reasons for this:(i) people feared that chemoprophylaxis might favor the emergence of resistance to TB drug; (ii) the IPT trials demonstrated the effectiveness of IPT in reducing TB incidence, not in reducing mortality; (iii) most IPT trials took place before the antiretroviral treatment (ART) era, in highly immunocompromised individuals. As ART also reduces the risk of TB by decreasing immunosuppression, some people considered that IPT had become useless. In this work, we first go over the basic knowledge about HIV infection, TB, the combination of the two diseases, and the concept of antituberculous chemoprophylaxis. Then we present the results of the long-term follow-up of the Temprano ANRS 12136 randomized trial, which took place between 2008 and 2015. This trial followed 2056 HIV infected adults in 9 care centers in Abidjan. Participants with high CD4 counts (mean: 477 cells/mm3) were randomized into 4 arms to study two interventions: 6 months of IPT (received vs. not received) and early ART (immediate initiation vs. delayed initiation). Participants were followed for an average of 4.9 years. Eighty nine percent of participants received ART. During follow-up, there were 86 deaths, 34 in patients randomized to IPT (6-year probability: 4.1%, 95% CI 2.9-5.7) and 52 in those randomized to no-IPT (6-year probability: 6.9%, 5.1-9.2). The Hazard ratio of deaths among those randomized to IPT compared to others was 0.63 (95% CI 0.41-0.97). There was no interaction between IPT and early ART, nor between IPT and time. These results were published in The Lancet Global Health. Finally, we discuss these results with those of previous IPT trials, after reviewing all available randomized-controlled evidence on efficacy, safety, efficacy determinants and risks of resistance. We show that the Temprano trial complements and widens the spectrum of evidence accumulated since 1993 and that ART modifies some key parameters of IPT previously thought to be strongly established. Prior to the ART era, evidence suggested that the efficacy of IPT was high in people with positive Tuberculin Skin Test (TST) but very low in those with negative TST; that there was a loss of IPT efficacy over time; and that IPT had no effect on mortality. With ART, IPT appears to be effective regardless of TST results, have prolonged efficacy, and reduce not only TB but also mortality. IPT remains a very topical intervention in the ART era. These results should convince IPT-reluctant countries to implement WHO recommendations.

Nous avons évalué l’accessibilité, l’acceptabilité et l’efficacité à 12 mois du traitement antirétroviral précoce (TAP) initié avant 2 ans chez l’enfant infecté par le VIH en Côte d’Ivoire et au Burkina Faso. Nous avons mené deux enquêtes de base, puis analysé le recrutement et la réponse dans la cohorte thérapeutique recrutée en amont de l’essai MONOD ANRS 12206. En dépit d’une couverture prénatale du dépistage VIH élevée de 88%, seulement 29% [IC à 95% : 27-32] des enfants exposés avaient eu accès au diagnostic virologique précoce en 2011 à Ouagadougou. En termes de connaissances, 97% des parents/tuteurs d’enfants connaissaient la principale voie de transmission du VIH chez les nourrissons. Tous les parents pensaient que le TAP de l’enfant était nécessaire, sans savoir en quoi il consistait. Parmi les 217 enfants référés pour inclusion, 161 (74%) ont initié un TAP à un âge médian de 13,5 mois ; 70% avaient atteint le stade 3/4 de l'OMS, et 57% un déficit immunitaire sévère. Les raisons de non-inclusion étaient : peur ou refus du père (48%), mortalité (24%), faux-positifs (16%), autres (12%). Avoir déjà partagé le statut VIH de l'enfant ou de la mère avec le père et avoir un âge ≥12 mois étaient les deux facteurs associés à l’initiation du TAP. Parmi les 156 enfants ayant reçu un TAP à base de LPV/r, 11 enfants sont décédés (7%), 5 perdus de vue (3%), 140 ont été suivis à 12 mois (90%), avec 70% de succès virologique (charge virale<500 cp/mL). En 2011-2013, les défis pour améliorer l’accès au TAP chez les enfants infectés par le VIH en Afrique de l'Ouest demeurent. L’accès tardif est associé à une forte mortalité précoce. Néanmoins, le taux de succès au TAP est élevé. / We assessed the accessibility, acceptability and efficacy at 12 months of early antiretroviraltherapy (EAT) initiated before two years of age in children HIV-infected in Côte d'Ivoire andBurkina Faso.We conducted two baseline surveys and analyzed the enrolment and therapeutic response inthe cohort recruited ahead of the MONOD ANRS 12206 trial.Despite a high prenatal HIV screening coverage of 88%, only 29% [95% CI: 27-32] exposedchildren had access to early HIV diagnosis in 2011 in Ouagadougou.In terms of knowledge, 97% of parents/caregivers of children were aware of the main route ofHIV transmission in infants. All the parents thought the child EAT was necessary, withoutreally know in what it consists.Among the 217 children referred for inclusion, 161 (74%) have initiated EAT with a medianage of 13.5 months; 70% had reached the 3/4 WHO stage, and 57% had a severe immunedeficiency. The reasons for non-inclusion were: fear or the father's refusal (48%), mortality(24%), false positives (16%), others (12%). Having already shared the child or the motherHIV status with the father and having an age ≥ 12 months were the factors associated with theinitiation of EAT.Among the 156 children who received an EAT-based lopinavir/ritonavir, 11 children died(7%), 5 were lost to follow-up (3%), 140 were followed for 12 months (90%), with 70%virological success (viral load <500 cp / mL).In 2011-2013, the challenges for improving access to EAT in HIV-infected children in WestAfrica remain. Late access is associated with a high early mortality. Nevertheless, the successrate of EAT is high.

Depuis la description des premiers cas de SIDA pédiatriques en 1983, d’importants progrès ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes de transmission, puis dans la prévention de celle-ci, et dans la connaissance de l’histoire naturelle de l’infection par le VIH chez l’enfant. Depuis 1996 les multithérapies ARV ont permis une diminution considérable de la transmission verticale et de la morbidité et mortalité des enfants infectés par le VIH.<p>Les buts de ce travail ont été :<p>• d’évaluer, dans le contexte de l’offre de soin mise en place dans un centre de référence,<p>l’impact de l’administration prophylactique des traitements ARV pendant la grossesse sur la transmission verticale du virus.<p>• de déterminer si l’instauration précoce d’un traitement ARV chez les enfants infectés à la naissance et encore asymptomatiques améliorait le devenir de l’enfant.<p>• de contribuer à l’évaluation de l’impact de l’exposition à la maladie maternelle et aux traitements ARV sur le devenir des enfants non infectés nés de mères infectées par le VIH.<p><p>Une étude rétrospective portant sur les enfants nés de mères infectées par le VIH et suivis à l’hôpital St-Pierre entre 1986 et 2002, nous a permis de comparer 3 cohortes de naissance correspondant à différents types de prise en charge. Nous avons pu montrer que le taux de transmission a diminué globalement de 10% durant la période précédant l’administration de prophylaxie ARV à 5% durant la troisième période où les multithérapies étaient recommandées en prophylaxie durant la grossesse. Nous avons montré<p>que chez les mères qui ne bénéficiaient pas de prophylaxie ARV le taux de transmission avait augmenté significativement entre 1986 et 2002; le plus souvent suite à une prise en charge trop tardive de la grossesse, à un dépistage tardif de la séropositivité maternelle, ou à une mauvaise compliance au traitement.<p>Chez le nouveau-né infecté par le VIH, la multiplication virale est beaucoup plus importante<p>et prolongée que lors de la primo-infection chez l’adulte. Parallèlement, l’évolution clinique de l’infection peut être rapide dans un quart des cas, et aboutir au SIDA ou au décès avant l’âge de 1 an, sans qu’il existe de bons facteurs prédictifs de cette évolution défavorable en début de vie. Jusqu’en 2007, les différentes recommandations internationales indiquaient de débuter un traitement chez les nourrissons infectés lors d’apparition de symptômes cliniques ou d’immunodépression. Cependant dès 1996, certains centres dans des pays industrialisés, dont l’équipe de pédiatrie du CHU St Pierre, ont décidé d’initier un traitement ARV chez tous les nourrissons infectés dès confirmation du diagnostic. En 2006, nous avons initié une étude rétrospective multicentrique incluant 13 cohortes européennes visant à étudier l’impact du traitement précoce sur l’évolution clinique et biologique de l’enfant. Les données de 210 enfants,nés entre 1996 et 2004 et infectés à la naissance ont été analysées, et ont permis de dé4<p>montrer que les enfants traités avant l’âge de 3 mois avaient un risque de développer un sida ou de décéder 5 fois inférieur aux enfants traités après cet âge. Des résultats similaires ont été observés dans une étude randomisée réalisée en Afrique du Sud et publiée simultanément. Depuis, les recommandations internationales ont été revues<p>et préconisent la mise sous traitement de tous les nourrissons infectés. L’analyse des données biologiques a permis de montrer que la réponse virologique immédiate était plus rapide avec un pic de charge virale moins élevé et que la chute des lymphocytes CD4 était moins prononcée lorsque le traitement était débuté précocement.<p>Avec la généralisation de la prophylaxie ARV pendant la grossesse, le nombre d’enfants exposés in utero au VIH mais indemnes de l’infection a considérablement augmenté.<p>Des études, menées principalement dans des pays en développement, ont révélé un risque accru de morbidité et de mortalité infectieuse ainsi que la survenue d’infections sévères inhabituelles chez ces enfants. Nous avons été frappés durant le suivi de ces enfants par la survenue d’un nombre élevé d’infections néonatales causées par le streptocoque du groupe B (GBS). La comparaison avec le taux d’infection observé dans une population contrôle (estimé sur base des naissances survenues pendant la même période dans le même hôpital) nous a permis de décrire une incidence 19 fois supérieure d’infection à GBS chez les enfants exposés au VIH et non infectés que chez les enfants contrôles. Il s’agit du premier travail publié évoquant une susceptibilité accrue aux infections des enfants exposés non infectés dans un pays industrialisé.<p>En conclusion, la prophylaxie ARV pendant la grossesse et en début de vie a permis de diminuer considérablement la transmission verticale de l’infection à VIH. Un dépistage manqué, une prise en charge tardive de la grossesse, ou la mauvaise adhérence au traitement sont encore responsables d’infection du nouveau-né. Lors de confirmation<p>d’infection du nourrisson par le VIH, il est très important de débuter un traitement le plus rapidement possible afin de contrôler rapidement la multiplication virale, de maintenir une bonne immunité et de prévenir le développement de la maladie. Enfin, en l’absence d’infection du nourrisson par le VIH, il est important de poursuivre le suivi pendant les premières années de vie puisqu’il semble que les enfants exposés au<p>VIH et non infectés soient plus susceptible aux infections sévères. Ceci a été démontré en ce qui concerne les infections néonatales à GBS. / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Depuis plusieurs décennies, le VIH/sida est reconnu comme une pandémie mondiale. Elle touche, on le sait, particulièrement l'Afrique et la Guinée, terrain de cette étude. Le traitement le plus efficace, du point de vue médical, est le traitement antirétroviral (ARV). Ces traitements sont de plus en plus disponibles en Guinée et ils sont gratuits depuis novembre 2007. La prise en charge globale et adéquate des personnes vivant avec le VIH est l'un des objectifs principaux du Cadre stratégique national de lutte contre le sida. L'accès aux soins et, principalement, aux antirétroviraux constituent l'un des dispositifs essentiels de cette prise en charge en Guinée. Néanmoins, en 2008 un phénomène de plus en plus important est observé : l'abandon du traitement antirétroviral pendant des durées variables, de quelques mois à plusieurs. Selon certaines données recueillies, ce phénomène atteindrait des taux approchant les 87 % dans une des villes guinéennes. Qu'est ce qui mène des personnes vivant avec le VIH/sida, auxquelles on a prescrit un traitement antirétroviral, à abandonner le traitement largement connu comme étant le plus efficace? C'est la préoccupation qui est au fondement de notre travail de recherche. Elle vise à comprendre les motifs de cet abandon et à analyser les justifications données. À partir d'entretiens semi-directifs réalisés auprès de femmes guinéennes vivant avec le VIH, en situation d'abandon du traitement des ARV, habitant la ville de Conakry et la préfecture de Kissidougou en Guinée, nous avons interrogé ces pratiques comme formes d'agir reposant sur différentes logiques et non comme simple acte passif. L'approche adoptée dans cette recherche permet d'aller au-delà de la seule question de non-respect de prescriptions ou de recommandations médicales, pour prendre en compte la manière dont est effectué le suivi médical, ainsi que la conciliation entre les contraintes du traitement et les contextes particuliers de vie des personnes vivant avec le VIH. Le traitement antirétroviral nécessite une réflexion à partir des personnes elles-mêmes et sur les conditions objectives de leurs actions ainsi que celles liées au système de santé et autres acteurs impliqués dans la prise en charge des personnes vivant avec le VIH. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : VIH/sida, PVVIH, ARV (antirétroviraux), abandon, stigmatisation, discrimination, prise en charge, statut sérologique, agir, vulnérabilisation, Guinée

Cette thèse présente nos travaux sur la prévention, le dépistage, le diagnostic précoce, et traitement du cancer broncho-pulmonaire (CBP) chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH). La finalité de cette synthèse est d’améliorer la prise en charge des PVVIH atteint de ce cancer, mais aussi de développer des axes de recherche après une évaluation rigoureuse de la bibliographie. Nos recherches soulignent tout d’abord que la prise en charge thérapeutique des PVVIH atteintes d’un CBP doit être identique à celle de la population générale, l’infection par le VIH ne constituant finalement qu’une comorbidité supplémentaire. Toutefois, une spécificité de la prise en charge de ce cancer chez les PVVIH est la survenue de complications potentiellement létales secondaires aux interactions et effets toxiques additifs entre les antirétroviraux et les médicaments cytotoxiques. Ce danger nécessite une bonne coordination des équipes oncologiques et infectiologiques, probablement par le biais de réunions de concertation pluridisciplinaires spécifiques, ainsi qu’une bonne connaissance des pharmacocinétiques et pharmacodynamies des produits administrés.Notre étude ANRS EP48 HIV CHEST, qui était une étude transversale multicentrique, a inclus 442 PVVIH à risque de développer un CBP, en raison (principalement) d’un tabagisme > 20 paquets-années, un âge > 40 ans, ainsi qu’un nadir en lymphocytes TCD4 < 350 cellules/ µl. Cette étude a rempli son objectif principal, qui était de démontrer la faisabilité du dépistage du CBP chez les PVVIH en France par TDM thoracique. Le diagnostic d’un nombre important de CBP de stades localisés, et donc guérissables, apporte probablement un bénéfice essentiel aux patients inclus. Le fait qu’aucune complication grave n’ait été engendrée par les explorations diagnostiques, et que la prévalence de nodules significatifs soit dans l’intervalle des résultats d’études en population générale, sont des éléments rassurants. Nos travaux, ainsi que d’autres données de la littérature de prévalence de ce cancer en fonction des âges, font apparaître que l’âge limite de dépistage par TDM faible dose pourrait être de 45 ans chez les PVVIH. Comme en population générale, l’apport du TDM thoracique ne se limite pas au diagnostic de CBP. Il permet d’augmenter l’efficacité du diagnostic précoce de comorbidités ayant un impact sur la qualité de vie et/ou la survie par : 1) le diagnostic des tassements vertébraux, pour la majorité asymptomatique, en rapport avec une prévalence élevée de l’ostéoporose fracturaire dans cette population, 2) l’évaluation de l’emphysème et de la bronchiolite du fumeur, 3) une estimation des calcifications coronaires, qui est associée aux événements cardio-vasculaires. Ce travail a également pour intérêt d’illustrer l’épidémiologie des complications actuelles des PVVIH sous traitement antirétroviral efficace et exposées à une intoxication tabagique. La BPCO, l’emphysème, le CBP, l’athérosclérose coronaire ont une prévalence élevée dans cette population et sont des enjeux importants de santé. Cette épidémiologie rapproche la population des PVVIH de la population générale mais avec des particularités liées, aux antécédents de déficit immunitaire et de traitements antirétroviraux toxiques, et à la prévalence plus élevée des comportements à risque. Pour certaines complications cependant (emphysème, bronchiolite, score calcique), l’absence d’association avec les variables immuno-virologiques souligne la primauté des facteurs comportementaux dans la survenue de ces complications. Ainsi, l’ensemble de ces travaux qui s’articulent principalement autour de l’étude ANRS EP48 HIV CHEST souligne que la réduction des risques liée aux facteurs d’exposition (tabagisme surtout, et probablement cannabis) est une priorité chez les PVVIH à l’ère des combinaisons antirétrovirales. / This thesis is an analysis of our on-going or published works on the theme of prevention, early diagnosis, screening, and treatment of subjects living with HIV with lung cancer. The ultimate objective of this work is to improve care and prevention of lung cancer in people living with HIV (PLWHIV), and to promote research in lung cancer in this population. Our work underscores that lung cancer treatment in PLWHIV should be identical to treatments administered for lung cancer in the general population. HIV is an additional comorbidity to be taken into account, but never a contraindication for optimal therapy. However, there exist specificities in management of PLWHIV with lung cancer, including the propensity for drug-to-drug interactions and additive toxicity between cytotoxic compounds for chemotherapy and antiretroviral therapy, with potentially lethal effects. Managing these toxicities implies optimal cooperation between oncologists and specialists in HIV, as well as good knowledge of pharmacokinetics and pharmacodynamics of these different compounds.The ANRS EP48 HIV CHEST Study in a cross-sectional, multicentre study, which included 442 subjects at lung cancer risk, primarily due to their age (> 40 years), smoking hazard (> 20 pack-years), as well as a CD4 cell nadir count < 350 cells/µl. This study showed feasibility of lung cancer screening with chest Computed Tomography (CT) in PLWHIV. The early diagnosis of localized lung cancers, potentially curable, suggests clinical benefits for most participants with cancer. Also, the facts that no serious adverse events occurred with invasive diagnostic procedures and that the prevalence of positive nodules was in the range of those found in lung cancer screening studies in the general population are reassuring. Also, our work, combined with data from previous epidemiological studies, support a lower age limit for screening lung cancer with chest CT in PLWHIV at risk than in the general population, starting as early as 45 years. As in the general population, the impact of lung cancer screening with chest CT is not limited to the diagnosis of early stage lung cancers. The diagnosis of other morbidities, such as vertebral fractures, generally asymptomatic, emphysema, bronchiolitis, and coronary calcifications, have a probable positive impact on quality of life and a benefit in survival if managed adequately. Our works also illustrate the epidemiology of complications in PLWHIV under antiretroviral therapy and exposed to smoking hazards. Chronic obstructive pulmonary diseases, emphysema, lung cancer, coronary atherosclerosis have high prevalence in this subpopulation of PLWHIV. The epidemiology of these emerging morbidities is close to the epidemiology in the smoking general population, but specificities exist, due to the presence of chronic immunodeficiency, antiretroviral toxicities, and an increased prevalence of behavioural risks in PLWHIV in comparison with the general population. However, some complications are not associated with HIV-related and immunological factors, such as prevalence of emphysema, coronary calcifications, and bronchiolitis, underscoring the major impact of behavioural hazards in the occurrence of these complications.Taken together, our work highlights the importance of reducing health hazards in PLWHIV, primarily smoking and probably cannabis, to reduce the emergence of these new life-threatening morbidities in the era of highly active antiretroviral therapy.

Les migrants, en particulier ceux originaires d'Afrique sub-Saharienne, représentent une part importante des personnes infectées par le VIH en France. Bien que le dépistage et la prise en charge soient de plus en plus précoces en France, un sur-risque de diagnostic tardif et d'initiation retardée du traitement est rapporté chez les migrants, particulièrement chez les hommes, par rapport aux autres personnes infectées par le VIH. Les objectifs de ce travail de thèse étaient d'étudier le délai d'initiation du traitement antirétroviral puissant en dehors de l'urgence thérapeutique (CD4>200/µL et pas de statut clinique définissant le SIDA) et d'évaluer l'efficacité biologique et clinique après initiation du traitement, selon l'origine géographique, le sexe et le groupe de transmission à VIH. Pour ce faire, les données issues de la base de données hospitalière française sur l'infection à VIH (FHDH ANRS CO4) ont été utilisées. Par rapport aux hommes nés en France ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH non migrants), seuls les hommes migrants originaires d'Afrique sub-Saharienne et des Antilles non Françaises avec des CD4>350/µL à l'entrée dans le soin ont une probabilité plus faible de démarrer le traitement ARV. Les délais nécessaires à l'obtention d'une couverture de santé une fois entré dans le soin ne suffisent pas à expliquer cette différence. Après initiation du traitement antirétroviral, quel que soit le stade d'avancement de la maladie et malgré la prise en compte des caractéristiques démographiques, biologiques, cliniques et thérapeutiques à l'initiation du traitement, comparé aux HSH non migrants, les migrants ont une probabilité plus faible de remonter leurs CD4. En revanche, les hommes hétérosexuels quelle que soit leur origine géographique, ont une probabilité plus élevée de moins bonne réponse virologique et d’avoir un premier évènement clinique. Un rôle majeur du niveau de CD4, du statut clinique et de l’âge à l’initiation du traitement est observé. Ces différences pourraient également être influencées par des facteurs socio-économiques, des facteurs de risques comportementaux ou le mode de vie, pour lesquels nous n’avons pas d’information dans la FHDH. Les évènements ne définissant pas le SIDA sont responsables d’une grande morbidité, avec la survenue de beaucoup d’évènements infectieux notamment. Cependant une fois entrés dans le soin et traités, hormis pour les risques d’infections ne définissant pas le SIDA plus élevés chez les migrants hétérosexuels par rapport aux non migrants hétérosexuels, il n’y a pas de différence de risque de comorbidités entre migrants et non migrants chez les hommes hétérosexuels et chez les femmes hétérosexuelles. / Migrants, mainly from sub-Saharan Africa (SSA), represent an important part of people living with HIV in France. Despite early screening and access to care have both increased in France, an excess risk of late diagnosis and delayed treatment initiation is reported among migrants, particularly in men, compared with other HIV-infected individuals. The objectives of this thesis were to study time between entry into care and combined antiretroviral therapy (cART) initiation, excluding late access to care, and to evaluate biological and clinical outcome after cART initiation, according to geographic origin, sex and transmission group. Data from the French Hospital Database on HIV (FHDH ANRS CO4) were used. Compared with French native men who have sex with men (MSM), only men originating from SSA and non-French West Indies with CD4>350/µL at entry into care are more likely to begin cART later. Administrative delays in obtaining healthcare coverage do not appear to be the only one responsible. After cART initiation, whatever the CD4 cell count at cART initiation, and after taking into account demographic, immunovirological, clinical and therapeutic characteristics at cART initiation, compared with French native MSM, migrants have a lower likelihood of CD4 cell recovery. However, heterosexual men, whatever the geographic origin, are more likely to have worse virological and clinical outcomes. Older age, a lower CD4 cell count and pre-existing AIDS status at cART initiation had the biggest impact on outcomes of cART but socio-economic level, and lifestyle or behavioral risk factors which are not available in the FHDH could also influence outcomes of cART. Non-AIDS defining events are responsible for a higher morbidity, with a higher incidence of severe infections. After entry into care and cART initiation, except for the risk of non-AIDS infections in heterosexual migrants than in heterosexual nonmigrants, there is no difference of comorbidities between migrants and non migrants among heterosexual men and heterosexual women.

Les traitements antirétroviraux (TARV) sont proposés à large échelle en Afrique sub-Sahariennedepuis plus de dix ans, au départ destinés à contrôler la morbidité sévère des personnes à un stade avancé del’infection à VIH. Les recommandations pour initier les TARV ont ensuite évolué à mesure que les étudescliniques et épidémiologiques mettaient en évidence les bénéfices thérapeutiques et préventifs d’une initiationprécoce des TARV. Des essais randomisés sont actuellement en cours en Afrique australe pour vérifier lesbénéfices d’une approche universelle de dépistage et de traitement à des stades précoces de l’infection à VIH(approche « Test and Treat ») sur l’incidence du VIH en communauté. Cependant, la couverture antirétroviraleest encore loin d’être optimale au sud du Sahara, notamment en Afrique du Sud où 6,3 millions de personnesvivent avec le VIH. L’objectif de cette thèse est de comprendre quelles sont les barrières à l’initiation des TARVen nous intéressant à une zone rurale fortement touchée par le VIH au sein de la province sud-africaine duKwaZulu-Natal. Après avoir brièvement décrit le suivi des patients de l’entrée dans un large programme desoins VIH jusqu’à l’initiation des TARV, nous avons mesuré l’évolution des taux d’initiation des TARV suite àl’expansion des critères d’éligibilité dans ce programme. Nous avons ensuite identifié certaines barrières àl’initiation des TARV en croisant les données du programme de soins VIH à celles recueillies au sein d’unesurveillance démographique. Les résultats de cette thèse permettent de mieux appréhender les questionsrelatives à l’accès aux TARV qui pourraient se poser avec une approche « Test and Treat ». / Antiretroviral treatments (ART) have been available in sub-Saharan Africa for more than ten years.Their use was initially targeted with the strict aim to control severe morbidity in individuals with an advancedHIV disease. International guidelines for initiating ART have subsequently evolved as clinical andepidemiological studies highlighted the therapeutic and preventive benefits of early ART initiation. Randomizedtrials are currently underway in several southern African countries to measure the benefits of the universal“Test and Treat” approach on HIV incidence in a community. However, ART coverage is still far from optimal insub-Saharan Africa, especially in South Africa where 6.3 millions of individuals are living with HIV. We thusaimed to better understand what are the barriers to ART initiation by focusing on a rural area heavily affectedby HIV in the province of KwaZulu-Natal, South Africa. We first briefly described the journey HIV-infectedindividuals embark on, from entry into a large HIV treatment and care programme to ART initiation. Then wemeasured the temporal evolutions of ART initiation rates according to the changes of clinical guidelines. Wefinally identified some barriers to ART initiation linking data from the HIV care programme with those from ademographic surveillance system. The results of this thesis will help to better understand the issues relative toaccess to ART that might arise with the universal “Test and Treat” approach, especially in South Africa.

Les mutations de résistance génotypiques constituent un problème majeur pour l’optimisation du traitement antirétroviral chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs au traitement ou prétraités. Cependant, l’analyse de l’impact des mutations sur la réponse au traitement est compliquée par i) le nombre élevé de mutations, ii) la colinéarité possible entre ces mutations, iii) le faible nombre de patients inclus dans les études et iv) la définition du critère de jugement. Les objectifs de cette thèse sont 1) de donner une vue d’ensemble et de discuter, en collaboration avec le réseau européen NEAT (European AIDS treatment network), les critères de jugement utilisés dans les essais cliniques récents et ceux utilisés lors de l’analyse des mutations de résistance, 2) d’évaluer l’impact des mutations génotypiques sur la réponse au traitement chez les patients naïfs dans le cadre d’une grande collaboration Européenne (EuroCoord-CHAIN) et 3) de comparer des méthodes adaptées pour les données à haute-dimension dans le but de construire un score génotypique pour la prédiction de la réponse virologique chez les patients prétraités. Les critères de jugement composites sont les plus utilisés dans les essais cliniques récents mais un critère purement virologique devrait être utilisé pour l’analyse de l’impact des mutations génotypiques. Les mutations de résistance transmises impactent sur la réponse à la première ligne de traitement si le traitement antirétroviral n’est pas adapté au génotype du virus du patient. L’analyse en composantes principales et l’analyse partial least square avaient une bonne capacité à prédire la réponse virologique mais n'étaient guère meilleures que le score génotypique. Nous allons continuer à travailler sur la comparaison de ces méthodes utilisant des critères de jugement différents dans le cadre de notre collaboration avec le Forum for collaborative HIV research. / Genotypic resistance mutations are a major concern for antiretroviral treatment optimisation in HIV-1 infected treatment naïve and treatment experienced patients. However, the analysis of the impact of genotypic mutations on treatment outcome is hampered by methodological issues such as the i) high number of possible mutations, ii) the potential collinearity between mutations, iii) the low number of patients included in those studies and iv) the definition of a virological endpoint. The objective of this thesis are 1) to give an overview and to discuss endpoints used in recent clinical trials in collaboration with European AIDS treatment network (NEAT) and those used in the context of drug resistance analysis, 2) to investigate the impact of genotypic resistance mutations on treatment outcome in treatment naïve patients in a huge European collaboration EuroCoord-CHAIN and 3) to compare methods adapted for high-dimensional data in order to construct a genotypic score to predict treatment outcome in treatment experienced patients. We saw that most of the endpoints used in recent clinical trials are composite endpoints but pure virological outcomes should be used for the evaluation of drug resistance mutations. Transmitted drug resistance mutations impact on virological outcome of initial antiretroviral therapy if the treatment of the patient is not adapted to the viral genotype the patient is harbouring. Principal component analysis and partial least square showed a good performance but had only a slightly better predictive capacity for a virologal outcome compared to the genotypic score. We continue working on the comparison of these and other methods using different endpoints in the context of a collaboration with the Forum for collaborative HIV research.

Notre thèse de pharmacie clinique est une contribution à l'optimisation de l'efficience du traitement antirétroviral (TAR) par des méthodes de modélisation en Côte d'Ivoire. La première étude a été consacrée à une modélisation de la réponse antirétrovirale par taxonomie des trajectoires de taux de CD4 en utilisant un modèle de méta-apprentissage des trajectoires d'indicateurs biomédicaux. Ce modèle appliqué à la taxonomie des trajectoires des taux de CD4 a montré son intérêt dans la mise en évidence de classes distinctes de patients avec des caractéristiques particulières justifiant et/ou déterminant le profil particulier de méta-trajectoires de leur marqueur immunologique au cours du traitement. La deuxième tâche a consisté en une évaluation de l'impact de principaux déterminants des méta-trajectoires de taux de CD4 sur divers types de réponse immunologique à partir d'un modèle explicatif avec une équation de régression logistique. Les réponses immunologiques considérées ont été exprimées en termes d'absence de gain de CD4, de gain sub-optimal et de gain optimal de CD4 à différentes périodes de suivi du TAR. Enfin l'évaluation de l'efficience des stratégies antirétrovirales de première ligne en Côte d'Ivoire, a été abordée dans la dernière partie avec un modèle pharmaco-économique. Nous avons effectué une étude préliminaire ouvrant des perspectives pour encourager la mise en oeuvre d'évaluations pharmaco-économiques complètes par modélisation en Côte d'Ivoire. Elle a permis de mettre en exergue les parties méthodologiques pouvant être sujettes à caution dans une étude de modélisation pharmaco-économique des TAR de première ligne dans un contexte de ressources limitées