Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A Riparina I Ã uma alcamida isolada do fruto nÃo maduro da Aniba riparia. Estudos prÃvios demonstraram que dois de seus anÃlogos estruturais, as Riparinas II e III, desencadeiam aÃÃes ansiolÃticas e antidepressivas em modelos animais clÃssicos. A fim de contribuir com a busca por melhores alternativas terapÃuticas para os tratamentos da ansiedade, depressÃo e convulsÃo em humanos, investigou-se os efeitos centrais da Riparina I em camundongos. Para tanto, utilizou-se modelos clÃssicos de triagem de agentes sedativo/hipnÃticos, antidepressivos e anticonvulsivantes: Campo Aberto (CA), Rota Rod (RR), Labirinto em Cruz Elevado (LCE), Placa Perfurada(PP), SuspensÃo da Cauda (SC), Nado ForÃado (NF), Tempo de Sono induzido por Pentobarbital (TSP) e ConvulsÃo induzida por Pentilenotetrazol (CP). Para estes testes, os animais receberam administraÃÃo aguda de Riparina I, doses 25 ou 50 mg/kg, por vias oral ou intraperitoneal. Demonstrou-se que a administraÃÃo da substÃncia teste nas doses de 25 e 50 mg/kg produziu um efeito ansiolÃtico, anticonvulsivante e potencializador do tempo de sono barbitÃrico e que nestas mesmas doses nÃo apresentou efeito estimulante motor ou relaxante muscular. AlÃm disso, a Riparina I causou um efeito antidepressivo em dois modelos animais clÃssicos preditivos de propriedades antidepressivas (TSC e TNF), nÃo relacionado a um efeito psicoestimulante, e que parece ser mediado, pelo menos em parte, por uma interaÃÃo com os sistemas dopaminÃrgico (receptores D1 e D2), noradrenÃrgico (receptores α1 e α2) e serotoninÃrgico (receptores 5-HT2A/2C). Esse estudo fornece evidÃncias experimentais e abre perspectivas para estudos posteriores que podem culminar com uma futura utilizaÃÃo terapÃutica da Riparina I no tratamento da depressÃo, ansiedade, insÃnia e convulsÃo. Entretanto, estudos posteriores mais aprofundados far-se-Ão necessÃrios para confirmar os mecanismos envolvidos nos efeitos apresentados

Depression and anxiety are two of the most common psychiatric disorders and leading causes of disability. Antidepressants and anxiolytics, though revolutionary, do not treat all those suffering from these diseases satisfactorily. Psychedelics are currently under investigation as remedies for several ailments, including depression and anxiety. One classical psychedelic, Ayahuasca, is a concoction of the plants Banisteriopsis caapi and Psychotria viridis and has historically been used by Amazonian natives for therapeutic and ritual purposes. The brew contains monoamine oxidase-A inhibitors (MAOI) and N,N-dimethyltryptamine (DMT), producing an altered state of consciousness characterized by visions and introspection. In this systematic review, I aimed to determine the antidepressant and anxiolytic effects of Ayahuasca. Sixteen articles out of 687 hits on electronic databases (Web of Science, Scopus, and PubMed) were finally included after closer examination. The studies range in quality and are performed on healthy volunteers and volunteers with self-reported depression or anxiety and patients suffering from treatment-resistant and major depression. Ayahuasca seems to be well tolerated and safe to administer and consistently produce antidepressant and anxiolytic effects in the studies. However, the description of the sometimes arbitrary results vary, and higher-quality research is needed before we can be certain of Ayahuasca as a remedy.

The neurobiology of anxiety-related disorders is associated with impaired neuroplasticity. The glutamate/NO/cGMP pathway has been proposed to play a key role in neuroplasticity and neurodevelopment. It was demonstrated in recent reports that chronic co-administration of the phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor sildenafil and the antimuscarinic agent atropine exerts antidepressive-like activity in rats, and that this effect is related to PDE5 inhibition, with consequent elevation of cGMP levels and enhanced protein kinase G stimulation. The current study investigated possible anxiolytic effects of the chronic co-administration of sildenafil and atropine in stress-sensitive Flinders Sensitive Line (FSL) rats. FSL rats received vehicle control, fluoxetine (15 mg/kg), atropine (1 mg/kg), sildenafil (10 mg/kg) or sildenafil plus atropine via intraperitoneal administration, either acutely 30 minutes prior to testing (acutely) or daily for 14 days (chronically). FRL control rats received only vehicle. Thereafter anxiety-like behaviour was evaluated in the social interaction test (SIT - acute) and elevated plus maze (EPM - acute and chronic). The current study also compared to different ways to score the EPM, namely the percentage time spend in the open arms of the EPM and both the number of full and half body open arm entries, and also implemented defecation on the EPM as a measure of anxiety. Vehicle-treated FSL rats exhibited more anxiety-like behaviour than FRL rats in both the SIT and EPM following acute treatment, and in the EPM following chronic treatment. Acute treatment with fluoxetine exerted anxiogenic activity in the SIT and EPM, but anxiolytic activity following chronic administration, as observed in the EPM. In acute treatments neither sildenafil nor sildenafil plus atropine yielded any significant effects on anxiety-like behaviour. However, following chronic treatment, sildenafil exerted anxiolytic activity in the EPM by increasing the time spend in the open arms (45.72% ± 9.94% vs. 20.80% ± 9.94%, P<0.001). Atropine exerted a small anxiolytic response (30.71% ± 8.40% vs. 20.80 ± 9.94%), whereas atropine co-administration was additive to sildenafil alone and yielded an enhanced anxiolytic effect in the elevated plus maze (59.56% ± 4.95% vs. 20.80% ± 9.94%, P<0.001), relative to vehicle control. The percentage time spend in the open arms was scored in the EPM, the results suggested that the chronic treatment with sildenafil plus atropine exert an anxiolytic-like effect in FSL rats and the number of fecal droppings did not increase which is also an indication of an anxiolytic-like effects of the treatment. The current study demonstrated that the chronic treatment with sildenafil, alone or in combination with atropine, exhibit an anxiolytic-like action in stress-sensitive rats. In addition, the data support the clinical potential of using PDE5 inhibitors as antidepressant and anxiolytic strategy and warrant further investigation. Furthermore the study supports the previously proposed key role of the glutamate/NO/cGMP pathway in the neurobiology of anxiety-like disorders, and as an important target for drug development. / Thesis (M.Sc. (Pharmacology))--North-West University, Potchefstroom Campus, 2011

The neurobiology of anxiety-related disorders is associated with impaired neuroplasticity. The glutamate/NO/cGMP pathway has been proposed to play a key role in neuroplasticity and neurodevelopment. It was demonstrated in recent reports that chronic co-administration of the phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor sildenafil and the antimuscarinic agent atropine exerts antidepressive-like activity in rats, and that this effect is related to PDE5 inhibition, with consequent elevation of cGMP levels and enhanced protein kinase G stimulation. The current study investigated possible anxiolytic effects of the chronic co-administration of sildenafil and atropine in stress-sensitive Flinders Sensitive Line (FSL) rats. FSL rats received vehicle control, fluoxetine (15 mg/kg), atropine (1 mg/kg), sildenafil (10 mg/kg) or sildenafil plus atropine via intraperitoneal administration, either acutely 30 minutes prior to testing (acutely) or daily for 14 days (chronically). FRL control rats received only vehicle. Thereafter anxiety-like behaviour was evaluated in the social interaction test (SIT - acute) and elevated plus maze (EPM - acute and chronic). The current study also compared to different ways to score the EPM, namely the percentage time spend in the open arms of the EPM and both the number of full and half body open arm entries, and also implemented defecation on the EPM as a measure of anxiety. Vehicle-treated FSL rats exhibited more anxiety-like behaviour than FRL rats in both the SIT and EPM following acute treatment, and in the EPM following chronic treatment. Acute treatment with fluoxetine exerted anxiogenic activity in the SIT and EPM, but anxiolytic activity following chronic administration, as observed in the EPM. In acute treatments neither sildenafil nor sildenafil plus atropine yielded any significant effects on anxiety-like behaviour. However, following chronic treatment, sildenafil exerted anxiolytic activity in the EPM by increasing the time spend in the open arms (45.72% ± 9.94% vs. 20.80% ± 9.94%, P<0.001). Atropine exerted a small anxiolytic response (30.71% ± 8.40% vs. 20.80 ± 9.94%), whereas atropine co-administration was additive to sildenafil alone and yielded an enhanced anxiolytic effect in the elevated plus maze (59.56% ± 4.95% vs. 20.80% ± 9.94%, P<0.001), relative to vehicle control. The percentage time spend in the open arms was scored in the EPM, the results suggested that the chronic treatment with sildenafil plus atropine exert an anxiolytic-like effect in FSL rats and the number of fecal droppings did not increase which is also an indication of an anxiolytic-like effects of the treatment. The current study demonstrated that the chronic treatment with sildenafil, alone or in combination with atropine, exhibit an anxiolytic-like action in stress-sensitive rats. In addition, the data support the clinical potential of using PDE5 inhibitors as antidepressant and anxiolytic strategy and warrant further investigation. Furthermore the study supports the previously proposed key role of the glutamate/NO/cGMP pathway in the neurobiology of anxiety-like disorders, and as an important target for drug development. / Thesis (M.Sc. (Pharmacology))--North-West University, Potchefstroom Campus, 2011

Antidepressivos clássicos apresentam uma série de limitações na prática clínica, sendo uma das mais relevantes a latência de 4 a 8 semanas para indução de uma melhora significativa dos sintomas. Existem evidências que canabinóides, como o fitocanabinóide canabidiol (CBD) e o inibidor de degradação da anandamida URB597 (URB) geram efeitos comportamentais semelhantes aos antidepressivos. Canabinóides e antidepressivos podem, inclusive, apresentar mecanismos moleculares em comum. O presente estudo investigou os efeitos comportamentais e neuroplásticos de uma semana de tratamento com a combinação de uma dose do antidepressivo escitalopram (ESC) que gera efeitos comportamentais após 3 semanas de tratamento com doses sub-efetivas de canabinóides em camundongos estressados. Para isso, camundongos C57Bl6 machos foram submetidos ao protocolo de estresse crônico imprevisível (CUS) ou ao protocolo de estresse de derrota social (SDS) por 10 dias. Os animais foram divididos em 7 grupos experimentais (n=8-13; Controle (Não estressado); Veículo (Veí/Veí); ESC 10mg/kg (Esc/Veí); CBD 7,5 mg/kg (Veí/CBD); URB 0,1 mg/kg (Veí/CBD); ESC/CBD; ESC/URB) e foram tratados durante os 7 últimos dias do protocolo de estresse (via i.p.). O tratamento com a combinação de escitalopram e CBD gerou respostas preditivas de um efeito do tipo-antidepressivo no teste de suspensão pela cauda e de um efeito do tipo-ansiolítico no novelty suppressed feeding tanto no modelo de estresse homotípico (SDS) quanto no modelo de estresse heterotípico (CUS). Paralelamente às alterações comportamentais, foi observado que o grupo ESC/CBD apresentou uma maior expressão relativa de sinaptofisina no córtex pré-frontal, evidenciando um possível efeito pró-sinaptogênico da combinação. Esse mesmo tratamento promoveu aumento na expressão de sinaptotagmina e ?-actina no hipocampo. Os resultados encontrados no presente estudo evidenciam que a combinação com CBD pode otimizar a ação do antidepressivo escitalopram. / Despite their widespread use, antidepressant drugs show some limitations in the clinical practice, including a delayed onset of action. Cannabinoid drugs, such as canabidiol (CBD) and the anandamide degradation inhibitor URB597 (URB), have shown behavioral effects that are similar to those induced by antidepressants in preclinical studies. Antidepressants and cannabinoids might even share common mechanisms. This study aimed to evaluate the behavioral and neuroplastic effects of one week of treatment of stressed animals with the combination of sub-effective doses of cannabinoids with 10mg/Kg of escitalopram (ESC)- dose that prevented- stressinduced behavioural changes only after 3 weeks of treatment. Male C57Bl6 mice were subjected to a 10-day protocol of either social defeat stress (SDS) or chronic unpredictable stress (CUS). Animals were divided in 7 experimental groups (n=8-13; Control (Non-stressed); Vehicle (Veh/Veh); ESC 10mg/kg (Esc/Veh); CBD 7,5mg/kg (Veh/CBD); URB 0,1mg/kg (Veh/CBD); ESC/CBD; ESC/URB) and the treatment was conducted during the 7 last days of the stress protocol (via i.p.). The treatment with the combination of ESC and CBD produced responses that are considered predictive of antidepressant-like effects in the tail suspension test and of anxiolytic-like effects in the novelty suppressed feeding in both the homotypic stress (SDS) and the heterotypic stress (CUS) models. In paralel with the bevavioral outcomes, molecular analysis revealed that the ESC/CBD group showed a higher relative expression of synaptophysin in the PFC, suggesting a pro-synaptogenic effect of the combination. Increased relative expression of synaptotagmin and ?-actin in the hippocampus following ESC/CBD treatment were also reported. The results presented in this study provide evidence that the combination with CBD can optimize the action of the antidepressant escitalopram.

Antidepressivos clássicos apresentam uma série de limitações na prática clínica, sendo uma das mais relevantes a latência de 4 a 8 semanas para indução de uma melhora significativa dos sintomas. Existem evidências que canabinóides, como o fitocanabinóide canabidiol (CBD) e o inibidor de degradação da anandamida URB597 (URB) geram efeitos comportamentais semelhantes aos antidepressivos. Canabinóides e antidepressivos podem, inclusive, apresentar mecanismos moleculares em comum. O presente estudo investigou os efeitos comportamentais e neuroplásticos de uma semana de tratamento com a combinação de uma dose do antidepressivo escitalopram (ESC) que gera efeitos comportamentais após 3 semanas de tratamento com doses sub-efetivas de canabinóides em camundongos estressados. Para isso, camundongos C57Bl6 machos foram submetidos ao protocolo de estresse crônico imprevisível (CUS) ou ao protocolo de estresse de derrota social (SDS) por 10 dias. Os animais foram divididos em 7 grupos experimentais (n=8-13; Controle (Não estressado); Veículo (Veí/Veí); ESC 10mg/kg (Esc/Veí); CBD 7,5 mg/kg (Veí/CBD); URB 0,1 mg/kg (Veí/CBD); ESC/CBD; ESC/URB) e foram tratados durante os 7 últimos dias do protocolo de estresse (via i.p.). O tratamento com a combinação de escitalopram e CBD gerou respostas preditivas de um efeito do tipo-antidepressivo no teste de suspensão pela cauda e de um efeito do tipo-ansiolítico no novelty suppressed feeding tanto no modelo de estresse homotípico (SDS) quanto no modelo de estresse heterotípico (CUS). Paralelamente às alterações comportamentais, foi observado que o grupo ESC/CBD apresentou uma maior expressão relativa de sinaptofisina no córtex pré-frontal, evidenciando um possível efeito pró-sinaptogênico da combinação. Esse mesmo tratamento promoveu aumento na expressão de sinaptotagmina e ?-actina no hipocampo. Os resultados encontrados no presente estudo evidenciam que a combinação com CBD pode otimizar a ação do antidepressivo escitalopram. / Despite their widespread use, antidepressant drugs show some limitations in the clinical practice, including a delayed onset of action. Cannabinoid drugs, such as canabidiol (CBD) and the anandamide degradation inhibitor URB597 (URB), have shown behavioral effects that are similar to those induced by antidepressants in preclinical studies. Antidepressants and cannabinoids might even share common mechanisms. This study aimed to evaluate the behavioral and neuroplastic effects of one week of treatment of stressed animals with the combination of sub-effective doses of cannabinoids with 10mg/Kg of escitalopram (ESC)- dose that prevented- stressinduced behavioural changes only after 3 weeks of treatment. Male C57Bl6 mice were subjected to a 10-day protocol of either social defeat stress (SDS) or chronic unpredictable stress (CUS). Animals were divided in 7 experimental groups (n=8-13; Control (Non-stressed); Vehicle (Veh/Veh); ESC 10mg/kg (Esc/Veh); CBD 7,5mg/kg (Veh/CBD); URB 0,1mg/kg (Veh/CBD); ESC/CBD; ESC/URB) and the treatment was conducted during the 7 last days of the stress protocol (via i.p.). The treatment with the combination of ESC and CBD produced responses that are considered predictive of antidepressant-like effects in the tail suspension test and of anxiolytic-like effects in the novelty suppressed feeding in both the homotypic stress (SDS) and the heterotypic stress (CUS) models. In paralel with the bevavioral outcomes, molecular analysis revealed that the ESC/CBD group showed a higher relative expression of synaptophysin in the PFC, suggesting a pro-synaptogenic effect of the combination. Increased relative expression of synaptotagmin and ?-actin in the hippocampus following ESC/CBD treatment were also reported. The results presented in this study provide evidence that the combination with CBD can optimize the action of the antidepressant escitalopram.

Made available in DSpace on 2015-05-14T12:59:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 4346673 bytes, checksum: fd998db4f71e5b25e2e51345d6f03360 (MD5) Previous issue date: 2011-08-12 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Linalool oxide (OXL) is a monoterpene, monocyclic alcohol, which has pleasant odor and can be found in essential oils of some aromatic plants. It can also be obtained from linalool by natural oxidation or synthetic processes. The lack of research on possible pharmacological activities of OXL encouraged this work that had as main objective the assessment of anxiolytic-like and antinociceptive-like activities of OXL on male Swiss mice. Initially was investigated the 50% lethal dose (LD50) of OXL in order to establish safe doses and concentrations for subsequent tests. The OXL was used in the experiments at doses of 50, 100 and 150 mg/kg, intraperitoneally (i.p.) and at concentrations of 0.65%, 1.25%, 2.5% and 5.0% by inhalation (INH). In order to investigate the profile of action of this monoterpene on central nervous system, general tests such as behavior pharmacological screening and rotarod test were performed. During the screening, analgesia was the main effect observed in animals treated with OXL i.p. or by INH route. Inhaled OXL also increases rearing and climbing behavior in animals. In rotarod test OXL i.p. or INH caused no motor impairments in mice. In specific tests, inhaled OXL presented a profile of anxiolytic drug by increasing the time spent in open arms of elevated plus maze and increasing the time spent in the brightly-lit chamber of the light/dark box. The standard drug used in these animal models of anxiety was diazepam. OXL i.p. showed a profile of antinociceptive drug, decreasing the number of abdominal writhing induced by acetic acid and decreasing the time spent by the animals licking the injected paw in both observation phases of the formalin test. In these tests, morphine was used as standard drug. Pharmacological tools such as naloxone, atropine, sulpiride and caffeine were used to attempt elucidate the mechanism involved in the antinociceptive effect of OXL. Sulpiride and naloxone reversed this antinociceptive effect in the first phase of the formalin test, and caffeine in both phases, suggesting the involvement of opioid, dopaminergic and adenosinic transmissions in the antinociceptive action. The development of this thesis has presented preliminary findings of OXL psychopharmacological activity. Further investigations with this monoterpene can lead to the future development of a new drug or molecule with greater potency and selectivity. / O óxido de linalol (OXL) é um monoterpeno, álcool monocíclico, de odor agradável, que pode ser encontrado em óleos essenciais de algumas plantas aromáticas. Pode também ser obtido, a partir do linalol, por oxidação natural ou processos sintéticos. A ausência de pesquisas sobre as possíveis atividades farmacológicas do OXL incentivou à realização deste traballho, que teve como objetivo avaliar a atividade ansiolítica e antinociceptiva do OXL em camundongos Swiss machos. Inicialmente, foi realizada a pesquisa da dose letal 50 (DL50) do OXL, no intuito de estabelecer doses e concentrações relativamente seguras para os testes subsequentes. O OXL foi utilizado nos experimentos nas doses de 50, 100 e 150 mg/kg, pela via intraperitoneal (i.p.) e nas concentrações de 0,65%, 1,25%, 2,5% e 5,0%, pela via inalatória (v.i.). Para investigar o perfil de ação deste monoterpeno no sistema nervoso central foram realizados testes gerais como triagem farmacológica comportamental e teste da barra giratória. Durante a triagem, a analgesia foi o principal efeito observado nos animais tratados com OXL i.p. e v.i. Houve também aumento nos comportamentos de levantar e escalar nos animais que inalaram OXL. No teste da barra giratória foi observado que o OXL i.p. e v.i. não causou prejuízos à coordenação motora dos animais. Durante a realização de testes específicos, o OXL v.i., apresentou um perfil de droga ansiolítica, aumentando o tempo de permanência dos animais nos braços abertos do labirinto em cruz elevado e no compartimento iluminado do aparelho de claro-escuro. A droga padrão utilizada nesses modelos animais de ansiedade foi o diazepam. O OXL i.p. apresentou um perfil de droga antinociceptiva, diminuindo o número de contorções abdominais induzidas pelo ácido acético e o tempo de lambida da pata dos animais, nas duas fases de observação do teste da formalina. Nestes testes, a morfina foi usada como droga padrão. Para tentar elucidar o mecanismo envolvido no efeito antinociceptivo do OXL foram usadas ferramentas farmacológicas como naloxona, atropina, sulpirida e cafeína. O efeito antinociceptivo do OXL foi revertido pela naloxona e sulpirida na primeira fase do teste da formalina, e pela cafeína, em ambas as fases, sugerido o envolvimento de transmissão opióde, dopaminérgica e adenosínica na ação antinociceptiva. O desenvolvimento deste trabalho apresentou descobertas preliminares de atividades psicofarmacológicas do OXL. Outras investigações com este monoterpeno podem levar, no futuro, ao desenvolvimento de um novo medicamento ou nova molécula com maior potência e seletividade.

Passiflora alata Curtis (PASSIFLORACEAE) é utilizada como tranqüilizante, seja popularmente ou pela indústria farmacêutica na produção de fitoterápicos. O objetivo desse trabalho foi avaliar, em camundongos, a atividade geral sobre o Sistema Nervoso Central e o efeito ansiolítico de um extrato hidroetanólico (70%) (EXT) e de duas frações enriquecidas (fração de saponinas - SAP e fração de flavonóides - FLA) obtidos das folhas de P. alata e, também, investigar o envolvimento do complexo receptor GABAA nos efeitos observados. O extrato e as frações foram administrados agudamente, pela via oral, e avaliados nos seguintes modelos: labirinto em cruz elevado, tempo de sono barbitúrico, avaliação da atividade locomotora espontânea, avaliação da coordenação motora em aparelho rota-rod e proteção às convulsões induzidas por pentilenotetrazol. FLA 300 mg/kg e SAP 600 e 900 mg/kg provocaram um efeito do tipo ansiolítico no labirinto em cruz elevado. FLA (CI50= 181,2 μg/mL) e SAP (CI50= 23,4 μg/mL) deslocaram a ligação específica de [3H]-TBOB em membranas sinaptossomais de córtex de ratos adicionadas de GABA (0,3 μM), indicando uma modulação positiva do canal de cloreto ativado por GABA, porém esse efeito não é mediado pelo sítio benzodiazepínico uma vez que ambas as frações não deslocaram a ligação de [3H]-flunitrazepam em concentrações até 300 μg/mL. O extrato hidroetanólico (EXT) provocou efeitodo tipo ansiolítico (300 mg/kg) no labirinto em cruz elevado, o qual foi bloqueado pela administração de flumazenil (6 mg/kg, i.p.). Porém, esse extrato em concentrações até 1000 μg/mL não deslocou a ligação de [3H]-flunitrazepam, indicando que o efeito ansiolítico é mediado pelo sítio benzodiazepínico mas não pela interação direta das substâncias presentes no extrato com este sítio. Na dose de 600 mg/kg não foi observado efeito ansiolítico para o extrato, porém foi verificada uma redução da atividade motora dos animais, indicando um efeito sedativo. EXT 300 e 600 e FLA 300 prolongaram o tempo de sono barbitúrico e SAP (300-900 mg/kg) não apresentou efeito neste teste. Os dados obtidos demonstraram que P. alata apresentou efeito hipnótico-sedativo e ansiolítico em camundongos, os quais parecem ser mediados pela ativação do complexo receptor benzodiazepínico/GABAA e podem estar relacionados com a presença de flavonóides e saponinas. / Passiflora alata Curtis (PASSIFLORACEAE) is used in folk medicine and also by pharmaceutical industry, as raw material in phytotherapy, due its tranquilizing properties. The aims of this work were to evaluate, in mice, the central nervous system general activity and the anxiolytic effect of a hydroethanolic extract (70%) (EXT) and two enriched fractions (saponin fraction – SAP – and flavonoid fraction – FLA), obtained from leaves of P. alata and, also, to investigate the GABAA receptor complex involvement on the observed effects. The extract and the fractions were administrated acutely, by oral route, and evaluated on elevated plus maze, barbiturate sleeping time, locomotor activity, rota-rod, and pentilenotetrazole-induced seizures tests. FLA 300 mg/kg and SAP 300 and 900 mg/kg produced an anxiolyticlike effect on elevated plus maze test. FLA (IC50=181,2 μg/mL) and SAP (IC50=23,4 μg/mL) inhibited the [3H]-TBOB binding to rat cerebral sinaptosomal membranes added of GABA (0,3 μM), which is an indicative of a positive modulation of the chloride channel activated by GABA, but this effect is not mediated by the benzodiazepine binding site, once these fractions in concentrations up to 300 μg/mL did not displaced the [3H]-flunitrazepam. The hidroethanolic extract (EXT) showed anxiolytic-like effect (300 mg/kg) on elevated plus maze test which was prevented by flumazenil (6 mg/kg, i.p.). However, in concentrations up to 1000 μg/mL this extract showed no potency in displacing the [3H]-flunitrazepam binding, indicating that the anxiolytic-like effect is mediated by activation of benzodiazepine binding site, but not by a direct interaction of the compounds presented in this extract at this site. At 600 mg/kg this extract did not show anxiolytic effect but it decreased the motor activity, pointing to a sedative effect. EXT 300 and 600 mg/kg and FLA 300 mg/kg increased the barbiturate sleeping time while SAP (300-900 mg/kg) presented no effects in this test. Taken account of these results, P. alata presented anxiolytic and hypnoticsedative effects in mice. These effects may be mediated by the activation of benzodiazepine/GABAergic complex, and can be related to the presence of both flavonoids and saponins.

Passiflora alata Curtis (PASSIFLORACEAE) é utilizada como tranqüilizante, seja popularmente ou pela indústria farmacêutica na produção de fitoterápicos. O objetivo desse trabalho foi avaliar, em camundongos, a atividade geral sobre o Sistema Nervoso Central e o efeito ansiolítico de um extrato hidroetanólico (70%) (EXT) e de duas frações enriquecidas (fração de saponinas - SAP e fração de flavonóides - FLA) obtidos das folhas de P. alata e, também, investigar o envolvimento do complexo receptor GABAA nos efeitos observados. O extrato e as frações foram administrados agudamente, pela via oral, e avaliados nos seguintes modelos: labirinto em cruz elevado, tempo de sono barbitúrico, avaliação da atividade locomotora espontânea, avaliação da coordenação motora em aparelho rota-rod e proteção às convulsões induzidas por pentilenotetrazol. FLA 300 mg/kg e SAP 600 e 900 mg/kg provocaram um efeito do tipo ansiolítico no labirinto em cruz elevado. FLA (CI50= 181,2 μg/mL) e SAP (CI50= 23,4 μg/mL) deslocaram a ligação específica de [3H]-TBOB em membranas sinaptossomais de córtex de ratos adicionadas de GABA (0,3 μM), indicando uma modulação positiva do canal de cloreto ativado por GABA, porém esse efeito não é mediado pelo sítio benzodiazepínico uma vez que ambas as frações não deslocaram a ligação de [3H]-flunitrazepam em concentrações até 300 μg/mL. O extrato hidroetanólico (EXT) provocou efeitodo tipo ansiolítico (300 mg/kg) no labirinto em cruz elevado, o qual foi bloqueado pela administração de flumazenil (6 mg/kg, i.p.). Porém, esse extrato em concentrações até 1000 μg/mL não deslocou a ligação de [3H]-flunitrazepam, indicando que o efeito ansiolítico é mediado pelo sítio benzodiazepínico mas não pela interação direta das substâncias presentes no extrato com este sítio. Na dose de 600 mg/kg não foi observado efeito ansiolítico para o extrato, porém foi verificada uma redução da atividade motora dos animais, indicando um efeito sedativo. EXT 300 e 600 e FLA 300 prolongaram o tempo de sono barbitúrico e SAP (300-900 mg/kg) não apresentou efeito neste teste. Os dados obtidos demonstraram que P. alata apresentou efeito hipnótico-sedativo e ansiolítico em camundongos, os quais parecem ser mediados pela ativação do complexo receptor benzodiazepínico/GABAA e podem estar relacionados com a presença de flavonóides e saponinas. / Passiflora alata Curtis (PASSIFLORACEAE) is used in folk medicine and also by pharmaceutical industry, as raw material in phytotherapy, due its tranquilizing properties. The aims of this work were to evaluate, in mice, the central nervous system general activity and the anxiolytic effect of a hydroethanolic extract (70%) (EXT) and two enriched fractions (saponin fraction – SAP – and flavonoid fraction – FLA), obtained from leaves of P. alata and, also, to investigate the GABAA receptor complex involvement on the observed effects. The extract and the fractions were administrated acutely, by oral route, and evaluated on elevated plus maze, barbiturate sleeping time, locomotor activity, rota-rod, and pentilenotetrazole-induced seizures tests. FLA 300 mg/kg and SAP 300 and 900 mg/kg produced an anxiolyticlike effect on elevated plus maze test. FLA (IC50=181,2 μg/mL) and SAP (IC50=23,4 μg/mL) inhibited the [3H]-TBOB binding to rat cerebral sinaptosomal membranes added of GABA (0,3 μM), which is an indicative of a positive modulation of the chloride channel activated by GABA, but this effect is not mediated by the benzodiazepine binding site, once these fractions in concentrations up to 300 μg/mL did not displaced the [3H]-flunitrazepam. The hidroethanolic extract (EXT) showed anxiolytic-like effect (300 mg/kg) on elevated plus maze test which was prevented by flumazenil (6 mg/kg, i.p.). However, in concentrations up to 1000 μg/mL this extract showed no potency in displacing the [3H]-flunitrazepam binding, indicating that the anxiolytic-like effect is mediated by activation of benzodiazepine binding site, but not by a direct interaction of the compounds presented in this extract at this site. At 600 mg/kg this extract did not show anxiolytic effect but it decreased the motor activity, pointing to a sedative effect. EXT 300 and 600 mg/kg and FLA 300 mg/kg increased the barbiturate sleeping time while SAP (300-900 mg/kg) presented no effects in this test. Taken account of these results, P. alata presented anxiolytic and hypnoticsedative effects in mice. These effects may be mediated by the activation of benzodiazepine/GABAergic complex, and can be related to the presence of both flavonoids and saponins.

Submitted by Maria Suzana Diniz (msuzanad@hotmail.com) on 2015-10-26T13:14:18Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1564125 bytes, checksum: a78fa0ea3146f9e196d44276fc232beb (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-26T13:14:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1564125 bytes, checksum: a78fa0ea3146f9e196d44276fc232beb (MD5) Previous issue date: 2015-10-25 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Anxiety disorders are the most prevalent and economically costly in the context of mental disorders, yet they are among the most commonly underdiagnosed and undertreated. Anxiety in its "natural" way, is considered as a normal emotional reaction in people's lives, serving as protective action, while in his pathological presentation, is characterized by a feeling of persistent concern that hinders the ability of the individual relax . This study aimed to investigate the effects of a single dose and multiple doses (500 mg) of the encapsulated dry extract of the whole plant Passiflora incarnata L. on anxiety in humans. The study is characterized as clinical trial, randomized, double-blind, placebo-controlled. The subjects were randomly assigned to one of the following groups: Placebo or Experimental, n = 30, single dose and placebo or experimental, n = 15, multiple doses. The experimental human anxiety was induced by simulated public speaking test in the following phases: Basal (B), stressful (A), speech 1 (S1), speech 2 (S2) and Final (F); evaluated by through physiological measurements (systolic and diastolic blood pressure, heart rate, Electrical skin conductance and extremities temperature and psychological (State-trait anxiety inventory). In the design of single administration, the physiological and psychological parameters were compared between the placebo and experimental groups by test t (Student) or nonparametric corresponding (Mann-Whitney U). Between phases of each group for these same parameters we used the repeated measures ANOVA of a factor, with post hoc Bonferroni or nonparametric corresponding (Friedman ANOVA) with post hoc Dunn's. We adopted the significance level of 5% (P <0.05). During the single administration in relation to physiological parameters HR was increased in stressful phase (78 ± 3.0 bpm) in the experimental group compared to the placebo group (68 ± 3.0 bpm) (p <0.05), however decreased throughout the speech (92 ± 3.0 to 80 ± 2.0 bpm and 86 ± 2.2 to 74 ± 3.0 bpm, S1 and S2, respectively) in the experimental group compared to the placebo group (p <0.05); psychological measures have not changed. In the design of multiple doses, SBP was reduced in mmHg, in the experimental group compared to the placebo group during all phases. Experimental: 106 ± 1.0 (B) 111 ± 1.0 (A) 121 ± 2.0 (S1) 115 ± 3 (S2) 104 ± 2.0 (F) and Placebo: 121 ± 3 0; 127 ± 3.0; 130 ± 3.0; 130 ± 4.5; 117 ± 3.0 (p <0.05). Between phases in the experimental group there was a reduction in TE in phase F (29.7 ± 0.7 ° C) in relation to the phases A (30.5 ± 0.5 ° C) and S1 (30.6 ± 0 6 ° C). In the experimental group there was a reduction of STAI scores during the second part of speech (42 (39-44 points)) and phase F (41 (40-45 points)) in relation to the baseline phase (45 (42-48 points )). It is suggested that supplementation using Passiflora incarnata L. capsules (500 mg) cardiovascular signals decreased in both single dose and multiple doses, associated with the stress of public speaking. / Os transtornos da ansiedade são os mais prevalentes e economicamente dispendiosos no âmbito dos transtornos mentais, contudo estão entre os mais comumente subdiagnosticados e subtratados. A ansiedade, em sua forma ―natural‖, é considerada como uma reação emocional normal na vida das pessoas, servindo como ação protetora, enquanto que, em sua apresentação patológica, é caracterizada por um sentimento de preocupação persistente que dificulta a capacidade do indivíduo relaxar. Este estudo teve como objetivo investigar os efeitos de uma única dose e de doses múltiplas (500 mg) do extrato seco encapsulado da planta inteira da Passiflora incarnata L. sobre a ansiedade em humanos. O estudo se caracteriza como sendo ensaio clínico, randômico, duplo-cego, placebo-controlado. Os sujeitos foram aleatoriamente distribuídos a um dos seguintes grupos: Placebo ou Experimental, n =30, única administração, bem como Placebo ou Experimental, n =15, doses múltiplas. A ansiedade humana experimental foi induzida pelo Teste de Simulação de Falar em Público (TSFP) sob as fases: Basal (B), Estressora (A), Discurso 1(S1), Discurso 2(S2) e Final (F) e avaliada por meio de medidas fisiológicas (Pressão arterial sistólica e diastólica, Frequência Cardíaca, Condutância Elétrica da Pele e Temperatura das Extremidades) e psicológicas (Inventário de ansiedade Traço-Estado). No delineamento de única administração, os parâmetros fisiológicos e psicológicos foram comparados entre os grupos Placebo e Experimental pelo teste t (Student) ou correspondente não-paramétrico (U Mann-Whitney). Entre as fases de cada grupo para esses mesmos parâmetros foi utilizado o ANOVA de medidas repetidas de um fator, com post hoc de Bonferroni ou correspondente não-paramétrico (ANOVA de Friedman), com post hoc de Dunn’s. Adotou-se o nível de significância de 5% (P<0,05). Durante a única administração, em relação aos parâmetros fisiológicos a FC foi aumentada na fase Estressora (78±3,0 bpm) do grupo experimental em relação ao grupo placebo (68±3,0 bpm) (p<0,05), entretanto apresentou redução durante todo o discurso (92±3,0 para 80±2,0 bpm e 86±2,2 para 74±3,0 bpm, S1 e S2, respectivamente) no grupo experimental em relação ao grupo placebo (p<0,05); as medidas psicológicas não sofreram alterações. No delineamento de múltiplas doses, a PAS foi reduzida, em mmHg, no grupo experimental em relação ao grupo placebo durante todas as fases. Experimental: 106±1,0 (B), 111±1,0 (A), 121±2,0 (S1), 115±3 (S2), 104±2,0 (F) e Placebo: 121±3,0; 127±3,0; 130±3,0; 130±4,5; 117±3,0 (p<0,05). Entre as fases, no grupo experimental houve uma redução da TE na fase F (29,7±0,7°C) em relação às fases A (30,5±0,5°C) e S1 (30,6±0,6°C). No grupo experimental houve uma redução dos escores do IDATE durante a segunda parte do discurso (42 (39-44 pontos)) e na fase F (41(40-45 pontos)) em relação à fase Basal (45(42-48 pontos)). Sugere-se que a suplementação utilizando cápsulas da Passiflora incarnata L. (500 mg) diminuiu os sinais cardiovasculares, tanto em dose única como em doses múltiplas, associados ao estresse de falar em público.