Objetivo: Avaliar a amplitude de pulso ocular (APO) em pacientes com hipertensão arterial sistêmica, comparando com o grupo controle, e eventuais influências da espessura central da córnea e do comprimento axial (COMPRaxial) do olho na APO. Método: Foram examinados 152 olhos de 76 pacientes com hipertensão arterial sistêmica e 136 olhos de 68 indivíduos que compuseram o grupo controle. Todas as medidas foram tomadas pelo mesmo examinador, no período das 7 às 10h da manhã, na seguinte ordem: pressão arterial sistêmica, tonometria de contorno dinâmico, COMPRaxial e paquimetria (PAQ). A análise estatística foi realizada utilizando-se o teste t para médias de dados pareados e, para as correlações, os coeficientes de Pearson ou o de Spearman. Considerou-se o nível de significância de 5%. Resultados: A APO média dos olhos direitos dos pacientes com hipertensão arterial sistêmica foi 2,10 (+/- 0.9 mmHg) e a dos olhos esquerdos foi 2,03 (+/-0,828 mmHg). A PAQ média dos olhos direitos foi 532.2 mµ (+/- 39 mµ), e a dos olhos esquerdos 532.1 mµ (+/- 36.5 mµ), não influenciando a APO. A variável COMPRaxial para o olho direito (OD) apresentou média de 23,44 mm (+/- 1.477 mm) e para o olho esquerdo (OE) foi de 23.343 em média (+/- 1,32 mm). Houve significância estatística quando estudada a influência do COMPRaxial sobre a APO, demonstrando correlação inversamente proporcional. A média da APO dos controles foi de 2,10 (+/- 0.9 mmHg) e para o OD e OE média de 2,03 (+/-0,828 mmHg). Quando comparados os valores médios da APO dos casos e controles, a diferença foi estatisticamente significante, sendo os valores dos controles maiores do que os encontrados nos pacientes com hipertensão arterial sistêmica (p <0 ,001). Constatou-se que existe diferença entre caso e controle, tanto para o OD quanto para o OE. Conclusões: O valor médio de APO foi menor nos pacientes com hipertensão arterial sistêmica do que nos controles; a APO não foi influenciada pela espessura central da córnea; e olhos com maior COMPRaxial apresentaram APO menor / Objective: The objectives of this study were to assess the ocular pulse amplitude (OPA) in patients with hypertension, compared with control group and to evaluate possible influences of central corneal thickness and axial length of eye in OPA. Method: We evaluated 152 eyes of 76 patients with hypertension and 136 eyes of 68 individuals who comprised the control group. All measurements were made by the same examiner in the period of 7 am and 10 am, in following order: blood pressure, dynamic contour tonometry, axial length and pachymetry. Statistical analysis was performed using the t test for paired data and averages for correlations, the Pearson correlation coefficients of Spearman. Considered the significance level of 5%. Results: The average OPA in right eyes of patients with hypertension was 2.10 (standard deviation (SD) 0.9 mmHg) and in left eyes was 2.03 (SD =0.828 mmHg). The average pachymetry of right eyes was 532.2 mµ (+/- 39 mµ); and for left eyes was 53.1 mµ ( +/-36.5 mµ). The variable diameter axial in right eye showed an average of 23.44 mm (+/- 1.477 mm); for the left eye 23,343 mm (+/- 1.32). There was statistical significance when studied the influence of the axial diameter of OPA, with inverse correlation. The average of controls OPA was presented mean 2.10 (+/- 0.9 mmHg) for the right eye and the left mean 2.03 (+/- 0.828 mmHg). When comparing the mean values of OPA in cases and controls the difference was statistically significant, the values of the controls are larger those found in patients with hypertension (p<0,001), so it was found difference between cases and controls, both for the right and left eye. Conclusions: The mean OPA was lower in patients with hypertension than in controls, the OPA was not influenced by central corneal thickness, and eyes with greater axial length showed lower OPA

O BPP-10c é um decapeptídeo bioativo, rico em resíduos de prolina e é expresso em uma proteína precursora no cérebro e na glândula de veneno da Bothrops jararaca. Recentemente demonstramos que o BPP-10c tem um potente e sustentado efeito anti-hipertensivo em ratos espontaneamente hipertensos (SHR), sem, no entanto, causar qualquer efeito em ratos normotensos, por um mecanismo farmacológico independente da inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA), levando à hipótese de que outro mecanismo poderia estar envolvido na atividade do peptídeo. Neste trabalho, usamos cromatografia de afinidade para isolar e identificar as proteínas renais com afinidade pelo BPP-10c e demonstramos que a argininosuccinato sintase (AsS) é a principal proteína a se ligar ao peptídeo. Além disso, mostramos que essa interação promove um aumento na atividade catalítica da enzima, de forma dose-dependente. A AsS é reconhecida como uma peça chave na regulação do ciclo da citrulina-óxido nítrico (NO), e sua ação é passo limitante na síntese de NO. A interação funcional do BPP-10c com a AsS foi evidenciada pelos seguintes efeitos promovidos pelo peptídeo: i) estimulação da produção de NO por células HUVEC e da produção de arginina por células HEK 293, ii) aumento da concentração plasmática de arginina em SHR. Corroborando esses achados, mostramos a reversão dos efeitos do peptídeo, inclusive sobre a pressão arterial em SHR, quando o MDLA, um inibidor específico da AsS, foi co-administrado. Em conjunto, os resultados apresentados neste trabalho sugerem que a AsS é fundamental para o efeito anti-hipertensivo do BPP-10c. Tais resultados nos levaram a propor a AsS como um novo alvo terapêutico, e o BPP-10c como molécula-líder para a geração de medicamentos para tratamento de doenças relacionadas à hipertensão arterial / BPP-10c is a bioactive proline-rich decapeptide, part of the C-type natriuretic peptide precursor, expressed in the brain and in the venom gland of Bothrops jararaca. We recently showed that BPP-10c displays a strong, sustained anti-hypertensive effect in spontaneous hypertensive rats (SHR), without causing any effect in normotensive rats, by a pharmacological mechanism independent of angiotensin converting enzyme inhibition; therefore, we hypothesized that another mechanism should be involved in the peptide activity. Here we used affinity chromatography to search for kidney cytosolic proteins with affinity for BPP-10c and demonstrate that argininosuccinate synthetase (AsS) is the major protein binding to the peptide. More importantly, this interaction activates the catalytic activity of AsS in a dose-dependent manner. AsS is recognized as an important player of the citrulline-nitric oxide (NO) cycle that represents a potential limiting step in NO synthesis. Accordingly, the functional interaction of BPP-10c and AsS was evidenced by the following effects promoted by the peptide: i) increase of NO production in human umbilical vein endothelial cell culture, and of arginine in human embryonic kidney cells; ii) increase of arginine plasma concentration in SHR. Moreover, MDLA, a specific AsS inhibitor, significantly reduced the anti-hypertensive activity of BPP-10c in SHR. These results led us to suggest AsS as a new therapeutically useful target for the development of activators, such as BPP- 10c, useful to treat hypertension related diseases

A pré-eclâmpsia (PE) é a maior causa de mortalidade e morbidade materna e perinatal. Sua etiologia permanece desconhecida, o que torna impossível a realização de prevenção primária dessa doença. O entendimento do perfil de substâncias que estão alteradas na PE é de relevância para poder atuar preventivamente. Considerando que vários hormônios envolvidos na resposta imunológica participam da fisiopatologia da PE e que, como demonstrado recentemente, a melatonina tem papel relevante na fisiopatologia da inflamação aguda, nossa hipótese seria que este hormônio poderia também atuar fisiopatologia da PE. OBJETIVOS: avaliar o perfil de citocinas e hormônios no soro de pacientes com PE para estabelecer se o eixo imune-pineal estaria ativado nesta doença. MÉTODOS: Realizamos estudo prospectivo caso-controle, no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, no período de Outubro de 2010 a Outubro de 2013. O grupo experimental foi formado por pacientes com PE pura no momento do diagnóstico (sem medicação anti-hipertensiva inicial por 24h). Gestantes saudáveis e normotensas, pareadas por idade materna, idade gestacional e paridade, foram selecionadas como controles. Citocinas (TNF, IL-8, IL-6, IL-1beta, IL-4, IFN-y , VEGF , IL-10, IL-12p40, IL-17 e IL-2), cortisol, níveis séricos de melatonina pela manhã (08h-11h) e à noite (23h- 01h), assim como os níveis de 6-sulfatoximelatonina (6-SMT) nos diferentes períodos do dia (bl1:12h-18h, bl2:18h-24h,bl3:24h-06h,bl4:06-12h) foram avaliados por MULTIPLEX e ELISA. A diferença entre os grupos foi avaliada por Two-way ANOVA seguido de pós teste de Bonferroni. Foi considerada significativamente diferente quando a probabilidade da hipótese nula foi rejeitada (p < 0,05). A correlação entre parâmetros foi avaliada por regressão linear simples e teste de Pearson. RESULTADOS: De um total de 31 pacientes inicialmente avaliadas, 14 gestantes com PE e 12 controles foram incluídas. As características das pacientes (idade materna, paridade e idade gestacional) foram semelhantes em ambos os grupos (p > 0.05). A concentração plasmática de TNF e IL-8 foi significativamente maior em pacientes com PE do que em controles, e não foi detectada a presença de IL-6, IL-1beta, VEGF, IL-10, IL-17, IL-12p40 em ambos os grupos. A concentração de IL-4 foi similar em ambos os grupos. Níveis séricos de IFNy tenderam a ser maiores em pacientes com PE. A análise dos dados mostrou uma correlação significativamente positiva entre as concentrações plasmáticas de melatonina e TNF; melatonina e IL-8; e TNF e IL-8 no grupo PE durante período diurno. Os níveis diurnos de cortisol foram mais altos em ambos os grupos quando comparados com os noturnos; entretanto pacientes com PE apresentam níveis significativamente reduzidos de cortisol pela manhã quando comparados com o grupo controle. Níveis séricos de melatonina na pré-eclâmpsia quando comparados com controles foram maiores pela manhã, mas não à noite. O grupo controle apresentou um padrão esperado do ritmo dia/noite de melatonina, enquanto a pré-eclâmpsia não apresentou diferença significativa entre dia e noite. O ritmo circadiano de 6-SMT foi constatado em ambos os grupos, porém o valor excretado durante o dia foi maior no grupo PE que no controle. CONCLUSÃO: Nossos resultados sugerem que a PE altera negativamente o eixo hipotálamohipófise- adrenal, induzindo um aumento no TNF, que sinaliza uma resposta inflamatória aguda. Além disso, acredita-se que os altos níveis de IL-8 e TNF possam configurar um sistema de retroalimentação que contribui para o desenvolvimento do quadro e ativação do eixo-imune pineal. Portanto, este efeito pode estar associado com o aumento da melatonina diurna na PE, induzida por TNF em células imunocompetentes ativadas. Diante disso, nossos dados sugerem que o aumento tanto de melatonina como de 6-SMT nas pacientes com PE possa ser de origem extra-pineal / Preeclampsia (PE) is a major cause of maternal and perinatal mortality and morbidity. Since its etiology remains unknown, it is impossible to have a primary prevention of the disease. The understanding of the substance profiles that are altered in PE is important to prevent the disease. Considering that many hormones involved in immune response are involved in the physiopathology of PE and that melatonin has a relevant role in the acute inflammatory process, our hypothesis is that this hormone would also be involved in the physiopathology of PE. OBJECTIVES: To analyze the serum profile of cytokines and hormones in pregnant women with PE in order to evaluate if the immune-pineal axis is activated in this disease. METHODS: A prospective case-control study was conducted at the Clinical Hospital USP between October 2010 and October 2013. Only patients with pure PE at the moment of diagnosis (without anti-hypertensive medication for the initial 24h after diagnosis) were included. Normotensive healthy pregnant women that were matched by maternal age, gestational age and parity were included as controls. Cytokines (IL-6, IL-1b, IL-8, TNF and IFNy), cortisol and serum melatonin levels in the morning (08h-11h) and at night (23h-01h), as well as 6-sulfatoximelatonin (6-SMT) levels in different periods of the day (bl1:12h- 18h, bl2:18h-24h, bl3:24h-06h, bl4:06-12h) were measured by MULTIPLEX and ELISA. Differences between groups were analyzed using two-way ANOVA followed by Bonferronis\'s test. Statistical difference was considered when the null hypothesis was rejected (p < 0.05). Correlations between parameters were analyzed using linear regression and Pearson test. RESULTS: From a total of 31 patients initially evaluated, 14 patients with PE and 12 controls were included. Demographics such as maternal age, parity, gestational age at the dosages, body-mass index were similar in both groups (p > 0.05). TNF and IL-8 levels were higher in the preeclampsia group than controls, while IL-6, IL-1beta, VEGF, IL-10, IL-17 and IL-12p40 were not detected in both groups. IL-4 levels were similar in both groups. There was a tendency of higher levels of IFNy, in patients with PE when compared to controls. Our analysis revealed a positive correlation between melatonin and TNF, melatonin and IL-8, TNF and IL-8 in PE group. Daytime cortisol levels were higher in both groups when compared to nighttime; however, patients with preeclampsia had reduced morning levels of cortisol when compared to the control group. Melatonin serum level was higher at daytime, but not at nighttime, in patients with PE when compared to controls. Controls had the expected day/nighttime rhythm of the melatonin levels, while patients with PE did not have it. In contrast, 6-SMT rhythm was observed in both groups, but with higher daytime levels in patients with PE when compared to controls. CONCLUSION: Our results suggest that PE alters negatively the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, but induces an increase in TNF, which signalizes an acute inflammatory response. Furthermore, it is believed that high levels of IL-8 and TNF can configure a feedback system that contributes to the development of the disease and immune pineal axis activation. Therefore, this effect may be associated with increased daytime melatonin levels in PE, induced by TNF in immunocompetent cells. Thus, our data suggest that the increased melatonin and 6-SMT in patients with PE may be originated from an extra-pineal axis

O exercício resistido dinâmico é recomendado, em complemento ao aeróbico, para indivíduos hipertensos. O aumento da pressão arterial durante sua execução se faz, primordialmente, pelo aumento da resistência vascular periférica, porém o aumento do débito cardíaco também parece estar envolvido. A elevação da pressão arterial parece ser exacerbada em hipertensos não medicados. Entretanto, grande parte dos hipertensos está sob terapêutica medicamentosa e vários fazem uso de -bloqueadores, que reduzem o débito cardíaco pela diminuição da resposta taquicárdica e inotrópica à estimulação simpática. Assim, é possível supor que o uso de -bloqueadores reduza o aumento da pressão arterial nos exercícios resistidos. Porém, pelo nosso conhecimento, este efeito ainda não foi estudado. Assim, esta investigação teve por objetivo investigar o efeito do atenolol sobre a resposta da pressão arterial durante o exercício resistido de diferentes intensidades. Foram estudados 10 hipertensos essenciais com pressão arterial sistólica/diastólica sob placebo entre 140 e 160/90 e 105 mmHg. Os pacientes foram estudados após 6 semanas de uso de placebo e de atenolol, sendo que os indivíduos estavam cegos para a medicação. Em cada fase, os voluntários fizeram o exercício de extensão de joelhos na cadeira extensora até a exaustão, seguindo 3 protocolos realizados em ordem aleatória: a) uma série em 100% de 1RM (repetição máxima), b) três séries em 40% de 1RM e; c) três séries em 80% de 1RM. Antes, durante e após os exercícios, a pressão arterial foi medida diretamente na artéria radial. Os dados foram comparados pelo teste t student ou pela ANOVA de dois fatores para amostras repetidas. Quando necessário, foi utilizado o post-hoc de Newman-Keuls e aceito como significante o índice de P&#8804;0,05. Verificou-se que o atenolol reduziu os valores absolutos atingidos pela pressão arterial sistólica durante a execução do exercício nas três intensidades (valores máximos: 100% = 186&#177;4 vs. 215&#177;7, 80% = 224&#177;7 vs. 247&#177;9 e 40% = 223&#177;7 vs. 252&#177;16, mmHg, P&#8804;0,05). Além disso, ele reduziu o aumento desta pressão arterial na 1ª série do exercício nas 3 intensidades (100% = +38&#177;5 vs. +54&#177;9; 80% = +68&#177;11 vs. +84&#177;13 e 40% = +69&#177;7 vs. +84&#177;14, mmHg, P&#8804;0,05). Em relação à pressão arterial diastólica, o atenolol diminuiu os valores máximos absolutos e o aumento desta pressão arterial (126&#177;6 vs. 145&#177;6 e +41&#177;6 vs. +52&#177;6, mmHg, P&#8804;0,05) no exercício em 100% de 1RM, mas não a alterou nas demais intensidades. Dessa forma, é possível concluir que o atenolol foi eficaz em atenuar tanto o valor absoluto quanto a resposta da pressão arterial sistólica durante o exercício resistido de diferentes intensidades em hipertensos, conferindo-lhes uma certa proteção cardiovascular. Este achado reforça o conceito de que o aumento do débito cardíaco é um mecanismo importante para o aumento da pressão arterial sistólica durante este tipo de exercício / Dynamic resistance exercise is recommended in association to aerobic exercise for hypertensive patients. Blood pressure increase during this kind of exercise is mainly due to an increase in peripheral vascular resistance, however, an increase in cardiac output might also be involved. This blood pressure increase seems to be exacerbated in non-medicated hypertensives. Nevertheless, most of the hypertensives are taking medications, and some of them are receiving -blockers, which decreases cardiac output by the inhibition of sympathetic-induced increase on heart rate and cardiac contractility. Thus, -blockers might decrease blood pressure rise during resistance exercise which, to our knowledge, has not been studied yet. Hence, the aim of this study was to verify the effects of the selective -blocker atenolol on blood pressure increase during dynamic resistance exercise of different intensities. Ten essential hypertensives with systolic/diastolic blood pressures under placebo condition maintained among 140 and 160/90 and 105 mmHg were recruited. These volunteers were studied after 6 weeks of placebo and atenolol treatment, and they were blinded for the medication used. In each phase, the volunteers executed, in a random order, 3 protocols of knee extension exercise until fatigue: a) 1 set at 100% of 1 repetition maximum (1RM); b) 3 sets at 40% of 1RM; c) 3 sets at 80% of 1RM. Before, during and after the exercises, intra-arterial radial blood pressure was measured. Data were compared by paired student t-test and by two-way ANOVA for repeated measures. Newman-Keuls post-hoc test was applied when necessary. P&#8804;0.05 was considered as significant. Atenolol decreased the absolute value achieved by systolic blood pressure during the exercise performed at the 3 intensities (maximum values: 100% = 186&#177;4 vs. 215&#177;7, 80%= 224&#177;7 vs. 247&#177;9 e 40% = 223&#177;7 vs. 252&#177;16, mmHg, P&#8804;0.05). Moreover, atenolol also reduced systolic blood pressure increase in the first set of exercise at the 3 intensities (100% = +38&#177;5 vs. +54&#177;9; 80% = +68&#177;11 vs. +84&#177;13 e 40% = +69&#177;7 vs. +84&#177;14, mmHg, P&#8804;0.05). In regard to diastolic blood pressure, atenolol decreased its absolute values and its increase during exercise performed at 100% of 1RM (126&#177;6 vs. 145&#177;6 e +41&#177;6 vs. +52&#177;6, mmHg, P&#8804;0.05), but it did not change diastolic blood pressure at the other exercise intensities. In Conclusion, atenolol therapy was effective in reducing both, systolic blood pressure absolute values and increase during resistance exercise of different intensities in hypertensive subjects; given them some cardiovascular protection. This result enhances the belief that cardiac output increase is important for blood pressure enhancement during this kind of exercise

Le Système Rénine Angiotensine tient une place prépondérante au sein de la circulation cérébrale. Les Antagonistes des Récepteurs AT1 à l'Angiotensine II (ARAII) ont prouvé leur efficacité dans la prévention de l'Accident Vasculaire Cérébral (AVC), indépendamment de leur effet anti-hypertenseur. Plusieurs mécanismes pourraient être impliqués dans cette cérébroprotection. D'une part, en bloquant les récepteurs AT1, les ARAII favorisent la stimulation des récepteurs AT2 à l'angiotensine II. Le caractère bénéfique lié à la stimulation des récepteurs AT2 s'oppose au caractère délétère lié à la stimulation des récepteurs AT1. Nous avons montré que cet équilibre AT1 - AT2 est modifié au niveau cérébrovasculaire suite à un régime hypersodé. En effet, la vasodilatation des artérioles cérébrales médiée par les récepteurs AT2 est abolie, ce qui pourrait constituer un élément délétère lors de la survenue d'un évènement ischémique. D'autre part, certains ARAII présentent une affinité pour les récepteurs PPAR-gamma. Cette activité, démontrée comme protectrice à différents niveaux vasculaires, pourrait également être bénéfique pour la circulation cérébrale. Nous avons en particulier montré que l'activation PPAR-gamma améliore les effets des ARAII au niveau de la circulation cérébrale (diamètre artériolaire, réactivité à l'angiotensine II). Les mécanismes en jeu semblent impliquer des modifications de la fonction des récepteurs AT1-AT2, indépendamment de leur expression. La stimulation des récepteurs AT2 et l'activation PPAR-gamma constituent donc deux propriétés particulières des ARAII. Ces propriétés pourraient participer au caractère cérébroprotecteur des ARAII, au-delà du seul blocage des récepteurs AT1. Le développement de molécules duales regroupant les activités antagoniste AT1 - agoniste PPAR-gamma pourrait constituer un avenir thérapeutique intéressant dans le traitement de l'hypertension en apportant une protection cérébrovasculaire supérieure aux traitements actuels / The Renin Angiotensin System plays a major role in cerebral circulation. AT1 receptor blockers (ARBs) afford protection against cerebrovascular complications that go beyond that to be expected from their blood pressure lowering action. Several mechanisms could explain such beneficial effects. Firstly, by blocking AT1 receptors, ARBs promote AT2 receptor stimulation by angiotensin II. The beneficial effect related to stimulation of AT2 receptors (vasodilation) counterbalances the deleterious actions of AT1 receptors stimulation. Changes in this ratio may then alter cerebral circulation. We demonstrated that the AT1- AT2 ratio is modified at the cerebrovascular level during high salt intake, which is a risk factor for stroke. The AT2-mediated vasodilation of pial arterioles is abolished. Secondly, some ARBs act as partial agonists of PPAR-gamma. Such an activity, which has been demonstrated to protect extracerebral vessels, could also be beneficial for cerebral circulation. Our results showed that PPAR-gamma activation improves ARB effects on cerebral circulation (arteriolar diameter, angiotensin II reactivity). The underlying mechanisms could imply functional regulation of AT1-AT2 receptors without any change in expression status. AT2 receptor stimulation and PPAR-gamma activity are two special properties of ARBs. These properties could contribute to the cerebroprotection induced by ARBs, beyond the AT1-receptor blockade. Development of new molecules with AT1-receptor blockade and PPAR-gamma activity could take part into the future therapeutic management of hypertension, providing a better cerebrovascular protection

L’hypertension artérielle (HTA) est un problème de santé publique. Largement répandue dans le monde, elle touchait 40% des adultes âgés de plus de 25 ans et causait 9.4 millions de décès en 2008. Cette pathologie est la cause la plus commune de décès dans les pays développés et constitue un facteur de risque majeur d’atteintes cardiaques, rénales et cérébrales. Bien qu'étudiés depuis maintenant plus d'un demi-siècle, les mécanismes des atteintes systémiques liées à l'hypertension restent encore peu connus. L'augmentation de la pression artérielle est multifactorielle et découle aussi du dérèglement de certains systèmes tels le système rénine-angiotensine et le système endothéline. De récentes études ont suggéré un rôle de l’immunité innée dans le développement de l’HTA et des lésions qui y sont associées. L’endothéline-1 est un puissant vasoconstricteur. Sa production est déclenchée par différents stimuli dont l’AngII et des cytokines pro-inflammatoires. L’ET-1 agit via deux récepteurs : ETAR et ETBR. Pour ce projet, nous avons généré des souris ne possédant pas le récepteur ETB myéloïde (LysM-Cre Ednrb lox/lox). Ces souris ont été soumises à une perfusion chronique d’AngII associée à un régime hyper-sodé. Nous avons observé que les deux groupes de souris développent la même hypertension et les mêmes atteintes cardiaques. En revanche les atteintes des organes cibles sont moins importantes chez les souris LysM-Cre Ednrb lox/lox. La fonction rénale de ces dernières est préservée et, histologiquement, moins de lésions sont observées. Cette protection semble être due à l’incapacité des cellules myéloïdes à infiltrer les reins. En effet, la chimioattraction des cellules myéloïdes vers ET-1 est dépendante du récepteur ETB myéloïde. De plus, les cellules inflammatoires qui sont observées dans les reins des souris LysM-Cre Ednrb lox/lox présentent un phénotype anti-inflammatoire contrairement à leur contrôles. / Arterial hypertension is a major risk factor for atherosclerosis, coronary artery disease, stroke, and chronic kidney disease (CKD) and is one of the most prominent contributors to death worldwide. However, despite the frequency of hypertension, its cause in the majority of adults is unknown. Hypertension is complex, with no single mechanism entirely explaining the blood pressure (BP) rise in any given model. The past 50 years have seen growing evidence implicating the immune system. Recent data suggest that macrophages (M)/monocytes contribute to, and protect from, hypertension and its associated end organ injury. Endothelin-1 (ET-1) is the most potent endogenous vasoconstrictor. Its production is triggered by multiple stimuli including Ang II and pro-inflammatory cytokines. ET-1 acts by binding to two distinct receptors, the endothelin-A (ETA) and the endothelin-B (ETB) receptors. Interestingly, ET antagonism can blunt BP elevation in an Ang II model suggesting that ET-1 largely mediates the effects of Ang II. Here, we have generated mice specifically lacking ETB receptors on myeloid cells. We have shown that the development of hypertension associated with Ang II infusion is not dependent on these cells. Similarly, the cardiac dysfunction seen after 6 weeks of Ang II was similar between knockout and control mice. Interestingly, mice deficient of ETB receptors on myeloid cells alone were protected from Ang II induced vascular dysfunction and kidney injury. This protection appeared to relate to an inability for ETB receptor deficient Mto infiltrate the kidneys due to impaired chemokinesis towards ET-1. Furthermore, the Minfiltrating he kidney in response to Ang II in myeloid ETB receptor deficient mice overwhelmingly possessed an anti-inflammatory phenotype.

Hipertensão arterial (HA) ou pressão alta é uma doença com elevação crônica da pressão arterial (PA) e uma das maiores causas de óbitos no mundo. Há diferença sexual na HA. Receptores Toll-Like (TLRs) ativados induzem inflamação, situação presente na HA. Avaliamos o papel do DNA mitocondrial (DNAmit), que ativa TLR9 e é liberado por necrose celular, na reatividade de aortas de ratos hipertensos (SHR) machos e fêmeas. Estudamos a incubação do DNAmit na reatividade à acetilcolina, nitroprussiato de sódio (NPS), noradrenalina e fenilefrina (Fe), na expressão de TLR9, MyD88, ERK e eNOS e na concentração de IL-6, TNF-&#945;, IL-10 e EROs. O conteúdo de DNAmit no soro e a PA foram maiores em machos SHR versus outros grupos. Em aortas de machos SHR o DNAmit alterou a reatividade ao NPS e Fe, &#8593;ERK e o DNAmit+Fe potencializou a ERK e &#8593;IL-6, TNF-&#945; e IL-10. Nas fêmeas SHR o DNAmit &#8595;ERK, TNF-&#945; e o aumento de EROs induzido por Fe. Portanto, há diferença sexual na modulação da resposta vascular de SHR pelo DNAmit. Tratamento similar da HA para homens e mulheres deve ser reavaliado. / Arterial hypertension (AH) or high blood pressure is a disease with chronic blood pressure (BP) elevation and one of the major causes of death in world. There is sexual difference in AH. Activated Toll-Like receptors (TLRs) induce inflammation, a condition present in AH. We evaluated the role of mitochondrial DNA (mtDNA), which activates TLR9 and is release by cellular necrosis, in aorta reactivity of male and female hypertensive rats (SHR). We studied mtDNA incubation in acetylcholine, sodium nitroprusside (SNP), noradrenaline and phenylephrine (Phe) reactivity, in TLR9, MyD88, ERK and eNOS expression and in IL-6, TNF-&#945;, IL-10 and ROS concentration. Serum mtDNA content and BP were higher in males SHR versus other groups. In male SHR aorta the mtDNA modified the reactivity to SNP and Phe, &#8593;ERK and mtDNA+Phe potentiated ERK and &#8593;IL-6, TNF-&#945; and IL-10. In females SHR the mtDNA &#8595;ERK, TNF-&#945; and the increase in ROS induced by Phe. Thus, there is sexual difference in mtDNA modulation of SHR vascular response. Similar AH treatment for men and women might be reevaluated.

Made available in DSpace on 2016-04-29T14:16:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Karina Vieira.pdf: 737199 bytes, checksum: 46b97058d3f59852295cfa2fafaeef85 (MD5) Previous issue date: 2012-06-19 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The purpose of this dissertation aims to analyse how people with arterial hypertension and health care professionals of the Family Health Center Ibirajá, in the city of Guarulhos - SP build and experience the relationship with the ESF. The study sought to interpret the perceptions about the therapeutic relationship, looking for the meanings of both relationship unveiling for patient, as well as for health care professional, in relation health, illness, care and life production. Conceptual references of research were: Primary Health Care, Clinic, Family Health Strategy, and Health Policy, Relationship, found in contemporary authors of Healthcare and Social Work. It is a qualitative research approach was through the case study. The survey methodology was structured by bibliographic and field research. The data collection took as semi-structured interviews instrument. For the interpretation of the data content analysis was used. The subject of the research was: health care professionals, patient on regular monitoring, patient on irregular monitoring. The results of the analysis showed that the construction of relationship the between the subject and health care professionals occurs in a variety of ways. For users in the regular monitoring via relationship of humanized, interpersonal relationship and trusts that are established with health care professionals. We note the absence or fragility in building relationship of patient irregular monitoring, to the extent that exhibit resistance to assume the co-responsibility in health-disease process. The professionals identify the relationship building when they interfere in the production process of living and self-care of the subject and the deconstruction of the relationship when they fail to ensure the principle of completeness in the course of treatment / A presente Dissertação de Mestrado visa analisar como os usuários portadores de hipertensão arterial e os profissionais de saúde da Unidade de Saúde da Família Ibirajá, situada no Município de Guarulhos/SP, constroem e vivenciam o vínculo com a ESF. O estudo buscou interpretar as percepções acerca do vínculo terapêutico, procurando desvelar os significados desse vínculo, tanto para os usuários como para os profissionais, na relação saúde, doença, cuidado e produção de vida. As referências conceituais da pesquisa foram: Atenção Básica, Clínica Ampliada, Estratégia de Saúde da Família, Política de Saúde e Vínculo fundamentos em autores contemporâneos da área da Saúde e Serviço Social. Trata-se de uma pesquisa qualitativa, cuja abordagem se deu através do estudo de caso. A metodologia da pesquisa foi estruturada pelo levantamento bibliográfico, documental e pesquisa de campo. A coleta de dados teve como instrumento entrevistas semi-estruturadas. Para a interpretação dos dados foi utilizada a análise de conteúdo. Os sujeitos da pesquisa foram: profissionais da saúde, usuários em acompanhamento regular, usuários em acompanhamento irregular. Os resultados da análise evidenciaram que a construção do vínculo entre os sujeitos e profissionais de saúde ocorre de diversas maneiras. Para os usuários em acompanhamento regular o vínculo se expressa através do atendimento humanizado, na relação interpessoal e de confiança estabelecida com os profissionais de saúde. Constatou-se a ausência ou fragilidade na construção de vínculo dos usuários em acompanhamento irregular, na medida em que apresentam resistências em assumir a co-responsabilidade no processo saúde-doença. Os profissionais identificaram a construção do vínculo quando conseguiram interferir no processo de produção de vida e autocuidado dos sujeitos e a desconstrução do vínculo quando não conseguiram garantir o princípio da integralidade no decurso do tratamento

Introdução: Hipertensão é um dos principais fatores de risco para diversas doenças cardiovasculares agudas e crônicas, morte prematura e incapacidade. Há evidências de que seja mais prevalente e grave em indivíduos negros do que em brancos, porém os mecanismos que contribuem para essa diferença não são totalmente compreendidos. Todavia, fatores socioeconômicos, situação de discriminação racial e exclusão social podem influenciar fortemente a frequência, distribuição e causalidade das doenças mais incidentes entre a população brasileira afrodescendente, entre elas, a hipertensão. Nesse contexto, merecem atenção as comunidades quilombolas, que são núcleos populacionais de afrodescendentes, marcados por processos de discriminação e exclusão que imprimem em sua realidade um quadro socioeconômico bastante excludente em relação à população brasileira de modo geral. São escassos na literatura estudos que caracterizem sua situação de saúde. Tendo em vista o contexto de vulnerabilidade social e a magnitude que representa a hipertensão, entende-se que todos os esforços devem ser feitos a fim de viabilizar estudos direcionados ao conhecimento desse agravo na população de remanescentes de quilombolas do Rio Grande do Sul (RS). OBJETIVO: Identificar a prevalência e fatores associados à hipertensão arterial em adultos residentes em comunidades quilombolas do RS. MÉTODOS: Estudo transversal de base populacional, realizado em 2011 com adultos responsáveis por domicílios de comunidades quilombolas do RS. Foram selecionadas 634 famílias por amostragem proporcional ao tamanho, de 22 comunidades localizadas em 17 municípios gaúchos. O desfecho foi obtido através da pergunta: “Algum médico já lhe disse que você tem hipertensão (pressão alta)?”. Associações entre desfecho e variáveis explanatórias (demográficas, socioeconômicas, estilo de vida e de saúde) foram analisadas por regressão de Poisson, com variância robusta e entrada hierarquizada das variáveis. Por fim, foram calculadas as frações atribuíveis populacionais por componente (FAPC) para os fatores modificáveis associados à hipertensão. RESULTADOS: Foram entrevistados 589 adultos. Houve perda de 7% nas entrevistas em relação à amostra originalmente prevista. A maioria era do sexo feminino (64,9%), residia no perímetro rural (81,7%) era da raça/cor não branca (90,7%), recebia até ½ salário mínimo (63,3%) e 80% tinha menos de 8 anos de estudo. A média de idade foi de 45 anos (DP 17). 38,3% (IC95% 31,4%-45,1%) dos entrevistados referiu diagnóstico de hipertensão. Análise multivariada revelou associação com consumo excessivo de álcool (RP 0,52; IC95% 0,31-0,85), circunferência da cintura acima do adequado (RP 1,74; IC95% 1,41-2,15) e presença de diabetes (RP 1,38; IC95% 1,17-1,64). Idade apresentou associação direta e escolaridade mostrou-se inversamente associada à hipertensão. A análise da FAPC revelou que se os indivíduos tivessem 8 anos ou mais de estudo a prevalência de hipertensão arterial seria reduzida em 22,5%. CONCLUSÕES: A prevalência de hipertensão observada nas comunidades quilombolas do RS foi elevada. Cabe salientar a situação de vulnerabilidade dessa população, evidenciada, ao menos em parte, pela baixa escolaridade (80% sem ensino fundamental completo), baixa renda (63,3% recebem menos de ½ salário mínimo), grau de isolamento (81,7% residem em áreas isoladas do perímetro rural) e pelo fato de 90,7% da amostra ser da raça/cor não branca, o que provavelmente sujeita esses indivíduos a sofrerem discriminação racial e suas consequências adversas. Considerando-se a magnitude que representa a hipertensão e a extrema vulnerabilidade social desses grupos, políticas públicas que garantam seu acesso a direitos fundamentais (saúde, renda e escolaridade) poderiam ter impacto importante na diminuição da prevalência de hipertensão. / INTRODUCTION: Hypertension is a major risk factor for many acute and chronic cardiovascular diseases, premature death and disability. There is evidence that it is more prevalent and severe in black than in white populations, but the contributing mechanisms to this difference are not totally understood yet. However, socioeconomic factors, racial discrimination and social exclusion situations are strongly related to the frequency, distribution and causality of chronic diseases among the Afro-descendant Brazilian populations, including hypertension. In this context, quilombola communities deserve special attention. Quilombolas are settlements of African descendants, marked by discrimination and exclusion processes, printing an exclusionary socio-economic framework in their reality when compared to the Brazilian population in general. There are just a few studies in the literature that characterize their health status. Given their social vulnerability context and the important risk offered by high blood pressure, it is clear that an effort has to be made in order to enhance the knowledge about this disease in the quilombola population in Rio Grande do Sul state (RS). OBJECTIVE: To identify the prevalence of factors associated to arterial hypertension in household adults, residing in quilombola communities in Rio Grande do Sul state, Brazil. METHODS: Cross-sectional population-based study, conducted in 2011 with adult households in quilombola communities in the state of RS. We selected 634 families of 22 communities located in 17 RS municipalities, by sampling proportional to the size. The outcome was obtained by the question: “Has a doctor ever told you that you have hypertension (high blood pressure)?". Associations between the outcome and explanatory variables (demographic, socioeconomic, health and life style) were analyzed by Poisson regression, using robust variance and hierarchical input variables. The population attributable fractions were calculated by component (PAFC) for modifiable factors associated to hypertension. RESULTS: We interviewed 589 adults. Most women (64,9%), from the rural perimeter (81,7%), race/color non-white (90,7%), earning up to ½ minimum wage (63,3%) and 80% had less than 8 years of study. The average age was 45 years (SD 17). Hypertension diagnosis was reported by 38,3% (95% CI 31,4% - 45,1%) of the respondents. Multivariate analysis revealed an association with excessive alcohol consumption (OR 0,52, 95% CI 0,31 to 0,85), circumference of the waist above the recommended limit (PR 1,74, 95% CI 1.41 to 2,15) and presence diabetes (OR 1,38, 95% CI 1,17 to 1,64). Age had a direct association and educational level was inversely associated with hypertension. The PAFC analysis revealed that among individuals with eight years or more of study, the prevalence of hypertension was reduced by 22,5%. PAFC analysis revealed that for individuals with eight or more years of formal education, the prevalence of high blood pressure would be reduced by 22,5%. CONCLUSIONS: The prevalence of hypertension in the quilombola communities of RS is high. We emphasize the vulnerability of this population, evidenced by low educational levels, low income, geographical isolation and to the fact that 90,7% of the sample is non-white, subjecting these individuals to racial discrimination and its adverse consequences. Considering the magnitude of hypertension and the extreme social vulnerability of these groups, public policies that guarantee their access to fundamental rights (health, income and education) could have an remarkable impact in reducing the prevalence of hypertension.

A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma patologia grave e incapacitante, caracterizada por modificações bioquímicas, morfofuncionais e estruturais que gera aumento progressivo da resistência vascular pulmonar (RVP), da pressão arterial pulmonar média (PAPm) e alterações no ventrículo direito (VD) que culminam com a insuficiência cardíaca direita (ICD), seguida de óbito. O efeito do exercício físico aeróbio sobre o estresse oxidativo e sobre o metabolismo do óxido nítrico (NO) e endotelina-1 (ET-1), no tecido pulmonar é desconhecido. Assim, este estudo teve como objetivo verificar a influência de um protocolo de exercício físico sobre o estresse oxidativo pulmonar e o seu papel modulador no metabolismo do NO e da ET-1 em ratos com HAP. Para isso, foram utilizados 28 ratos machos Wistar, divididos em quatro grupos experimentais (5-7 animais): CS (controle sedentário), MS (monocrotalina sedentário), CT (controle treinado) e MT (monocrotalina treinado). Os animais dos grupos CT e MT participaram de duas semanas de pré-treinamento em esteira adaptada para ratos. No final desse período, os animais dos grupos MS e MT receberam dose única (60 mg/Kg) intraperitoneal de monocrotalina (MCT), enquanto que os animais dos grupos CS e CT, receberam salina na mesma dose. Em seguida, os animais dos grupos CT e MT foram submetidos a três semanas de treinamento aeróbio, com frequência de cinco vezes por semana e utilização de 60% do VO2 máximo. Análises ecocardiográficas foram realizadas 24 horas após a última sessão de exercício físico aeróbio. Os parâmetros de tempo de aceleração/tempo de ejeção do fluxo pela artéria pulmonar (TAC/TEJ), volume sistólico (VS), débito cardíaco (DC), excursão sistólica do plano do anel da tricúspede (TAPSE), fração de enchimento (FEC), mudança da área fracional (FAC), índice de performance do miocárdio (IPM) e velocidade de enchimento rápido/lento do ventrículo direito (E/A) foram analisados e, em seguida, os ratos foram mortos por sobrecarga anestésica, confirmada por deslocamento cervical. Seus órgãos (coração, fígado e pulmão) foram coletados para realização posterior das análises. A massa do coração foi utilizada para analisar a hipertrofia cardíaca (HC) e a massa do fígado, para analisar a congestão hepática. O lobo direito do pulmão foi separado para realização das análises bioquímicas e moleculares e, o lobo esquerdo para realização das análises imuno-histoquímicas. A administração de MCT promoveu hipertrofia do VD, redução dos parâmetros TAC/TEJ, DC, VS e TAPSE, sendo que o exercício físico aeróbio acentuou essa redução nas análises do TAC/TEJ e DC. Nos demais parâmetros ecocardiográficos e na congestão hepática, não encontramos diferenças significativas entre os grupos experimentais. Nos resultados bioquímicos encontramos aumento da concentração do radical superóxido (O2.-) nos grupos MCT, principalmente no grupo MT, inalteração da concentração de peróxido de hidrogênio (H2O2) e da atividade da enzima NADPH Oxidase (NOX). Em relação às enzimas antioxidantes, encontramos redução da atividade da superóxido dismutase (SOD) nos animais que participaram do protocolo de treinamento físico e inalteração da sua expressão por Western Blot. A catalase (CAT), por sua vez, teve sua atividade reduzida nos animais que receberam MCT e também na sua expressão no grupo MS quando comparado ao CS. Já o grupo MT teve aumento da expressão da CAT quando comparado ao grupo MS.Em relação à atividade da enzima glutationa peroxidase (GPx) houve aumento nos grupos que receberam a MCT, principalmente no grupo MT. Encontramos ainda, redução nos danos oxidativos a proteínas e lipídios nos grupos que receberam MCT. O metabolismo do NO também foi afetado, uma vez que evidenciamos redução da atividade da óxido nítrico sintase (NOS) nos animais que participaram do protocolo de treinamento aeróbio e também naqueles que receberam a MCT. A concentração de nitritos totais e da expressão de enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) não apresentaram diferenças significativas entre os diferentes grupos experimentais. Houve aumento na marcação da enzima óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e na nitrotirosina em arteríolas pulmonares dos animais que receberam MCT, sendo mais acentuada nos animais do grupo MT. Ainda, não encontramos alterações significativas na expressão do receptor A (ET-A) da ET-1, mas sim, redução da expressão do receptor B (ET-B). Em conclusão, o modelo experimental de HAP induzido por MCT, foi reproduzido nesse estudo e a realização do protocolo de treinamento físico mostrou-se incapaz de atenuar e/ou reverter as alterações no metabolismo do NO e da ET-1, bem como o aumento do estresse oxidativo causados pela droga, no tecido pulmonar. Na verdade, em muitas análises, foram encontrados efeitos prejudiciais do exercício físico, potencializando a progressão e severidade da doença. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a serious and disabling condition characterized by biochemical, morphological, functional and structural alterations, which generate a progressive increase in pulmonary vascular resistance (PVR) and in mean pulmonary arterial pressure (mPAP), together with changes in right ventricle (RV). This scenario leads to right heart failure, followed by death. The effects of aerobic exercise on oxidative stress, metabolism of nitric oxide (NO) and endothelin-1 (ET-1) in lung tissue are unknown. This study aimed to verify the influence of a physical exercise protocol on pulmonary oxidative stress and also the modulatory role of exercise in the metabolism of NO and ET-1 in rats with PAH. Then, 28 male Wistar rats were used, divided into four groups (5-7 animals/group): SC (sedentary control), SM (sedentary monocrotaline), TC (trained control), and TM (trained monocrotaline). Animals of TC and TM groups participated in two weeks of pre-training on a treadmill adapted to rats. At the end of this period, the animals of TM and SM groups received a single injection (60 mg/kg, i.p.) of monocrotaline (MCT), whereas animals of SC and TC groups received saline at the same volume. Then, the animals of TC and TM groups underwent three weeks of aerobic training, five times a week, using 60% of maximum VO2. Echocardiographic analysis was performed 24 hours after the last aerobic exercise session. The parameters of acceleration /ejection time of pulmonary artery flow (AT/ET), stroke volume (SV), cardiac output (CO), tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE), filling fraction (FF), fractional area change (FAC), myocardial performance index (MPI) and fast/slow rate of right ventricular filling (E/A ratio) were analyzed, and then rats were euthanized with anesthetic overload, confirmed by cervical dislocation. Heart, liver and lungs were collected to perform later analysis. Heart mass was used to analyze cardiac hypertrophy (CH), and liver mass to analyze hepatic congestion. The right lobe of lung was separated to biochemical and molecular measurements and the left lobe to perform immunohistochemical analysis. The administration of MCT promoted RV hypertrophy, and reduced AT/ET, CO, SV, and TAPSE. However, aerobic exercised groups had an accentuated reduction in the analysis of the AT/ET and CO. We found no significant differences between the experimental groups in other echocardiographic parameters and liver congestion analysis. Biochemical results showed increased concentrations of superoxide radical (O2.-) in the MCT group, especially in the TM group, with no changes in hydrogen peroxide concentration (H2O2) and NADPH oxidase enzyme activity (NOX). Regarding the antioxidant enzymes, we found reduced activity of superoxide dismutase (SOD) in animals that underwent physical training protocol, with no changes in expression by Western blot. Catalase (CAT), in turn, reduced its activity in animals that received MCT and in its expression in the SM group, when compared to SC. However, animals in TM group had increased expression of CAT when compared to SM group. Regarding the activity of glutathione peroxidase enzyme (GPx) there was an increase in the groups that received MCT, mainly in the TM group. The groups that received MCT presented reduction in oxidative damage to proteins and lipids. NO metabolism was also affected, once reduction in the activity of nitric oxide synthase (NOS) was observed in animals that participated in the aerobic training protocol and also in those who received MCT. The concentration of total nitrites and the endothelial nitric oxide synthase enzyme (eNOS) expression showed no significant differences between the different experimental groups. There was an increase in the immunohistochemical analysis of the inducible nitric oxide synthase enzyme (iNOS) and nitrotyrosine in pulmonary arterioles of animals that received MCT, being more pronounced in the animals of TM group. Although no significant changes in the A receptor of ET-1 (ET-A) expression were identified, it was detected a decrease in the B receptor of ET-1 (ETB) expression. In conclusion, the experimental model of PAH induced by MCT was reproduced in this study and physical training protocol execution proved to be unable to mitigate and/or reverse changes in the metabolism of NO and ET-1, as well as the increased oxidative stress caused by the drug in lung tissue. In fact, in many analyzes, harmful effects of exercise were found, contributing to progression and severity of the disease.