Os resultados tardios com os stents farmacológicos são melhores do que com stents convencionais, principalmente no que se refere à reestenose. Entretanto, no mundo real, os stents farmacológicos são implantados em pacientes de maior complexidade, o que teoricamente já diminui a diferença dos resultados. Comparar resultados da utilização de stents com paclitaxel (Grupo I) em pacientes complexos com stents convencionais (Grupo II) implantados em pacientes menos graves. A partir dos resultados realizar análise para estimar a razão de custo-efetividade nos dois grupos. Foram analisados 220 pacientes prospectivamente durante aproximadamente dois anos (média de 17 meses): 111 do Grupo 1 (GI) e 109 do Grupo II (GII). Foram avaliadas a sobrevida e a sobrevida livre de eventos através do método de Kaplan-Meier. Usando-se os critérios da Organização Mundial de Saúde, calculou-se a razão custo-efetividade incremental (RCEI) para cada reestenose evitada. O escore de propensão foi usado para reduzir diferenças entre os dois grupos. Foi observado predomínio do sexo masculino nos dois grupos (n=174 66,8%), mas sem diferenças entre eles. Também não houve diferenças em relação à idade, que variou de 42 anos a 91 anos (65,9 anos). As diferenças que ocorreram, com maior incidência no GI foram: diabetes: GI=60 (50,4%) e GII=19 (17,4%), p=0,0001; história familiar para doença arterial coronariana (DAC): GI=43 (38,7%) e GII=24 (22,1%), p=0,007; infarto prévio: GI=54 (48,6%) e GII=31 (28,4%), p=0,002; cirurgia de revascularização prévia: GI=24 (21,7%) e GII=6 (5,5%), p=0,0005; angioplastia prévia: GI=28 (25,2%) e GII=17 (15,5%), p=0,077; síndromes coronarianas agudas: GI=48 (43,3%) e GII=35 (32,0%), p=0,088. Os pacientes triarteriais foram mais presentes no GI=21 (18,9%) do que no GII=11 (10,1%), p=0,029. No entanto, os pacientes do GII apresentaram mais frequentemente função normal do VE: GI=51 (45,9%) e GII=85 (77,9%), p=0,0001. Não houve diferença no número de lesões tratadas e entre o número de artérias por paciente, entre os dois grupos. O grupo dos stents convencionais abordou lesões mais simples: Tipo A GI=43 (25,6%); GII=65 (45,5%), p=0,0002; Tipo B: B1 GI=50 (29,7%) e GII=35 (24,5%), p=0,30; e B2 GI=51 (30,4%) GII=26 (18,1%), p=0,53; e Tipo C: GI=24 (14,3%) e GII=17 (11,9%), p=0,53. O número de reestenoses por paciente foi menor no GI=7 (6,3%) vs GII=14 (12,8%), mas sem significância estatística (p=0,099). Entretanto, a reestenose por lesão foi menor no GI=7 (4,1%) vs GII=14 (9,8%) p=0,0489. A sobrevida geral em dois anos foi 96,2% no GI e 89,3% no GII (p=0,76) e as sobrevidas livres de eventos foram similares: eventos maiores (p=0,35) e livre de reestenose (p=0,82). O escore de propensão demonstrou que pacientes com idade >72 anos, os diabéticos, as lesões com diâmetro <3,2mm e com o comprimento >18mm foram as variáveis que melhor classificaram pacientes para receber SF. Avaliando-se todos os fatores clínicos, angiográficos e técnicos através da curva de regressão logística, o único item de destaque foi o tamanho dos stents (OR=6,75 e RR=4,37). Com valor corrigido o GII tem 4,3 vezes maior chance de reestenose do que o GI. No que se refere aos custos, a árvore de decisão foi modelada na reestenose dos dois grupos GI=6,3% vs GII=12,8% em 17 meses (média). O benefício líquido do implante do stent com paclitaxel foi 6,3% de redução de reestenose, com incremento de custo de R$9.590,00. A razão custo-efetividade incremental (RCEI) foi R$147.538,00 por reestenose evitada, cujo valor incremental encontra-se acima do limiar sugerido pela OMS. Conclusões: Os resultados foram similares no GI e GII, mesmo o GI atendendo uma população mais grave, com mais diabéticos e outras comorbidades. A reestenose por lesão foi maior no GII. O tamanho do stent foi a única variável importante para a reestenose. O implante dos stents farmacológicos, em pacientes do mundo real, revelou-se uma estratégia não custo-efetiva. / Long term outcomes for drug eluting stents are better than those for bare metal stents, especially for restenosis. However, drug eluting stents are usually implanted in more complex patients, theoretically lessening the difference in the outcomes. To compare the outcomes of paclitaxel stents (GI) in complex patients and bare metal stents (GII), in less complex patients. For some two years (mean: 17 months), 220 patients were analyzed prospectively: 111 in GI and 109 in GII. Their general survival and cardiovascular event-free survival rates were assessed through the Kaplan-Meier method. Using the criteria of the World Health Organization (WHO), the incremental cost-effectiveness ratio (ICER) was calculated for each restenosis avoided. Propensity scores was used to reduce selection bias by equating both groups based on these covariates. Men predominated in both groups (n=174 66.8%), with no differences between them, including age, ranging from 42 to 91 years (65.9 years). The main differences, with higher rates in GI, were diabetes: GI=60 (50.4%) and GII=19 (17.4%), p=0.0001; family history: GI=43 (38.7%) and GII=24 (22.1%), p=0.007; previous acute myocardial infarction: GI=54 (48.6%) and GII=31 (28.4%), p=0.002; previous coronary artery bypass graft: GI=24 (21.7%) and GII=6 (5.5%), p=0.0005; previous angioplasty: GI=28 (25.2%) and GII=17 (15.5%), p=0.077; acute coronary syndrome: GI=48 (43.3%) and GII=35 (32.0%), p=0.088. Multivessel patients were more frequent in GI=21 (18.9%) than in GII=11 (10.1%), p=0.029. However, the GII patients presented normal left ventricle functions more frequently: GI=51 (45.9%) and GII=85 (77.9%), p=0.0001. There were no differences between the groups for the number of lesions treated and number of arteries per patient. The bare metal stent group presented simpler lesions: Type A GI=43 (25.6%); GII=65 (45.5%), p=0.0002; Type B: B1 GI=50 (29.7%) and GII=35 (24.5%), p=0.30; and B2 GI=51 (30.4%) GII=26 (18.1%), p=0.53; and Type C: GI=24 (14.3%) and GII=17 (11.9%), p=0.53. The restenosis per patient was lower in GI=7 (6.3%) than in GII=14 (12.8%), but without statistical significance (p=0.099). However, restenosis by lesion was lower in GI=7 (4.1%) than in GII=14 (9.8%) p=0.0489. The general two-year survival rate was 96.2% in GI and 89.3% in GII (p=0.76) with similar event-free survival rates: major events (p=0.35) and restenosis (p=0.82). The propensity score showed that it was better to receive SF in patients: age >72, diabetics and lesions with diameter <3,2mm and length >18mm. Assessing all the clinical, angiographic and technical factors through the logistic regression curve, the only the major predictor was stent size. With the value corrected, GII has 4.3 times more chances of restenosis than GI. In terms of costs, the decision tree was modeled on the restenosis in the two groups: GI=6.3% versus GII=12.8% in 17 months (mean). The net benefit of implanting of paclitaxel stents was a 6.3% reduction in restenosis, with a cost increase of R$ 9,590.00. The incremental cost-effectiveness ratio (ICER) was R$ 147,538.00 for avoided restenosis, whose incremental value exceeds the threshold suggested by the WHO (World Health Organization). The results were similar in GI and GII, despite more diabetes and other co-morbidities in GI. Restenosis by lesion was higher in GII. The size of the stent was the only important variable for restenosis. The use of drug eluting stents in patients is not a cost-effective strategy in actual practice.

Introdução: A interação entre os anticoagulantes e a agregabilidade plaquetária é complexa. Dados laboratoriais prévios mostraram que a dabigatrana aumenta a excreção urinária de metabólito do tromboxano, indicando efeito de ativação de plaquetas. Posteriormente, dados do estudo RELY sugeriram que a dabigatrana 150mg poderia aumentar o risco de infarto do miocárdio em pacientes com fibrilação atrial. Objetivos: Comparar a influência da Dabigatrana e Enoxaparina na agregabilidade plaquetária. Métodos: Estudo prospectivo, intervencionista, realizado em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) crônica em uso de aspirina em baixas doses. Os indivíduos foram inicialmente designados para dabigatrana 150mg, 2x/dia, por 5 dias, seguido por um período de washout de 30 dias e depois para exoxaparina 1mg/kg, 2x/dia, por um período adicional de 5 dias. Os testes de função plaquetária foram realizados no início e após cada fase de intervenção, usando agregometria de sangue total p (MEA) (objetivo primário), ELISA para determinação quantitativa de tromboxano B2 (TXB2), Verify Now Aspirin e testes de coagulação (objetivos secundários). Resultados: Em comparação com os valores basais, a dabigatrana aumentou a agregabilidade plaquetária avaliada pelo teste MEA-ASPI (+5U ± 24,1), enquanto a enoxaparina diminuiu a agregabilidade plaquetária (-6U ± 22,2), p=0,012 para a comparação entre os grupos ). O mesmo padrão foi observado usando o ensaio TXB2 (+2pg/mL para dabigatrana, -13pg/mL para enoxaparina, p = 0,011). Não houve diferenças significativas entre os dois grupos em relação aos demais testes. Individualmente, a enoxaparina diminuiu significativamente a agregabilidade plaquetária por TXB2 [33 (16,5 - 95)pg/mL vs. 20 (10-52) pg/mL, respectivamente, p = 0,026), mas não foram observadas diferenças significativas individuais com a dabigatrana em relação aos valores basais. Conclusões: Em relação à agregabilidade plaquetária, há um efeito oposto significativo da dabigatrana (aumento) em comparação com a enoxaparina (diminuição). Individualmente, foi observada uma diminuição significativa na agregabilidade plaquetária apenas com a enoxaparina, quando comparada com valores basais / Background: The interaction between anticoagulants and platelet aggregation is complex. Previous laboratory data have shown that dabigatran increases urinary thromboxane metabolite excretion, indicating platelet-activating effect. Thereafter, data from RELY trial suggested that dabigatran 150mg could enhance the risk of myocardial infarction in atrial fibrillation patients. Objectives: To compare the influence of Dabigatran and Enoxaparin on platelet aggregation. Methods: Prospective, interventional study conducted in chronic coronary artery disease (CAD) patients taking low-dose aspirin. Subjects were assigned initially to dabigatran 150mg bid for 5 days followed by a washout period of 30 days and then to exoxaparin 1mg/kg bid for an additional 5 days period. Platelet function tests were performed at baseline and after each intervention phase using multiple electrode aggregometry (MEA) (primary endpoint), ELISA for plasma quantitative determination of thromboxane B2, Verify Now Aspirin and coagulation tests as secondary endpoints. Results: In comparison with the baseline values, dabigatran increased platelet aggregation evaluated by MEAASPI test (+5U ± 24.1), whereas enoxaparin decreased platelet aggregation (- 6U± 22.2), p=0.012 for the comparison between the groups). The same pattern was observed using theTxB2 assay (+2pg/mL for dabigatran, -13pg/mL for enoxaparin, p=0.011). There were no significant differences between both groups regarding the VerifyNow Aspirin or the other platelet function and coagulation tests utilized. Individually, enoxaparin significantly decreased platelet aggregation by TXB2 [33 (16,5 - 95) pg/mL vs. 20 (10-52) pg/mL, respectivamente, p = 0.026) but no significant differences were observed with dabigatran when individually compared to baseline. Conclusions: Regarding platelet aggregation, there is a significant opposite effect of dabigatran (increase) in comparison with enoxaparin (decrease). Individually, a significant decrease in platelet aggrebability was observed with enoxaparin, but no significant differences were observed with dabigatran

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:13:34Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo8727_1.pdf: 685476 bytes, checksum: 6e64ab3f3cf5a421687ca1d761adf467 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2007 / O objetivo foi realizar uma revisão da literatura e estabelecer melhor o que vem sendo feito sobre a avaliação cardiológica no pré-operatório, em especial, nas Cirurgias Vasculares, considerando quais são as principais propostas enfatizadas pela literatura vigente. Uma revisão bibliográfica foi realizada utilizando os bancos de dados do Centro Latino- Americano e do Caribe de Informações em Ciências da Saúde (Bireme), Lilacs, Scielo, Medline e Cochrane, durante o período de 1963 a 2006. Esta revisão considerou a estimativa do risco cardiológico, listando as principais classificações publicadas sobre o assunto, até o lançamento da última diretriz para avaliação cardiológica em cirurgias nãocardíacas publicadas pelas sociedades americanas de cardiologia. O risco inerente ao ato cirúrgico, os testes não-invasivos empregados e suas limitações, assim como as propostas para a utilização de fármacos protetores, como os betabloqueadores, foram também avaliados. Por fim, consideraram-se as condutas para intervenções cardiológicas profiláticas, questionáveis, nestas circunstâncias

Trata-se de um estudo de revisão integrativa da literatura nacional e internacional, no período de 2000 a 2005, que teve como objetivo evidenciar a contribuição da atividade física na prevenção primária da doença arterial coronariana (DAC). Os artigos foram capturados nas bases de dados PubMed (incluindo MEDLINE) e LILACS, utilizando-se descritores relacionados à intervenção, ao enfoque, à morbidade e aos fatores de risco. Vinte e dois artigos atenderam aos critérios de inclusão deste trabalho e constituíram a amostra. Para a organização dos dados, foi utilizado um instrumento que registrou as informações essenciais dos artigos: título; fonte (dados da revista); número da busca e do resumo; autor(es); país; ano; local do estudo; objetivos; sujeitos e período da pesquisa; método e o que foi analisado; tipo de intervenção e responsável pela mesma; resultados efetivos; conclusões do autor; limitações citadas pelo autor e comentários sobre o estudo. Os resultados foram apresentados em categorias de acordo com o desenho metodológico do artigo, com os objetivos, com a forma de descrição e mensuração da atividade física e com o conteúdo das publicações. Foram notadas semelhanças nestes aspectos entre os artigos de mesmo desenho metodológico. Doze artigos foram categorizados como estudos prospectivos, sete como de corte transversal e três foram os estudos retrospectivos. A maioria dos estudos utilizou questionários do tipo recordatório para avaliar o nível de atividade física realizada no trabalho e no lazer, fazendo correlação entre o nível e o tipo de atividade. Os benefícios das atividades aeróbicas foram os mais descritos, ainda que o exercício resistido tenha sido abordado em dois artigos. Apesar de alguns estudos terem enfocado apenas a mensuração do nível de atividade física, a maioria dos artigos apresentou correlação entre a prática de atividade física e a redução do risco coronariano, contribuindo para prevenir a DAC. Não houve consenso, ainda que a maioria dos estudos tenha abordado o assunto, quanto ao nível e ao tipo de atividade física que promove o melhor efeito preventivo. Consideramos que poderia ter sido utilizado um descritor mais específico do que “atividade física" para buscar os artigos, visando-se a atingir os objetivos propostos. Este estudo evidencia a contribuição benéfica da atividade física na prevenção primária da DAC, atuando nos seus fatores de risco. Além disso, há necessidade de considerar a atividade física como uma prática corporal orientada pelas necessidades individuais e implementada de acordo com as realidades locais, podendo ser uma ferramenta-chave ao lidar com o indivíduo portador de DAC. / This study consists of an integrative review of the national and international literature made between 2000 and 2005 which main purpose is to testify the physical activities’ contributions for the primary prevention of coronary heart disease (CHD) and their risk factors. The articles are based on the PubMed data (including MEDLINE) and LILACS and they make use of descriptors related to the intervention, focus, morbidity and other factors of risk. Twenty two articles attended to the criteria adopted in this research constituting the specific sample presented. To the data organisation it was used an instrument which registered the articles’ essential information such as title, source (the magazine’s data), number of searches and summary, author(s), country, year, study place, goals, subjects and research period, method and what has been analysed, sort of intervention and its responsible, effective results, author’s conclusion, limitations quoted by the author as well as comments about the study. The results have been compiled into categories according to the methodological drawing of the article, its purposes, descriptive manners, the physical activities’ measurement and the publications’ content. It has also been noticed some similarities towards these aspects and methodological drawings of other articles. Twelve articles has been categorised as prospective studies, seven as transversal cut and three as retrospective studies. In great part of them some questionnaires of the recording type have been used in order to evaluate the physical activities’ level involved at work and leisure time establishing, this way, a correlation between the level and the sort of exercise done. It is important to say that the benefits of aerobic activities were the most described, even though resisted exercises were also mentioned in two of the articles. Despite the fact that some studies have focused only on the measurement of the physical activity, the majority of them has established a correlation between the practice of such activities and the decrease of coronary risks, therefore contributing considerably for the CHD prevention. There has not been a consensus, though almost all studies mentioned this matter, about the level and sort of physical exercises that promote the best preventive effects. Moreover, we have taken into account the fact that a more specific descriptor could have been used instead of only “physical activity" with the intention of achieving the proposed objectives. Above all, this research shows the beneficial contributions of physical activities in the primary prevention of CHD as well as its possible risks. Not only that, but there is a necessity of considering physical activity as a corporal practice based on the individual demands and directed to a specific reality, aiming to be a useful way of dealing with an individual with CHD.

Um dos principais fatores de risco de doenças cardiovasculares, a hipercolesterolemia afeta um quinto da população brasileira, e é atualmente a principal causa de morte no Brasil e segunda maior de internações hospitalares, segundo a Sociedade Brasileira de Cardiologia. São utilizados agentes hipolipemiantes nos pacientes com propensão a doenças cardiovasculares associadas. A sinvastatina pertencente a classe dos inibidores da HMG-CoA redutase (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A) e o ezetimiba pertencente a classe dos inibidores da absorção do colesterol são fármacos hipolipemiantes. Este trabalho possui como objetivo o desenvolvimento e a validação de métodos bioanalíticos através da cromatografia liquida de alta eficiência acoplada ao detector de espectrometria de massas para a determinação simultânea quantitativa de ezetimiba e sinvastatina e seus metabólitos em plasma humano. O presente trabalho foi dividido nas seguintes etapas: (i) obtenção das amostras de pacientes provenientes do HU onde foi administrado a associação ezetimiba+sinvastatina, (ii) obtenção dos padrões de ezetimiba, sinvastatina e padrão interno, (iii) caracterização dos fármacos utilizando técnicas de análises térmicas, ressonância magnética nuclear e espectrometria de infra-vermelho, (iv) obtenção dos padrões dos metabólitos de ezetimiba (ezetimiba glucoronideo) e sinvastatina (sinvastatina hydroxy acid ammonium salt), (v) seleção do método analítico, fase móvel e tipo de extração nas amostras de plasma compatível com o detector de espectrometria de massas e (vi) teste no cromatógrafo líquido de alta eficiência acoplado ao detector de espectrômetro de massas. A separação cromatográfica foi realizada utilizando coluna Poroshell 50mm x 2,1mm, com partícula de 1,8 &#181;m, eluição isocrática usando ácido fórmico 0,1%: acetonitrila (50:50, v/v), vazão 0,7 mL/min e volume de injeção de 10 &#181;L. A temperatura da coluna foi de 30ºC e a detecção foi realizada em equipamento do tipo QTOF, usando fonte ESI no modo positivo para o ezetimiba e sinvastatina e modo negativo para o ezetimiba glucoronideo e sinvastatttina hidroxi-ácida. A monitoração dos íons produto foram: ezetimiba (m/z 409,1489>392,3123), sinvastatina (m/z 418,2719>419,2892), ezetimiba glucoronídeo (m/z 585,1810>521,0673) e sinvastatina hidroxi-ácida (m/z 453,3090>239,0501). Os métodos analíticos foram validados de acordo com os requerimentos vigentes da ANVISA e Farmacopéia Americana. Portanto, os métodos propostos demonstraram ser lineares, precisos, exatos e adequados para a quantificação simultânea de ezetimbe e sinvastatina e seus metabólitos (ezetimiba glucoronídeo e sinvastatina hidroxi-ácida) em plasma humano / One of the main risk factor, hypercholesterolemia which affects a fifth of the Brazilian people, particularly in people with more than 45 years old and currently is the main cause of death in Brazil and the second one of hospital admissions, according to the Brazilian Cardiology Society. It must be used lipid-lowering agents in patients with trend to cardiovascular disease associated. Simvastatin belongs to the HMG-CoA Reductase Inhibitors class ((3-hydroxy-3-metilglutaril-coenzyme A) and ezetimiba belongs to cholesterol absorption inhibitors and they are hypolipidemic. The aim of this work is to develop and validate Bioanalytical methodology using high performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry (QTOF) to determinate simultaneously quantity of ezetimiba and simvastatin and their metabolites in human plasma. This study was divided into the following steps: (i) obtaining samples of patients from HU where ezetimibe+sinvastatina were administered, (ii) obtaining of ezetimibe, simvastatin and 4-methoxycoumarin (used as internal standard) standards, (iii) charactherization of drugs using techniques of termal analysis, nuclear magnetic ressonance and infra-red spectroscopy, (iv) obtaining of ezetimibe metabolite standard (glucuronide ezetimibe) and simvastatin metabolite standard (simvastatin hydroxy acid ammonium salt), (v) selection of analytical method, mobile phase and type of drugs extraction in human plasma samples to be used mass spectrometry, (vi) tests in the high efficiency liquid chromatography coupled to charged aerosol detector and mass spectrometry detector. Chromatographic separation was carried out using a Poroshell C18 column 50 mm x 2,1 mm with particle size of 1,8 &#181;m, isocratic elution using 0,1% formic acid: acetonitrile (50:50, v/v), flow rate 0,7 mL/ min and injection volume of 10 &#181;L. The column temperature was set at 30ºC and detection was performed in one equipament like QTOF, using ESI source, positive mode. Monitoring of the product ions were: ezetimibe (m/z 410,1557), simvastatina (m/z 419,2784), ezetimibe glucoronídeo (m/z 611,5756) and simvastatina hidroxi-ácida (m/z 552,2250). Analytical methods were validated according to the current ANVISA and United States Pharmacopoeia guidelines. Therefore, the proposed methods showed evidence to be linear, accurate and precision, suitable to the simultaneous quantitation of ezetimibe and simvastatin and their metabolites (ezetimibe glucoronídeo e sinvastatina hidroxi-ácida) in human plasma

A terapia antiagregante é comumente indicada na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares. A dupla antiagregação com clopidrogrel e ácido acetilsalicílico (AAS) tem sido frequentemente adotada em pacientes com Doença Arterial Coronariana (DAC), mas apresenta ineficácia em uma parcela significativa da população com genótipo de respondedores. Essa falha terapêutica nos leva a questionar se outros mecanismos moleculares podem estar influenciando na resposta a esses fármacos. Recentes estudos sugerem que pequenas sequências de RNA não codificantes denominadas microRNAs (miRNAs) podem estar fortemente relacionadas com resposta ao tratamento fármaco-terapêutico, controlando as proteínas envolvidas na farmacocinética e farmacodinâmica. Entretanto, os principais miRNAs que atuam na dinâmica da resposta medicamentosa ainda não foram bem definidos. O objetivo deste estudo foi avaliar o perfil de miRNAs no sangue total periférico, procurando melhor esclarecer os mecanismos envolvidos na resposta aos antiagregantes plaquetários AAS e clopidogrel. Para isso, selecionou-se pacientes com DAC, os quais apresentavam diferentes respostas à dupla terapia de antiagregação determinadas pelo teste de agregação plaquetária. Baseados nos fenótipos, os perfis de expressão de miRNAs foram comparados entre os valores da taxa de agregação categorizados em tercis (T) de resposta. O grupo T1 foi constituído de pacientes respondedores, o T2 de respondedores intermediários e o T3 de não respondedores. Os perfis de miRNAs foram obtidos após sequenciamento de última geração e os dados obtidos foram analisados pelo pacote Deseq2. Os resultados mostraram 18 miRNAs diferentemente expressos entre os dois tercis extremos. Dentre esses miRNAs, 10 deles apresentaram importantes alvos relacionados com vias de ativação e agregação plaquetária quando analisados pelo software Ingenuity®. Dos 10 miRNAs, 4 deles, os quais apresentaram-se menos expressos no sequenciamento, demonstraram os mesmos perfis de expressão quando analisados pela reação em cadeia pela polimerase quantitativa (qPCR): hsa-miR-423-3p, hsa-miR-744-5p, hsa-miR- 30a-5p e hsa-let-7g-5p. A partir das análises de predição de alvos, pôde-se observar que os quatro miRNAs, quando menos expressos simultaneamente, predizem ativação da agregação plaquetária. Além disso, os miRNAs hsa-miR- 423-5p, hsa-miR-744-5p e hsa-let-7g-5p mostraram correlação com o perfil lipídico dos pacientes que, por sua vez, apresentou influência nos valores de agregação compreendidos no T3 de resposta a ambos os medicamentos. Sendo assim, conclui-se que maiores taxas de agregação plaquetária podem estar indiretamente relacionadas com os padrões de expressão de hsa-miR- 423-3p, hsa-miR-744-5p e hsa-let-7g-5p. Sugere-se que a avaliação do perfil de expressão destes 3 miRNAs no sangue periférico de pacientes com DAC possa predizer resposta terapêutica inadequada ao AAS e ao clopidogrel / The antiplatelet therapy is often indicated for the prevention and treatment of cardiovascular diseases. Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and acetylsalicylic acid (ASA) has often been adopted in patients with coronary artery disease (CAD), but it has been ineffective in a significant portion of the population with genotype of responders. This fact leads us to question whether other molecular mechanisms may be influencing the response to these drugs. Recent studies suggest that small non-coding RNA sequences known as microRNAs (miRNAs) may be closely related to response to drug-therapeutic treatment, controlling proteins involved in pharmacokinetics and pharmacodynamics. The aim of this study was to evaluate the profile of miRNAs in whole blood, looking to better clarify mechanisms involved in ASA and clopidogrel response. For this purpose, we selected CAD patients who showed different responses to dual antiplatelet therapy determined by aggregation test. Based on the phenotypes, the miRNA expression profiles were compared between the platelet aggregation values categorized into tertiles (T) of response. The T1 group consisted of responding patients, the T2 consisted of intermediate responders and the T3 consisted of non-responders. The miRNA profiles were obtained after next-generation sequencing and data were analyzed by Deseq2 package. Results showed that 18 miRNAs were differentially expressed between the two extreme tertiles. By Ingenuity® software prediction analysis, 10 miRNAs showed important targets related with activation and aggregation of blood platelets. Of the 10 miRNAs, 4 of them, which were down-expressed on sequencing, showed the same fold-regulation when expression profiles were analyzed by quantitative polymerase chain reaction (qPCR): hsa-miR-423-3p, hsa-miR-744-5p, hsa-miR-30a-5p and has-hsa- let-7g-5p. By target prediction analysis, it was observed that, when the four miRNAs are simultaneously down-expressed, they predict activation of platelet aggregation. Furthermore, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-744-5p, and hsa-let-7g-5p showed correlation with the lipid profile of patients which, in turn, demonstrated influence in aggregation values reaching T3 of response to both drugs. Therefore, we concluded that increased platelet aggregation rates may be indirectly related to the expression profiles of hsa-miR-423-3p, hsa-miR-744-5p and hsa-let-7g-5p. It is suggested that the evaluation of the expression profile of these three miRNAs in the peripheral blood of patients with CAD may predict inadequate therapeutic response to aspirin and clopidogrel.

Um dos principais fatores de risco de doenças cardiovasculares, a hipercolesterolemia afeta um quinto da população brasileira, e é atualmente a principal causa de morte no Brasil e segunda maior de internações hospitalares, segundo a Sociedade Brasileira de Cardiologia. São utilizados agentes hipolipemiantes nos pacientes com propensão a doenças cardiovasculares associadas. A sinvastatina pertencente a classe dos inibidores da HMG-CoA redutase (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A) e o ezetimiba pertencente a classe dos inibidores da absorção do colesterol são fármacos hipolipemiantes. Este trabalho possui como objetivo o desenvolvimento e a validação de métodos bioanalíticos através da cromatografia liquida de alta eficiência acoplada ao detector de espectrometria de massas para a determinação simultânea quantitativa de ezetimiba e sinvastatina e seus metabólitos em plasma humano. O presente trabalho foi dividido nas seguintes etapas: (i) obtenção das amostras de pacientes provenientes do HU onde foi administrado a associação ezetimiba+sinvastatina, (ii) obtenção dos padrões de ezetimiba, sinvastatina e padrão interno, (iii) caracterização dos fármacos utilizando técnicas de análises térmicas, ressonância magnética nuclear e espectrometria de infra-vermelho, (iv) obtenção dos padrões dos metabólitos de ezetimiba (ezetimiba glucoronideo) e sinvastatina (sinvastatina hydroxy acid ammonium salt), (v) seleção do método analítico, fase móvel e tipo de extração nas amostras de plasma compatível com o detector de espectrometria de massas e (vi) teste no cromatógrafo líquido de alta eficiência acoplado ao detector de espectrômetro de massas. A separação cromatográfica foi realizada utilizando coluna Poroshell 50mm x 2,1mm, com partícula de 1,8 &#181;m, eluição isocrática usando ácido fórmico 0,1%: acetonitrila (50:50, v/v), vazão 0,7 mL/min e volume de injeção de 10 &#181;L. A temperatura da coluna foi de 30ºC e a detecção foi realizada em equipamento do tipo QTOF, usando fonte ESI no modo positivo para o ezetimiba e sinvastatina e modo negativo para o ezetimiba glucoronideo e sinvastatttina hidroxi-ácida. A monitoração dos íons produto foram: ezetimiba (m/z 409,1489>392,3123), sinvastatina (m/z 418,2719>419,2892), ezetimiba glucoronídeo (m/z 585,1810>521,0673) e sinvastatina hidroxi-ácida (m/z 453,3090>239,0501). Os métodos analíticos foram validados de acordo com os requerimentos vigentes da ANVISA e Farmacopéia Americana. Portanto, os métodos propostos demonstraram ser lineares, precisos, exatos e adequados para a quantificação simultânea de ezetimbe e sinvastatina e seus metabólitos (ezetimiba glucoronídeo e sinvastatina hidroxi-ácida) em plasma humano / One of the main risk factor, hypercholesterolemia which affects a fifth of the Brazilian people, particularly in people with more than 45 years old and currently is the main cause of death in Brazil and the second one of hospital admissions, according to the Brazilian Cardiology Society. It must be used lipid-lowering agents in patients with trend to cardiovascular disease associated. Simvastatin belongs to the HMG-CoA Reductase Inhibitors class ((3-hydroxy-3-metilglutaril-coenzyme A) and ezetimiba belongs to cholesterol absorption inhibitors and they are hypolipidemic. The aim of this work is to develop and validate Bioanalytical methodology using high performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry (QTOF) to determinate simultaneously quantity of ezetimiba and simvastatin and their metabolites in human plasma. This study was divided into the following steps: (i) obtaining samples of patients from HU where ezetimibe+sinvastatina were administered, (ii) obtaining of ezetimibe, simvastatin and 4-methoxycoumarin (used as internal standard) standards, (iii) charactherization of drugs using techniques of termal analysis, nuclear magnetic ressonance and infra-red spectroscopy, (iv) obtaining of ezetimibe metabolite standard (glucuronide ezetimibe) and simvastatin metabolite standard (simvastatin hydroxy acid ammonium salt), (v) selection of analytical method, mobile phase and type of drugs extraction in human plasma samples to be used mass spectrometry, (vi) tests in the high efficiency liquid chromatography coupled to charged aerosol detector and mass spectrometry detector. Chromatographic separation was carried out using a Poroshell C18 column 50 mm x 2,1 mm with particle size of 1,8 &#181;m, isocratic elution using 0,1% formic acid: acetonitrile (50:50, v/v), flow rate 0,7 mL/ min and injection volume of 10 &#181;L. The column temperature was set at 30ºC and detection was performed in one equipament like QTOF, using ESI source, positive mode. Monitoring of the product ions were: ezetimibe (m/z 410,1557), simvastatina (m/z 419,2784), ezetimibe glucoronídeo (m/z 611,5756) and simvastatina hidroxi-ácida (m/z 552,2250). Analytical methods were validated according to the current ANVISA and United States Pharmacopoeia guidelines. Therefore, the proposed methods showed evidence to be linear, accurate and precision, suitable to the simultaneous quantitation of ezetimibe and simvastatin and their metabolites (ezetimibe glucoronídeo e sinvastatina hidroxi-ácida) in human plasma

Made available in DSpace on 2016-08-19T18:16:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTACAO AIZA LEAL.pdf: 4046960 bytes, checksum: 7d3ca05d04d267fdbb4345764aeea25f (MD5) Previous issue date: 2011-12-07 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Studies have been conducted to determine the association between metabolic syndrome and coronary artery disease. The current perspective is to investigate whether there are gender differences in his presentation to determine significant changes in prevention and treatment. In this context, this study aimed to evaluate the association of metabolic syndrome with coronary artery disease and verify the gender difference in their characteristics. We evaluated 325 patients who consecutively underwent coronary angiography for investigation of coronary artery disease. Metabolic syndrome was defined according to criteria of National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III. It was considered as coronary artery disease the presence of obstruction in the coronary arteries demonstrated by angiography. To verify the association and distribution of their frequencies between the studied variables used the chi-square tests, Student's t, and nonparametric Mann-Whitney test. The levels of significance for all tests was &#945; &#8804; 0.05 and confidence interval of 95%. The prevalence of MS was 54.7% in men and 45.3% in women, with statistical significance. While coronary artery disease had a prevalence of 66.4% and 33.6% respectively for male and female, also statistically significant. The association SM and Coronary Artery Disease was elevated in both sexes, and more present in women, with statistical significance. Hypertriglyceridemia was the component of metabolic syndrome more common in both sexes in the presence of coronary artery disease, followed by low HDL cholesterol in men and high blood pressure in women, these differences were statistically significant. It is concluded that metabolic syndrome was highly prevalent in the population with CAD were no differences between the sexes, women were more affected by the association of metabolic syndrome and coronary artery disease. / Estudos têm sido realizados para determinar a associação entre Síndrome Metabólica e Doença Arterial Coronariana. A perspectiva atual é investigar se há diferença de gênero em sua apresentação que determine mudanças significativas na sua prevenção e tratamento. Neste contexto, este estudo teve como objetivo avaliar a associação da síndrome metabólica com a Doença Arterial Coronariana e verificar a diferença entre sexos nas suas características. Avaliou-se 325 pacientes submetidos consecutivamente à cineangiocoronariografia para investigação de Doença Arterial Coronariana. A Síndrome Metabólica foi caracterizada segundo os critérios do National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III. Foi considerada como Doença Arterial Coronariana a presença de obstrução em artérias coronárias demonstrada pela cineangiocoronariografia. Para verificar a associação e a distribuição de suas freqüências entre as variáveis estudadas utilizaram-se os Testes do qui-quadrado, t de Student, e o não paramétrico Mann-Whitney. Os níveis de significância para todos os testes foi de &#945; &#8804; 0.05 e intervalo de confiança de 95%. A prevalência de SM foi de 54,7% nos homens e 45,3% nas mulheres, com signifiância estatística. Enquanto que a Doença Arterial Coronariana apresentou prevalência de 66,4% e 33,6%, respectivamente para sexo masculino e feminino, também com significância estatística. A associação SM e Doença Arterial Coronariana esteve elevada em ambos os sexos, e mais presente em mulheres, havendo significância estatistica. A hipertrigliceridemia foi o componente da Síndrome Metabólica mais frequente em ambos os sexos na presença de doença arterial coronariana, seguido do HDL colesterol baixo nos homens e da elevação da pressão arterial em mulheres, estas diferenças foram significante estatisticamente. Conclui-se que síndrome metabólica mostrou-se muito prevalente na população com DAC e houve diferença entre os sexos, as mulheres foram mais acometidas pela associação da Síndrome Metabólica e Doença Arterial Coronariana.

Trata-se de um estudo de revisão integrativa da literatura nacional e internacional, no período de 2000 a 2005, que teve como objetivo evidenciar a contribuição da atividade física na prevenção primária da doença arterial coronariana (DAC). Os artigos foram capturados nas bases de dados PubMed (incluindo MEDLINE) e LILACS, utilizando-se descritores relacionados à intervenção, ao enfoque, à morbidade e aos fatores de risco. Vinte e dois artigos atenderam aos critérios de inclusão deste trabalho e constituíram a amostra. Para a organização dos dados, foi utilizado um instrumento que registrou as informações essenciais dos artigos: título; fonte (dados da revista); número da busca e do resumo; autor(es); país; ano; local do estudo; objetivos; sujeitos e período da pesquisa; método e o que foi analisado; tipo de intervenção e responsável pela mesma; resultados efetivos; conclusões do autor; limitações citadas pelo autor e comentários sobre o estudo. Os resultados foram apresentados em categorias de acordo com o desenho metodológico do artigo, com os objetivos, com a forma de descrição e mensuração da atividade física e com o conteúdo das publicações. Foram notadas semelhanças nestes aspectos entre os artigos de mesmo desenho metodológico. Doze artigos foram categorizados como estudos prospectivos, sete como de corte transversal e três foram os estudos retrospectivos. A maioria dos estudos utilizou questionários do tipo recordatório para avaliar o nível de atividade física realizada no trabalho e no lazer, fazendo correlação entre o nível e o tipo de atividade. Os benefícios das atividades aeróbicas foram os mais descritos, ainda que o exercício resistido tenha sido abordado em dois artigos. Apesar de alguns estudos terem enfocado apenas a mensuração do nível de atividade física, a maioria dos artigos apresentou correlação entre a prática de atividade física e a redução do risco coronariano, contribuindo para prevenir a DAC. Não houve consenso, ainda que a maioria dos estudos tenha abordado o assunto, quanto ao nível e ao tipo de atividade física que promove o melhor efeito preventivo. Consideramos que poderia ter sido utilizado um descritor mais específico do que “atividade física” para buscar os artigos, visando-se a atingir os objetivos propostos. Este estudo evidencia a contribuição benéfica da atividade física na prevenção primária da DAC, atuando nos seus fatores de risco. Além disso, há necessidade de considerar a atividade física como uma prática corporal orientada pelas necessidades individuais e implementada de acordo com as realidades locais, podendo ser uma ferramenta-chave ao lidar com o indivíduo portador de DAC. / This study consists of an integrative review of the national and international literature made between 2000 and 2005 which main purpose is to testify the physical activities’ contributions for the primary prevention of coronary heart disease (CHD) and their risk factors. The articles are based on the PubMed data (including MEDLINE) and LILACS and they make use of descriptors related to the intervention, focus, morbidity and other factors of risk. Twenty two articles attended to the criteria adopted in this research constituting the specific sample presented. To the data organisation it was used an instrument which registered the articles’ essential information such as title, source (the magazine’s data), number of searches and summary, author(s), country, year, study place, goals, subjects and research period, method and what has been analysed, sort of intervention and its responsible, effective results, author’s conclusion, limitations quoted by the author as well as comments about the study. The results have been compiled into categories according to the methodological drawing of the article, its purposes, descriptive manners, the physical activities’ measurement and the publications’ content. It has also been noticed some similarities towards these aspects and methodological drawings of other articles. Twelve articles has been categorised as prospective studies, seven as transversal cut and three as retrospective studies. In great part of them some questionnaires of the recording type have been used in order to evaluate the physical activities’ level involved at work and leisure time establishing, this way, a correlation between the level and the sort of exercise done. It is important to say that the benefits of aerobic activities were the most described, even though resisted exercises were also mentioned in two of the articles. Despite the fact that some studies have focused only on the measurement of the physical activity, the majority of them has established a correlation between the practice of such activities and the decrease of coronary risks, therefore contributing considerably for the CHD prevention. There has not been a consensus, though almost all studies mentioned this matter, about the level and sort of physical exercises that promote the best preventive effects. Moreover, we have taken into account the fact that a more specific descriptor could have been used instead of only “physical activity” with the intention of achieving the proposed objectives. Above all, this research shows the beneficial contributions of physical activities in the primary prevention of CHD as well as its possible risks. Not only that, but there is a necessity of considering physical activity as a corporal practice based on the individual demands and directed to a specific reality, aiming to be a useful way of dealing with an individual with CHD.

Submitted by LIANA SOUSA COELHO null (lianascoelho@gmail.com) on 2016-03-04T12:42:34Z No. of bitstreams: 1 Liana S Coelho Tese doutorado.pdf: 4949880 bytes, checksum: 8a00b19396b78d2b3710b90868709838 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Paula Grisoto (grisotoana@reitoria.unesp.br) on 2016-03-04T17:42:42Z (GMT) No. of bitstreams: 1 coelho_ls_dr_bot.pdf: 4949880 bytes, checksum: 8a00b19396b78d2b3710b90868709838 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-04T17:42:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 coelho_ls_dr_bot.pdf: 4949880 bytes, checksum: 8a00b19396b78d2b3710b90868709838 (MD5) Previous issue date: 2016-02-26 / A associação entre Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) e Doença Arterial Coronariana (DAC) é importante causa de morbidade e mortalidade em pacientes com DPOC. Dados da literatura mostram que essa associação ocorre independente de fatores de risco comuns – tabagismo, idade e gênero e que o processo inflamatório pode ser o elo entre essas doenças. Além disso, a presença de comorbidades pode alterar de forma significativa a gravidade da DPOC e/ou DAC. O presente estudo tem como objetivos avaliar a prevalência da associação entre DPOC e DAC em pacientes com diagnóstico primário de uma das doenças e avaliar as características gerais dos pacientes com DPOC, DAC e ambas as doenças. Além disso, avaliar intensidade da dispneia, tolerância ao exercício, qualidade de vida, estado inflamatório e achados ecocardiográficos em cada grupo de pacientes. Foram avaliados 95 pacientes, de ambos os gêneros e idade ≥ 40 anos. Destes, 43 foram diagnosticados com DPOC, 47 com DAC e 5 com ambas as doenças. Todos foram submetidos a avaliação clínica, eletrocardiograma, ecocardiograma, radiograma de tórax, avaliação da composição corporal, teste de caminhada de 6 minutos (DP6), exames laboratoriais, espirometria e responderam aos questionários de qualidade de vida. A prevalência de DAC em DPOC foi de 10,4%, enquanto que no grupo de pacientes com DAC a prevalência de DPOC foi de 9,6% e, quando avaliados DAC tabagistas, foi de 17,2%. O grupo DPOC apresentou maior percepção de dispneia (p<0,001), menor DP6 (p=0,037), pior qualidade de vida, avaliada pelo SF-36 (p<0,001) e aumento da proteína C-reativa (PCR) (p=0,020) em comparação com grupo DAC. Regressão linear não identificou correlação entre o estado inflamatório avaliada por PCR e IL-6 à presença de DAC (p=0,992 e p=0,978, respectivamente). Em nosso estudo, a prevalência de DAC em DPOC assemelhou-se aos menores valores encontrados na literatura. Pacientes com ambas as doenças apresentaram maior intensidade de dispneia, pior qualidade de vida e maior estado inflamatório que os outros grupos. Não encontramos relação entre o estado inflamatório e a prevalência de DAC em DPOC; esta associação parece dever-se à alta prevalência dos fatores de risco clássicos para DAC nos pacientes com DPOC. / The association between Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) and coronary artery disease (CAD) is an important cause of morbidity and mortality in patients with COPD. Published data show that this association is independent of common risk factors - smoking, age and gender, and that the inflammatory process may be a link between these diseases. Furthermore, the comorbidities can significantly alter the severity of COPD and/or CAD. This study aims to evaluate the prevalence of the association between COPD and CAD in patients with a primary diagnosis of a disease and assessing the general characteristics of patients with COPD, CAD and both diseases. Also, to assess the severity of dyspnea, exercise tolerance, health status, inflammatory status, echocardiographic findings in each group of patients. We evaluated 95 patients of both genders and age ≥ 40 years-old. Of these, 43 were diagnosed with COPD, 47 with CAD and 5 with both diseases. All patients underwent clinical evaluation, electrocardiogram, echocardiogram, chest X-ray, assessment of body composition, 6-minute walk test, laboratory tests, spirometry and answered all health status’ questionnaires. The prevalence of CAD in COPD was 10.4% while in patients with CAD, the prevalence of COPD was 9.6%, and in DAC with smoking history, the prevalence was 17.2%. The COPD group had a higher perception of dyspnea (p<0.001), lower 6-minute walking distance (6MWD) (p=0.037), worse health status assessed by the SF-36 (p<0.001) and increased C-reactive protein (CRP) (p=0.020) compared to CAD group. Linear regression did not identify correlation between inflammatory status, assessed neither by CRP nor by IL-6, and the presence of CAD (p 0.992 and p 0.978, respectively). In our study, the prevalence of CAD in COPD resembles the lower values found in the literature. Patients with both diseases presented more intense dyspnea, lower exercise tolerance, worse health status and higher inflammatory status than other groups. There was no relationship between inflammatory status and the prevalence of CAD in COPD; this association is probably due to the high prevalence of classic risk factors for CAD in patients with COPD.