Os neutrófilos são células fagocíticas do sistema imunológico mobilizadas principalmente no combate a infecções. Estas células são capazes de matar os micro-organismos através da desgranulação, que leva à liberação de moléculas antimicrobianas, e da produção de espécies reativas de oxigênio. Embora o recrutamento de neutrófilos seja essencial para a proteção do organismo, sua ativação excessiva resulta na intensa liberação de moléculas citotóxicas no meio extracelular, o que pode desencadear o desenvolvimento e/ou agravar o quadro clínico de doenças autoimunes e inflamatórias, como a artrite reumatoide. Uma possível abordagem terapêutica para o tratamento destas doenças é a modulação das funções efetoras dos neutrófilos. Estudos prévios mostraram que o extrato etanólico das folhas de Baccharis dracunculifolia (EEBd) possui grande potencial terapêutico, uma vez que apresenta expressiva atividade antioxidante frente ao metabolismo oxidativo dos neutrófilos. Para dar continuidade à investigação da atividade anti-inflamatória e/ou imunomoduladora deste extrato, o presente trabalho avaliou, na primeira etapa, o seu efeito modulatório sobre importantes funções efetoras de neutrófilos que medeiam o reconhecimento a e eliminação de patógenos - fagocitose, desgranulação e atividade microbicida - e sobre a atividade de enzimas lisossomais. Verificou-se que o EEBd, dependendo da concentração, inibe o metabolismo oxidativo dos neutrófilos sem alterar a capacidade de defesa das células. Na segunda etapa, foi avaliada a atividade antioxidante de sete compostos isolados do EEBd - ácido cafeico, ácido cumárico, ácido ferúlico, ácido cinâmico, aromadendrina-4?-metil éter, isosacuranetina e hispidulina - frente ao metabolismo oxidativo dos neutrófilos, a fim de propor possíveis marcadores químicos para as atividades biológicas do extrato. Os resultados apontaram o ácido cafeico como um potencial marcador químico da atividade biológica em questão. Na terceira etapa, com o intuito de aumentar a biodisponibilidade e favorecer o uso terapêutico dos produtos naturais estudados, o EEBd e o ácido cafeico foram incorporados em lipossomas, e constatou-se que a incorporação não alterou suas atividades antioxidantes frente aos neutrófilos, quando comparado às respectivas amostras na forma livre. Por fim, foi avaliado o efeito terapêutico do EEBd e do ácido cafeico, ambos na forma livre e incorporada em lipossomas, em um modelo animal de artrite. Verificou-se que as amostras na forma livre melhoraram expressivamente os parâmetros inflamatórios nas articulações, promovendo redução do edema e da migração de células totais e de neutrófilos, e discreta diminuição da concentração das citocinas inflamatórias TNF-?, IL-6 e IL-1?. Além disso, a incorporação do EEBd e do ácido cafeico em lipossomas pode auxiliar na redução das suas concentrações necessárias para a obtenção dos efeitos terapêuticos desejados. Assim, pode-se concluir que o EEBd tem grande potencial para se tornar um agente terapêutico adjuvante no tratamento de doenças inflamatórias mediadas por neutrófilos, sendo o ácido cafeico um possível marcador químico para a atividade anti-inflamatória do extrato. / Neutrophils are phagocytic immune cells mobilized primarily to fight against infections. These cells are capable to kill microorganisms through degranulation, which leads to the release of antimicrobial molecules, and production of reactive oxygen species. Although neutrophil recruitment is essential for host protection, excessive activation of these cells culminates in intense discharge of cytotoxic molecules to the extracellular milieu, which can elicit the development of and/or aggravate the clinical condition in autoimmune and inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis. Modulation of the effector functions of neutrophils is a possible therapeutic approach to treat these diseases. Previous studies have shown that the ethanolic extract of Baccharis dracunculifolia leaves (EEBd) has a great therapeutic potential due to its significant antioxidant effect towards the oxidative metabolism of neutrophils. To continue investigating the anti-inflammatory and/or immunomodulatory action of such extract, the first part of the present work examined its modulator effect on three important effector functions of human neutrophils that mediate recognition and clearance of pathogens - phagocytosis, degranulation, and microbial killing - and on the activity of lysosomal enzymes. EEBd inhibited the oxidative metabolism of neutrophils without affecting their defense ability, depending on the extract concentration used. To propose possible chemical markers for the biological effects of the extract, the second part of this study evaluated the antioxidant activity of seven compounds isolated from EEBd - caffeic acid, coumaric acid, ferulic acid, cinnamic acid, aromadendrin-4\'-methyl ether, isosakuranetin, and hispidulin - towards the oxidative metabolism of neutrophils. The results pointed to caffeic acid as a potential chemical marker for this biological activity. The third part of this investigation aimed to improve the bioavailability and favor the therapeutic use of the natural products studied. EEBd and caffeic acid were incorporated into liposomal carrier systems. The incorporation of both samples into liposomes did not alter their antioxidant activity towards neutrophils, as compared with their respective free forms. Finally, this study examined the therapeutic effect of EEBd and caffeic acid, both in the free form and incorporated into liposomes, in an animal model of arthritis. The free samples markedly improved the joint inflammatory parameters: they reduced edema and migration of total cells and neutrophils, and slightly lowered the levels of the inflammatory cytokines tumor necrosis factor ? and interleukin 6 and 1? (TNF-?, IL-6, and IL-1?, respectively). In addition, incorporation of EEBd and caffeic acid into liposomes can help to reduce their concentrations required to achieve the desired therapeutic effect. Based on the set of results obtained in this study, we conclude that EEBd has a great potential to become a therapeutic adjuvant in the treatment of neutrophil-mediated inflammatory diseases, and that caffeic acid is a possible chemical marker of the anti-inflammatory activity of the extract.

INTRODUÇÃO: A artrite idiopática juvenil (AIJ) pode acometer o sistema cardiovascular em até 45% dos pacientes, principalmente nas formas mais graves. A insuficiência cardíaca congestiva ocorre em 3,9% dos adultos com artrite reumatoide (AR), havendo relatos em literatura da piora da função cardíaca em pacientes com AR em uso de terapia anti-TNF. Entretanto, não há dados em literatura sobre a segurança cardiovascular desta terapia em crianças. OBJETIVOS: Avaliação global da função cardíaca em pacientes com AIJ sob terapia anti-TNF. MÉTODOS: 25 pacientes com AIJ de curso poliarticular ativo e 22 indivíduos saudáveis foram submetidos a avaliação clínica e ecocardiográfica com Doppler convencional e tecidual e mensuração dos níveis dos biomarcadores cardíacos [própeptídeo natriurético N-terminal (NT-proBNP) e troponina T] no tempo basal (BL - préterapia anti-TNF). Os pacientes com AIJ foram avaliados a cada 3 meses por um período de 24 meses. RESULTADOS: Pacientes com AIJ e controles foram equivalentes em relação a idade (p=0,898) e gênero feminino (p=0,38). No BL, o tempo de relaxamento isovolumétrico (p=0,03), a velocidade da onda e\' no septo (p=0,014) e da onda S\' septal (p=0,03) foram significantemente reduzidos em pacientes com AIJ comparados a controles. As frequências dos níveis elevados de NT-proBNP e troponina T foram similares nesses dois grupos (p=0,297 e p=0,756), permanecendo dentro da normalidade durante toda a avaliação prospectiva, exceto por um paciente com elevação discreta da troponina T. Durante a terapêutica anti-TNF, nenhum dos 21 pacientes apresentou falência cardíaca, alteração da fração de ejeção e de outros parâmetros do Doppler. Só um paciente apresentou hipertensão pulmonar discreta. Avaliação adicional demonstrou que os pacientes com AIJ que apresentaram níveis elevados de NT-proBNP no BL tinham mais articulações ativas (p=0,025), VHS mais elevado (p=0,034) e maiores pontuações do JADAS-27 (p=0,014). CONCLUSÃO: Há segurança cardiovascular a longo prazo em pacientes com AIJ submetidos a terapia anti-TNF. Níveis elevados de NT-proBNP foi associado com atividade inflamatória na AIJ, reforçando uma interpretação mais cuidadosa deste biomarcador em pacientes com doença ativa / INTRODUCTION: Juvenile idiopathic arthritis (JIA) may cause heart damage in up to 45% of patients. Congestive cardiac failure may occur in 3,9% of adults with rheumatoid arthritis. It is described in literature, that some patients may presente with heart failure due to anti- TNF therapy. There is no data regarding cardiovascular safety in JIA patients. OBJECTIVE: To perform global assessment of long-term cardiac function in juvenile idiopathic arthritis (JIA) patients under TNF blockage therapy. METHODS: 25 polyarticular-course JIA patients pre-anti-TNF and 22 healthy controls underwent conventional/tissue Doppler echocardiography and cardiac biomarkers measurements [N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-pro-BNP) and troponin T] at baseline (BL). Twenty-one JIA patients completed six evaluations during two consecutive years. Clinical/laboratorial evaluations were assessed before and during TNF blockage therapy. RESULTS: JIA patients and controls were comparable regarding current age (p=0.898) and female gender (p=0.38). At BL isovolumetric relaxation time of left ventricle (p=0.03), ventricular septum velocity (VS), E\' wave (p=0.014) and VS S wave (p=0.03) were significantly reduced in JIA patients compared to controls. Frequencies of elevated NT-pro-BNP and troponin T levels were similar in JIA and controls (p=0.297 and p=0.756) and levels remained within normal range throughout the study, except for one patient with mild troponin T elevation. During TNF blockage therapy, none of the 21 participants had heart failure, ejection fraction or other parameters alterations in conventional and tissue Doppler. Only one had mild pulmonary hypertension. Further analysis revealed that JIA patients with elevated levels of NT-pro-BNP at BL had significantly more active joints (p=0.025), higher ESR (p=0.034) and higher JADAS-27 (p=0.014). CONCLUSIONS: Long-term TNF blockage safety was demonstrated in JIA patients in spite of the observed subclinical diastolic involvement. Elevated cardiac biomarker in these patients was associated with inflammatory parameters reinforcing the need for a careful interpretation of this finding in patients with active disease

A artrite reumatóide é uma doença inflamatória crônica associada a alta morbidade, perda da produtividade e redução da expectativa de vida. Os pacientes requerem uma atendimento multidisciplinar para o controle da doença, reduzindo a inflamação e prevenindo a atrofia e deformação articulares. A estimulação elétrica nervosa transcutânea (TENS) tem se demonstrado no controle da dor articular, mas ainda há controvérsias sobre sua eficácia na reabilitação funcional da mão nesses pacientes. Este é um estudo cego, placebo-controlado, cruzado para comparar parâmetros funcionas da mobilidade da mão em pacientes com artrite reumatóide antes, durante e ao final de um período de 12 semanas de aplicação de TENS-burst em pontos sensitivos do membro superior. Na aplicação terapêutica utilizou-se intensidade de corrente de 10mA para estimulação das articulações metacarpofalangeanas e 20mA para os pontos sensorias do braço. Após uma pausa de um mês no tratamento, os pacientes que inicialmente receberam a estimulação terapêutica passaram a receber a estimulação placebo e vice-versa. Os resultados mostraram que a eletroestimulação terapêutica produziu mudanças positivas graduais e lineares na reabilitação funcional da mão analisado-se parâmetros de força e precisão de preensão das mãos, levando os pacientes à uma independência na execução de atividade de vida diária. O tratamento placebo mostrou-se ineficiente para a recuperação dos parâmetros avaliados. As habilidades conquistadas pelos pacientes que receberam inicialmente a eletroestimulação terapêutica foram perdidas durante o período de repouso, sugerindo que a manutenção da função da mão depende da continuidade do tratamento ao longo do tempo / Rheumatoid arthritis is a chronic inflammatory disease associated with high morbidity, loss of productivity and reduced life expectancy. Patients require multidisciplinary treatment to control the disease by reducing inflammation and preventing atrophy and joint deformation. Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS-burst) has been shown to control joint pain, but there is still controversy about its efficacy in functional hand rehabilitation in these patients. This is a blind, placebo-controlled, crossover study to compare the functional parameters of the mobility of the hand in rheumatoid arthritis patients before, during and after a period of 12 weeks of application of TENS- burst in the sensory points of the arm and metacarpophalangeal joints . In therapeutic application we used a current of 10mA for stimulation of joints and 20mA for the sensory points of the arm. After a month-long pause in treatment, patients who initially received therapy stimulation began receiving the placebo stimulation and vice versa. The results showed that therapeutic electrical stimulation produced gradual and linear positive changes in functional rehabilitation of the hand, accessed by analysis of strength and accuracy parameters of prehension, leading patients to independence in performing their daily living activities. The placebo treatment was inefficient for the recovery of the parameters evaluated. Skills achieved by patients who initially received therapeutic TENS-burst were lost during the rest (washing out) period, suggesting that the maintenance of hand function in rheumatoid artherits patients depends on the continuity of TENS-burst treatment

Camundongos AIRmax e AIRmin homozigotos para os alelos R e S do gene Slc11a1 foram avaliados para susceptibilidade à artrite induzida por pristane (PIA). A presença do alelo S aumentou a incidência e a gravidade nos AIRmax, sugerindo que o gene Slc11a1, ou outro próximo, esteja interagindo com os loci de resposta inflamatória na modulação de PIA. Para identificar estes loci foram realizados estudos de associação genótipo-fenótipo e de expressão gênica global. Os RNAs das patas dos animais foram isolados após 180 dias da indução por pristane. As análises de expressão gênica global foram realizadas usando a plataforma Codelink (36k genes), cujos resultados foram validados por PCR em tempo real. Os estudos de associação foram realizados através da análise de polimorfismo de microssatélites pelo programa MapManager. Foram identificadas duas regiões nos cromossomos 1 e 11. Um número grande de genes diferencialmente expressos foi verificado nos animais AIRmax SS cujos temas biológicos significativamente sobre-representados foram a resposta inflamatória e quimiotaxia. Os camundongos AIRmax SS também possuem uma ativação maior dos genes Ccl3, Ccl7, C3ar1, Il10, Stat3, Tirap, Trem 1, Trem 3, Mefv, Ptx3, Chi3l3 e Kras. Alguns desses genes co-localizam com regiões previamente mapeadas nos cromossomos 1 e 11. / AIRmax and AIRmin mice homozygous for Slc11a1 R and S allele were evaluated for pristane-induced arthritis (PIA) susceptibility. The presence of S allele increased the incidence and the arthritis severity in ARmax mice, suggesting that Slc11a1 or other closed-linked gene interacts with inflammatory loci to modulate PIA. In order to identify inflammatory modifier loci modulating experimental arthritis development, genotype-phenotype association studies and global gene expression analyses were performed. Mice received i.p. injections of pristane and the paw RNAs were isolated at day 180. Global gene expression analysis was performed on Codelink bioarrays (36k genes) and validated by real time PCR. The microsatellite polymorphism analyses were performed using MapManager program. Two regions on chromosomes 1 and 11 were identified. Higher number of differentially-expressed genes were detected in AIRmax SS subline, which significant over-represented biological themes were related to inflammatory response and chemotaxis. Susceptible AIRmax SS mice also display high up-regulation of Ccl3, Ccl7, C3ar1, Il10, Stat3, Tirap, Trem 1, Trem 3, Mefv, Ptx3, Chi3l3 e Kras genes. Some of them co-localize with previously identified regions mapped on chromosomes 1 and 11.

Objetivo: este estudo teve como objetivo avaliar as infecções por papilomavírus humano (HPV) e Chlamydia trachomatis (CT) em pacientes com artrite reumatoide (AR) pré e pós-terapia anti-TNF. Método: foram avaliadas 50 pacientes do sexo feminino com AR (preenchiam os critérios do Colégio Americano de Reumatologia) que eram elegíveis para terapia anti-TNF. Cinquenta pacientes foram incluídas no estudo de forma prospectiva. Destas, 45 pacientes foram reavaliadas após 6 meses de terapia anti-TNF. Inicialmente as 50 pacientes com AR foram comparadas com 50 controles saudáveis pareadas por idade. Foram avaliados dados demográficos, avaliação ginecológica (citologia cervical e avaliações histológicas), função sexual, parâmetros de doença e tratamento atual da AR. Os testes para detecções dos DNAs do HPV e CT nas espécimes cervicais foram realizados utilizando a captura híbrida II. Resultados: na avaliação inicial, a mediana da idade das pacientes com AR e controles foi de 49 (18-74) vs. 49 (18-74) anos, p = 1,0. Observou-se uma tendência de menor frequência de infecção por HPV nas pacientes com AR pré anti-TNF em relação aos controles (14% vs. 30%, p = 0,054). Adicionalmente, realizou-se avaliação das pacientes com AR com infecção positiva e negativa por HPV antes da terapia anti-TNF que demonstrou que o primeiro grupo apresentou maior frequência de relações sexuais (100% vs. 48%, p = 0,014), maior número de parceiros sexuais [1 (1-1) vs. 0 (0-1), p = 0,032] e maior frequência de citologia cervical anormal (43% vs. 7%, p = 0,029). A idade atual, a duração da doença, os parâmetros da doença e os tratamentos foram semelhantes em ambos os grupos (p > 0,05). Após 6 meses de terapia anti-TNF, a infecção por HPV permaneceu inalterada em cinco pacientes, enquanto que dois tornaram-se negativos e uma paciente adicional tornou-se positiva (p = 1,0). A infecção por CT foi uniformemente negativa nas pacientes com AR pré e pós-TNF, assim como nas controles. Conclusões: a infecção por HPV observada nas pacientes sexualmente ativas com AR antes da terapia anti-TNF foi leve, sem evidência de infecção por CT. A terapia anti-TNF não aumentou o risco de exacerbação e/ou progressão das infecções por HPV e CT em pacientes com AR / Objective: to evaluate human papillomavirus (HPV) and Chlamydia trachomatis (CT) infections in rheumatoid arthritis (RA) patients pre- and post-TNF blocker. Methods: fifty female RA patients (American College of Rheumatology criteria), who were eligible to anti-TNF therapy, [n = 50 at baseline (BL) and n = 45 after 6 months of treatment (6M)] and 50 agematched healthy controls were prospectively enrolled. They were assessed for demographic data, gynecologic, sexual, cervical cytology and histological evaluations, disease parameters and current treatment. HPV DNA and CT DNA testing in cervical specimens were done using Hybrid Capture II assays. Results: at BL, the median current age of RA patients and controls was 49(18-74) vs. 49(18-74) years, p = 1.0. A trend of lower frequency of HPV infection was observed in AR patients pre anti-TNF compared to controls (14% vs. 30%, p = 0.054). Further evaluation of AR patients with and without HPV infection before anti-TNF therapy showed that the former group had higher frequency of sexual intercourses (100% vs. 48%, p = 0.014), higher median number of sexual partners [1(1-1) vs. 0(0-1), p=0.032] and higher frequency of abnormal cervical cytology (43% vs. 7%, p = 0.029). Current age, disease duration, disease parameters and treatments were alike in both groups (p > 0.05). At 6M after TNF blockage, HPV infection remained unchanged in five patients, whereas two became negative and one additional patient turn out to be positive (p = 1.0). CT infection was uniformly negative in RA patients pre- and post-TNF blockage and in controls. Conclusions: anti-TNF does not seem to increase short-term risk of exacerbation and/or progression of HPV and CT infections in RA patients

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-09-21T19:16:32Z No. of bitstreams: 1 antoniomarciolimaferrazjunior.pdf: 2504413 bytes, checksum: 0d6202735d7b0c962ea156685fdc2823 (MD5) / Approved for entry into archive by Diamantino Mayra (mayra.diamantino@ufjf.edu.br) on 2016-09-26T20:27:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 antoniomarciolimaferrazjunior.pdf: 2504413 bytes, checksum: 0d6202735d7b0c962ea156685fdc2823 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-26T20:27:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 antoniomarciolimaferrazjunior.pdf: 2504413 bytes, checksum: 0d6202735d7b0c962ea156685fdc2823 (MD5) Previous issue date: 2010-07-29 / Desordens temporomandibulares (DTM) são alterações desencadeadas por distúrbios articulares e/ou musculares na região orofacial caracterizadas por manifestarem dor e/ou disfunção. A artrite idiopática juvenil (AIJ) é uma doença crônica e sistêmica, que se inicia em crianças e adolescente menores de 16 anos de idade, sendo caracterizada por uma sinovite crônica nas articulações. Os objetivos da presente pesquisa foram avaliar a presença de DTM em pacientes com AIJ por meio da utilização dos Critérios de Diagnóstico para Pesquisa da Desordem Temporomandibular (RDC/TMD) e, posteriormente, correlacionar o diagnóstico clínico de DTM com os achados da Tomografia Computadorizada de Feixe Cônico (TCFC) e com a idade, gênero sexual, tempo do início dos sintomas, tempo de tratamento e subtipo da AIJ dos pacientes. Foram avaliados 15 pacientes (oito do gênero sexual masculino e sete do gênero feminino) com idade variando entre seis e 28 anos (média de 16,3 anos). Foram encontradas 25 (83,3%) articulações temporomandibulares (ATM) com diagnóstico clínico de DTM. Apesar das alterações articulares terem sido frequentes na avaliação por meio da TCFC (83,3%), apenas cinco (17,7%) ATM apresentaram um diagnóstico clínico de osteoartrite ou osteoartrose. Após análise estatística dos resultados, com nível de significância de 5% (p≤0,05), pôde-se sugerir que: o diagnóstico clínico de DTM e os achados da TCFC não tiveram correlação estatisticamente significante com o gênero sexual e com o subtipo da AIJ; um maior número de diagnósticos clínicos de DTM do lado direito aumentou a probabilidade de se encontrar um maior grau de DTM no lado esquerdo e quanto maior o tempo do início dos sintomas da AIJ, maior foi o grau de DTM e maior foi a probabilidade de se encontrar alterações tomográficas bilateralmente; um número maior de alterações tomográficas do lado direito aumentou a probabilidade de se encontrar um maior grau de alteração tomográfica no lado esquerdo; as ATM do lado esquerdo dos pacientes acometidos pela AIJ numa idade mais avançada, com um início dos sintomas tendo ocorrido há mais tempo e com um maior tempo de tratamento estavam relacionadas com um maior grau de alteração tomográfica; quando o início dos sintomas da AIJ ocorreu há mais de três anos, maior foi o grau de DTM (lado direito e esquerdo) e o grau de alteração tomográfica (lado esquerdo) e também foi maior a probabilidade de se encontrar diagnóstico de DTM e alterações tomográficas bilateralmente; quando a idade no 8 momento da avaliação foi superior a 16 anos, maior foi o grau de DTM e de alteração tomográfica encontrado (lado esquerdo). / Temporomandibular disorders (TMD) are alterations triggered by joint and/or muscle disorders in the orofacial region characterized by expressing pain or dysfunction. Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is a chronic and systemic disease, which begins in children and adolescents under 16 years old and is characterized by a chronic synovitis in the joints. The objectives of this research were to evaluate the presence of TMD in patients with JIA using Research Diagnostic Criteria to Temporomandibular Disorders (RDC/TMD), and subsequently to correlate the clinical diagnosis of TMD with the findings of Cone Beam Computed Tomography (CBCT) and with the age, gender, time of symptoms onset, treatment time and subtype of JIA patients. Fifteen patients (eight male and seven females) aged between six and 28 years (mean age of 16.3 years) we evaluated. Twenty-five (83.3%) temporomandibular joints (TMJ) had clinical diagnosis of TMD. Despite joint alterations have been frequent in the evaluation by CBCT (83.3%), only five (17.7%) ATM had a clinical diagnosis of osteoarthritis or osteoarthrosis. After statistical analysis of the results, with significance level of 5% (p ≤ 0.05), it was suggested that: clinical diagnosis of TMD and the findings of TCFC had no statistically significant correlation with gender and subtype of JIA; a greater number of clinical diagnoses of TMD on the right-hand side increased the probability of finding a greater degree of TMD on the lef-hand side, and the longer the time from symptom onset JIA, the greater the degree of TMD and the probability of finding tomographic alterations on both sides; a greater number of tomographic alterations on the right-hand side increased the probability of finding a greater alteration degree on the left-hand side tomographic; the ATM on the left-hand side of patients affected by JIA at a later age, having the symptoms onset beginning longer ago and a longer duration of treatment were related to a greater degree of tomographic alterations; when the JIA symptoms onset began more than three years ago, the greater was the degree of TMD (righthand and left-hand side) and the degree of tomographic alteration (left side), also was greater the probability of finding TMD diagnosis and tomographic alterations on both sides; when the patients are older than 16 by the time of the evaluation, the greater the degree of TMD and alterations found tomographic (left-hand side).

Submitted by isabela.moljf@hotmail.com (isabela.moljf@hotmail.com) on 2017-05-17T15:37:54Z No. of bitstreams: 1 marianedemelomelquiadescardoso.pdf: 3228798 bytes, checksum: 2494751b6e0c186b89d6a664d39997d5 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-17T16:16:39Z (GMT) No. of bitstreams: 1 marianedemelomelquiadescardoso.pdf: 3228798 bytes, checksum: 2494751b6e0c186b89d6a664d39997d5 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-17T16:16:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 marianedemelomelquiadescardoso.pdf: 3228798 bytes, checksum: 2494751b6e0c186b89d6a664d39997d5 (MD5) Previous issue date: 2010-07-29 / A Artrite Idiopática Juvenil (AIJ) é a doença reumatológica crônica da infância, responsável por limitações físicas, psicológicas e até sociais dos pacientes a curto e/ou longo prazo, sendo caracterizada por inflamação da sinóvia em uma ou mais articulações. A articulação temporomandibular (ATM), como qualquer outra articulação sinovial, pode ser um sítio para a artritre idiopática juvenil. A literatura relata uma alta prevalência de sinais e sintomas de desordens temporomandibulares (DTM) em pacientes com AIJ. Foram avaliadas as articulações temporomandibulares de 15 pacientes (30 articulações) com diagnostico de artrite idiopática juvenil por meio de tomografia computadorizada de feixe cônico com o objetivo de investigar alterações ósseas (aplainamento, erosão osteófito e esclerose). Dos pacientes avaliados, 13 possuíam pelo menos um dos tipos de alterações investigadas (87%) e apenas dois pacientes não apresentaram alterações registradas tomograficamente. Aplainamentos e osteófitos foram as alterações mais encontradas nos côndilos mandibulares (53,3%) e 43% dos complexos fossa/eminências articulares encontravam-se aplainadas. As alterações encontradas foram mais freqüentes do que a literatura relata e justifica-se pelo melhoramento da ferramenta de diagnostico – tomografia computadorizada de feixe cônico. / Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) is a chronic rheumatic disease of childhood, accounting for physical limitations, psychological, social and even the patients in the short and / or long term, and is characterized by inflammation of the synovium in one or more joints. The temporomandibular joint (TMJ), like other synovial joint may be a site for juvenile idiopathic arthritis. The literature reports a high prevalence of signs and symptoms of temporomandibular disorders (TMD) in patients with JIA. Were evaluated the temporomandibular joints of 15 patients (30 joints) with diagnosis of juvenile idiopathic arthritis using cone beam computed tomography in order to investigate bone changes (flattening, erosion, osteophytes and sclerosis). Among the patients, 13 had at least one of the types of alterations analyzed (87%) and only two patients showed no changes recorded tomographically. Flattening and osteophytes were the most found in the mandibular condyles and (53.3%) and 43.3% of the complexe fossa/articular eminences were flattened. The alterations were more frequent than the literature reports and are justified by the improvement of diagnostic tools - cone beam computed tomography.

Le coût des biomédicaments impacte lourdement le fardeau financier déjà important imposé par la polyarthrite rhumatoïde (PR) à la société. Le but de ce travail était de rechercher les motivations de la prescription des médicaments biosimilaires en rhumatologie, tout particulièrement pour prendre en charge les patients atteints de PR. Les travaux effectués ont permis d’estimer les économies annuelles réalisables en France avec le médicament biosimilaire de l’infliximab à 13,6 millions d’EUR, pour la seule prise en charge de la PR. Par ailleurs, une enquête menée auprès des rhumatologues et pharmaciens a permis d’identifier les principaux enjeux liés à l’utilisation de ces médicaments. Enfin, le suivi de leur utilisation en région Grand Est entre 2015 et 2016 rend compte de leur utilisation encore modeste. La mise sur le marché régulière de médicaments biosimilaires, combinée à l’expérience croissante des acteurs et aux dispositifs d’incitation mis en place, devraient permettre de faire progresser la part d’utilisation de ces médicaments dans les prochaines années, et de s’assurer qu’ils tiennent bien leurs engagements sur le plan des économies réalisées. / Biological drugs are associated with high procurement costs and heavily impact the financial burden imposed by rheumatoid arthritis on society. The purpose of this work was to investigate the benefits of using biosimilar drugs in rheumatoid arthritis patients. This work showed the introduction of biosimilar infliximab could lead to substantial annual cost savings of up to €13.6 million nationally, to treat rheumatoid arthritis patients only. Moreover, a biosimilar survey involving rheumatologists and pharmacists allowed us to identify the main issues at stake. Finally, the monitoring of their use in Grand Est region between 2015 and 2016 account for their relatively low utilization rate. The regular launch of new biosimilar medicines, together with growing experience of healthcare players and incentive policies, should allow to increase biosimilar uptake in the future, and also to make sure they meet well their commitments in terms of savings generated.

The effects of parathyroid hormone (PTH), prostaglandins (PGE1, PGE2, PGF2a), cAMP, cAMP-analogues, phosphodiesterase (PDE) inhibitors and la (OH) D3 on bone resorption and associated cellular process have been studied in a bone organ culture system using half- calvaria from 6-7 day-old mice. Bone resorption was assessed by determining the release of calcium (Ca2+), inorganic phosphate (Pi) and 45Ca from the calvarial bones to the culture media. The release of lysosomal enzymes was studied by analysing the activities of β-glucuronidase, β-N-acetyl- glucosaminidase, β-galactosidase and p-nitrophenyl phosphatase in bone expiants and culture media. The release of non-lysosomal enzymes was followed by assaying the activities of lactate dehydrogenase (LDH), aspartate aminotransferase (ASAT) and alanine aminotransferase (ALAT) in the expiants as well as the media. In addition glucose consumption and lactate production was registered. The findings may be summarized as follows: 1. cAMP and PDE-inhibitors have the capacity to inhibit the initial stages of spontaneous as well as PTH- PGE1- and PGE2-stimulated bone resorption. 2. cAMP and PDE-inhibitors produce after a lag period, or a period of reduced bone resorption, a stimulatory effect on bone resorption. 3. There is a significant correlation between bone resorption and lysosomal enzyme release both as regards the inhibitory and stimulatory effect of cAMP. 4. PGE2 and la (OH) D3 increase the release of lysosomal enzymes in parallel with bone resorption. 5. Bone resorption stimulated by cAMP and PGE2 is associated with increased glucose consumption and lactate production, while la (OH) D3 promotes bone resorption without any change with regard to these parameters of glucose metabolism. It is concluded that the initial stages of bone resorption stimulated by PTH, PGE1 and PGE2 is medited by cAMP-independent mechanisms, but that this nucleotide may be an intracellular mediator of these hormones of later stages of bone resorption. It is suggested that the role played by cAMP may be related to the capacity of PTH and PGE2 to develop new osteoclasts. The observations further support the concept that lysosomal enzyme release is intimately associated with bone resorption. Finally it is concluded that increased lactate production seems to be related to bone resorption stimulated by agents which increase the level of cAMP (PTH, PGE2, dbcAMP), but that it is not an indispensible part of the mechanism by which the osteoclasts solubilize bone mineral. / digitalisering@umu.se

Abstract The etiology of juvenile idiopathic arthritis (JIA) is still unknown but genetic and enviromental factors play role in the pathogenesis. The aim of the study was to detect endoscopic and immunohistological changes in the gut in JIA compared with the controls and potential correlation of mucosal immunological activation with clinical activity of JIA. JIA patients (n=26) and negative controls (n=71) suffering from gastrointestinal symptoms without significant gastrointestinal disease were recruited for the study. Positive controls were patients with cows milk protein sensitive enteropathy (n=24). The intraepithelial lymphocytes counts, cytotoxic (granzyme A, B) and gamma/delta T-cell count and HLA-DR antigens were evaluated by using immunohistochemistry and messenger RNA expression levels of important immune mediators were assessed with real time PCR (RT-PCR) from fresh frozen intestinal mucosal samples. In JIA compared with negative controls, there was increased presence of lymphonodular hyperplasia and expression of HLA-DR antigens in abnormal mucosal cites, in crypts of the ileum. These changes were correlating with activity of JIA. In JIA compared with negative controls, there were found elevated granzyme B but decreased cytoprotective heat shock protein expression. The mRNA expression levels of anti- inflammatory mediators like TGFβ, IL10 and transcriptor factor of regulatory T-cells FOXP3, inversely correlated with activity of JIA. In conclusion, patients with JIA suffering from gastrointestinal symptoms display evidence of intestinal mucosal immune activation and there is an association between levels of mucosal immune alteration and clinical activity of JIA. These findings support the hypothesis that there is a link between the intestinal immune system and pathogenesis of juvenile idiopathic arthritis. In order to confirm these findings, more extensive series of JIA patients without gastrointestinal symptoms needs to be examined. / Tiivistelmä Lastenreuman tautimekanismi on tuntematon. Geneettiset ominaisuudet ja ympäristötekijät ovat yhteydessä taudin syntyyn. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, onko suolen limakalvolla endoskooppisia tai immunohistologisia muutoksia enemmän lastenreumassa kuin kontrolleilla, ja että liittyvätkö muutokset niveltaudin aktiivisuuteen. Tutkimukseen otettiin 26 suolioireista lastenreumapotilasta, 76 verrokkia joilla ei ollut autoimmuunisairautta sekä 24 viivästynyttä maitoallergiaa sairastavaa lasta, joille tehtiin suolen tähystystutkimus. Ohutsuolinäytteistä arvioitiin immunohistologisesti solunsisäisten lymfosyyttien, gamma/delta-positiivisten lymfosyyttien sekä sytotoksisten (grantsyymi-A ja -B) lymfosyyttien määrä. Lisäksi määritettiin immunohistologisesti ohutsuolen limakalvon epiteelisolujen HLA-DR- antigeenien ja epiteelisolua suojaavien lämpöshokkiproteiinien ilmenemistä sekä käänteis-PCR-menetelmällä keskeisten välttäjäaineiden lähetti-RNA-tasoja. Tutkimuksessa lastenreumaa sairastavilla esiintyi enemmän suolen imukudoskertymää (lymfonodulaarinen hyperplasia) negatiiviseen verrokkiryhmään nähden sekä HLA-DR antigeenejä epätyypillisellä alueella ohutsuolen loppuosan limakalvon kryptassa. Nämä löydökset olivat yhteydessä lastenreuman aktiivisuuteen. Lastenreumassa oli verrokkeja enemmän sytotoksisia lymfosyyttejä ja vähemmän lämpöshokkiproteiineja. Tulehdusta suojaavat lähetti- RNA-tasot korreloivat käänteisesti lastenreumataudin aktiivisuuteen. Väitöstutkimuksen suolioireisilla lastenreumapotilailla oli suolen limakalvolla muutoksia, jotka sopivat poikkeavaan antigeenien käsittelyyn. Nämä löydökset tukevat hypoteesia, että lastenreumassa suolen limakalvon immunologinen aktivaatio on yhteydessä taudin puhkeamiseen. Jotta tulokset voisi yleistää, tarvittaisiin jatkotutkimus, joka on tehty suolioireettomilla lastenreumapotilailla ja riittävällä otoskoolla.