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Si les neurosciences connaissent d’importants progrès dans l’imagerie et le génotypage, le phénotypage repose encore largement sur des échelles visuelles. Le phénotype chez l’homme repose principalement sur son style perceptivo-moteur qui donne une empreinte à la marche, la posture, l’équilibre, l’habilité des membres supérieurs, les mouvements oculaires etc. La marche, fonction complexe et fondamentale de l’être humain, implique l’ensemble du système musculo-squelettique, le système nerveux central et périphérique ainsi que les organes sensoriels. Elle est le produit d’un patron de marche automatique et inconscient modulé par le tronc cérébral, les noyaux gris centraux et par des retours sensitifs (visuels, proprioceptives, vestibulaires et épicritiques). Enfin, la marche est aussi sous contrôle volontaire. Le phénotypage quantitatif de la marche suppose la construction préalable de bases de données de signaux de marche d’un nombre élevé (centaines) de sujets et de patients. Ceci peut être mené à bien grâce à des outils de mesure simples d’utilisation et adaptés à la pratique médicale de routine. Il existe plusieurs moyens pour phénotyper la marche mais le capteur inertiel, en raison de son prix, de sa souplesse d’utilisation et de l’accès aux données brutes est un outil particulièrement adapté pour l’étude de la marche en consultation de routine. Les capteurs inertiels permettent le calcul de nombreux paramètres. L’exercice de marche de 10 m aller/retour à vitesse de confort départ arrêté donne accès aux différentes phases de la marche (initiation, croisière, demi-tour) dans des conditions de consultation de routine. Ainsi, l’objectif de ce travail est d’approcher les mécanismes d’adaptation des personnes à des perturbations à différents niveaux anatomiques des structures impliquées dans la marche. Nous abordons cette question par un phénotypage quantitatif à partir du signal de capteurs inertiels recueilli sur des patients au cours d’un exercice de marche de 10 m aller/retour en consultation clinique de routine. Nous avons étudié successivement la marche de patients atteints d’arthrose du membre inférieur comme modèle d’adaptation de la marche à la douleur, puis la marche dans la maladie de Parkinson comme modèle d’atteinte du système de la mise en place des procédures motrices, enfin, la locomotion des patients hémiparétiques à la suite d’un accident vasculaire cérébral hémisphérique comme modèle d’atteinte de la commande volontaire. Nous montrons que la douleur dans l’arthrose du membre inférieur mène à une rigidification globale de la cinématique corporelle. Cette rigidification est prépondérante sur le membre atteint. Elle traduit la perte des synergies musculaires par la mise en place de boucle-réflexe anti-douleur. Nous démontrons que ces modifications sont corrélées à la sévérité clinique de l’arthrose. Pour analyser la régularité de la marche dans la maladie de Parkinson indépendamment des variabilités inter-individuelles du patron de marche nous avons développé un outil de visualisation de l’exercice de marche. La maladie de Parkinson affecte en particulier la régularité de la marche. Notre travail apporte la preuve que cette irrégularité est corrélée à la sévérité des symptômes chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Nous montrons enfin qu’une lésion du cortex dans l’accident vasculaire hémisphérique provoque un changement de stratégie dans le demi-tour. Comme d’autres, nous faisons l’hypothèse que les stratégies de demi-tours sont en partie stockées dans le cortex frontal et que les hémisphères droit et gauche ne jouent pas un rôle symétrique. Nous montrons que le choix de stratégie de demi-tour est corrélé avec la survenue de chutes à 6 mois et pourrait constituer un nouvel élément pour orienter la rééducation. (...) / In the field of neurosciences, significant improvement has been made in the last decades in imaging and genotyping. However, phenotyping remains stagnant at the state of visual observation or visual grading scales. The human phenotype is made up of locomotion (gait, posture and displacement of daily living), upper-limb fine and rough movements, eye movements, language, cognition and complex social behaviors. Gait is a central function in humans, implying volitional, emotional and automatic processes. It involves the whole musculoskeletal system as well as the central and the peripheral nervous system including sensory organs. Building a gait phenotyping system implies setting up a database of gait signals of many (hundreds) of subjects and patients. This goal can be achieved with user-friendly devices deployed in routine medical practice. For instance, inertial measurement units (IMUs) are a valid tool to measure spatio-temporal gait parameters and are adapted to routine medical use. The 10-meter walking test forward and back at self-selected walking speed is adapted to routine testing at the doctor’s office. It allows for measuring gait initiation, gait cruise, gait termination and a 180° turn. In that context, beyond technical challenges, the aim of this work was to address the question How does the central nervous system adapt to an external alteration on various levels in the command chain of gait? To answer this question, we studied sequentially the IMU signal of gait spatio-temporal kinematics in lower-limb osteoarthritis as a model of gait affected by pain, in Parkinson disease as a model of a lesion of the central nervous system muscle tone regulator and finally, in post-hemispheric stroke as a model of lesions of brain structures responsible for volitional locomotion. Secondary clinical questions were How can the severity of a disease be objectively graded with gait kinematics? and How can locomotion kinematics participate in the fall risk prediction in frail populations? In osteoarthritis, we showed that pain in lower-limb osteoarthritis led to a global stiffness of the body during locomotion. This stiffness was preponderant on the affected limbs and led to the loss of muscular synergies by the establishment of anti-pain reflexes as a reaction to pain. This change was correlated with the severity of lower-limb osteoarthritis. In Parkinson disease, to analyze gait regularity independently from inter-individual gait signature, we constructed a novel gait visualization tool and show that a lesion of the muscle tone regulator in Parkinson disease affects gait regularity. This regularity was associated with disease symptoms. Finally, in stroke, we showed that a lesion in the cortex implied a change in the 180° turning stepping, a volitional task. In line with other authors, we hypothesized that locomotion patterns could be generated in the frontal cortex and that the right and left frontal cortex did not have a symmetric role. We showed specific stepping patterns associated more with risk of fall, which could constitute a new argument to orientate rehabilitation. Altogether then, this work suggests that simple measuring hardware (here IMUs), with appropriate signal processing, allowed for decomposing and quantifying complex behavioral tasks (here locomotion) in daily hospital settings.

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Le cartilage articulaire est un tissu avasculaire et non innervé, ce qui lui confère des capacités de réparation très limitées. Les traitements chirurgicaux actuels ne permettent pas d’obtenir un tissu de réparation similaire au cartilage natif. Les recherches s’orientent depuis de nombreuses années vers l’ingénierie cellulaire et tissulaire du cartilage selon le type de lésions à traiter, focale ou diffuse. Les cellules souches mésenchymateuses (CSMs) constituent une source cellulaire intéressante pour l’ingénierie du cartilage. Elles sont facilement accessibles et ont des potentialités de différenciation chondrogénique. Les CSMs issues de la moelle osseuse sont les plus étudiées et constituent la référence. D’autres sources de CSMs sont également très prometteuses. Notre choix s’est porté sur les CSMs issues de la membrane et du liquide synovial. Ces deux tissus articulaires présentent l’avantage de pouvoir être prélevés facilement lors d’un examen arthroscopique et leurs CSMs sont adaptées au microenvironnement (hypoxie, inflammation) de l’articulation. Ce travail a porté sur l’étude de deux sources cellulaires d’origine synoviale dans le traitement des lésions focales et diffuses du cartilage. Ces CSMs d’origine synoviale ont d’abord été caractérisées selon leurs phénotypes et leurs capacités de différenciation vers les voies ostéogénique, adipogénique et chondrogénique, par rapport aux CSMs issues de la moelle osseuse. Ensuite, les capacités chondrogéniques de ces CSMs synoviales destinées à produire un substitut cartilagineux consacré aux traitements des lésions focales du cartilage articulaire ont été étudiées. Les CSMs ont été ensemencées dans un biomatériau collagénique et différentes conditions environnementales (facteurs de croissance et oxymétrie) ont été évaluées afin de définir les conditions de culture les plus appropriées. La chondrogenèse a été induite avec succès par l’utilisation de facteurs de croissance tels que TGF-1 et TGF-3 seuls ou en association avec la BMP-2. L’hypoxie n’a pas montré d’effet bénéfique sur la synthèse matricielle au sein des substituts cartilagineux. Enfin, nous avons évalué les capacités des CSMs issues du liquide synovial à traiter les lésions diffuses du cartilage induites par un modèle de section du ligament croisé antérieur chez le rat athymique. Les deux injections intra-articulaires de CSMs issues du liquide synovial à 1 et 2 semaines après chirurgie n’ont pas permis de prévenir les lésions arthrosiques. / Joint cartilage is avascular and not innervated, which gives it very limited repair capabilities. Current surgical treatments do not provide repair tissue similar to native cartilage. For many years, research has been focused on cellular and tissue engineering of cartilage depending on the type of lesions to be treated, focal or diffuse. Mesenchymal stem cells (MSCs) are an interesting cellular source for cartilage engineering. They are easily accessible and have the potential for chondrogenic differentiation. MSCs from bone marrow are the most studied and are the gold-standard. Other MSCs sources of are also very promising. We chose MSCs from the synovial membrane and synovial fluid. These both joint tissues have the advantage of being easily retrievable during arthroscopic examination and their MSCs are adapted to the microenvironment (hypoxia, inflammation) of the joint. This thesis work focused on the study of two cellular sources of synovial origin in the treatment of focal and diffuse cartilage lesions. These synovial-derived MSCs were first characterized according to their phenotypes and their ability to differentiate to the osteogenic, adipogenic and chondrogenic pathways, compared to bone marrow derived MSCs. Then, the chondrogenic capacities of these synovial MSCs to produce a cartilage substitute for the treatment of focal lesions of joint cartilage were studied. The MSCs were seeded in a collagenic biomaterial and different environmental conditions (growth factors and oximetry) were evaluated to define the most appropriate culture conditions. Chondrogenesis has been induced with success by the use of growth factors such as TGF-β1 or TGF-β3 alone or in combination with BMP-2. Hypoxia has not exerted a beneficial effect on matrix synthesis in cartilage substitutes.Finally, we evaluated the ability of CSMs from human synovial fluid to treat diffuse cartilage lesions induced by an anterior cruciate ligament section model in athymic rats. The two intra-articular injections of synovial fluid MSCs, 1 and 2 weeks after surgery did not prevent osteoarthritic lesions.

Objectives : 1) Présenter un portrait des douleurs intermittentes et constantes décrites chez les personnes souffrant de l’arthrose du genou à travers la compréhension des caractéristiques des patients et de la douleur, ainsi que la fonction physique associés, 2) identifier les facteurs personnels, physiques, psychologiques, de la douleur et du système nerveux liés aux douleurs intermittente, constante et mixte chez les adultes atteints de l’arthrose du genou. Méthodes : Afin de répondre à notre premier objectif, nous avons effectué un examen de l’ étude de la portée respectant les recommandations de Arksey et O'Malley et élaborées par Levac, Colquhoun et O'Brien avec une stratégie de recherche utilisant multiples bases de données depuis sa création jusqu'en octobre 2018. Notre analyse a été établie à travers des articles qui respectaient nos critères d'inclusion. Pour atteindre notre deuxième objectif, nous avons effectué une étude transversale où 35 variables (questionnaires et tests physiques et psychophysiques) ont été évaluées sur un échantillon de 297 participants atteints d'arthrose du genou. Résultats : Quatre articles ont abordé la douleur intermittente et constante, et ont été inclus dans la lecture finale. Nous avons souligné qu’une performance limitée au niveau des activités de la vie quotidienne, un grade de Kellgren-Lawrence et une prévalence de comorbidité plus élevés peuvent expliqués la douleur constante. La présence d’arthrose du genou symptomatique et de symptômes dépressifs étaient aussi associés à la douleur constante. Des limitations des activités de haut niveau et un temps plus élevé durant la pratique des activités modérés étaient reliés à douleur intermittente. Notre étude transversale inclue 279 participants, 58,6% de femmes, un âge moyen de 63,8 ans (ET = 9,6) ; et un Indice de Masse Corporelle moyen de 31,5 kg /m2 (ET = 8,7). Nous avons observé qu’un âge plus élevé (Odds Ratio (OR) 0,95 ; 95% Intervalle de confiance (IC) 0,90, 1,00), et un niveau de fonctionnement auto-rapportée plus élevé OR 0,94 ; IC 0,91, 0,98 étaient associés à une probabilité plus faible d'avoir des douleurs mixtes qu’intermittentes. Cependant, une intensité de douleur plus élevée OR 1,25 ; IC (1,07, 1,47) était reliée à une probabilité plus élevée d’avoir une douleur mixte qu’intermittente. Les femmes étaient 71% moins susceptibles que les hommes d'avoir une douleur constante qu’intermittente OR 0,29 ; IC (0,11, 0,75). Conclusion : Il est important que les physiothérapeutes et les professionnels de la santé prennent en compte des multiples facteurs associés aux différents profile de douleur lors du traitement des personnes atteints d'arthrose du genou. En effet, la compréhension de ces facteurs pourra aider à la gestion de la douleur et le ralentissement de la progression de la pathologie. / Objectives: 1) To present a portrait of intermittent and constant pain in people with knee OA through the comprehension of their associated pain and patient characteristics and their physical function, 2) to identify personal, physical, psychological, pain and nervous system factors related to intermittent, constant and mixed pain patterns (periods of both intermittent and constant pain) in adults with knee OA. Methods: To answer our first objective, we conducted a scoping review with the framework recommended by Arksey and O’Malley and elaborated on by Levac, Colquhoun and O’Brien, based on a search strategy using multiple databases from inception until October 2018. Our analysis was established with articles that respected our inclusion criteria. To achieve our second objective, we conducted a cross-sectional study where 35 variables (questionnaires and physical and psychophysical tests) where evaluated on a sample of 297 participants with knee OA. Results: Four articles reporting content regarding intermittent and constant pain in people with knee OA were included for the final review. The review revealed that there was a limitation in daily activities, a higher Kellgren-Lawrence grade, a higher prevalence of comorbidities, symptomatic knee OA and depressive symptoms in people with constant pain. Reports of limitations on high impact activities and a greater time spent in moderate activities was related to intermittent pain. Our cross-sectional study included 279 participants, 58.6% female, average age of 63.8 years (SD=9.6), and average BMI of 31.5 kg/m2 (SD=8.7). Increased age, Odds Ratio (OR) 0.95 (95% Confidence Interval (CI) 0.90, 1.00) and higher self-reported function OR CI 0.94 (0.91, 0.98) were associated with a lower likelihood of having mixed pain compared to intermittent pain. An increase in pain intensity OR 1.25 CI (1.07, 1.47) was related to a 25% higher likelihood of mixed pain compared to intermittent pain. Women were 71% less likely than men to have constant pain compared to intermittent pain OR 0.29 CI (0.11, 0.75). Conclusion: Multiple factors associated with the different pain patterns in people with knee OA are important for physiotherapists and health practitioners to consider when treating this population. The understanding of these factors may help in pain management and the control of disease progression.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

L'arthrose (OA) est la maladie musculosquelettique la plus courante. Elle se caractérise par la détérioration progressive du cartilage articulaire, entraînant des douleurs, des raideurs et une réduction de l'amplitude des mouvements. Les mécanismes sous-jacents de l'OA impliquent un déséquilibre physiologique entre la dégradation et la réparation du cartilage, sous l'influence de processus inflammatoires et d'altérations de la structure de la matrice extracellulaire. Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) est un cofacteur essentiel impliqué dans de nombreux processus physiologiques, et sa diminution dans l'organisme est associée au vieillissement et à certaines pathologies. Les précurseurs connus du NAD+, tels que la niacine (NA), le nicotinamide (NAM) et le nicotinamide mononucléotide (NMN), suscitent un intérêt croissant dans le domaine de l’OA. La supplémentation en NAD+ a donc le potentiel d'améliorer la santé des articulations, notamment en inhibant l'inflammation et la dégradation. Dans un premier temps, nous avons sélectionné trois précurseurs du NAD+ sur la base de la littérature antérieure et de leur pertinence clinique. Nous avons ensuite étudié l'effet de ces trois précurseurs du NAD+ sur la régulation des protéines dans les processus cataboliques et inflammatoires. Le traitement de chondrocytes primaires avec des concentrations élevées de NA ou de NAM a entraîné une diminution de l'expression des métalloprotéinases matricielles (MMP). En outre, nous avons observé des tendances à la hausse non significatives de l'oxyde nitrique synthase induit (iNOS), après traitement à la NA, et de la cyclooxygenase-2 (COX-2), après traitement au NAM. Le NMN, quant à lui, a produit des résultats contradictoires en termes d'expression protéique, avec une augmentation de l'expression de la MMP et de la COX-2 à une concentration élevée. Suite à ces résultats préliminaires, nous avons voulu connaître les effets du NMN en particulier sur d'autres aspects de la pathogenèse de l’OA. Nous avons donc testé l'effet antioxydant du NMM et de la NA sur la production d'oxyde nitrique (NO) dans des explants de cartilage humain. À notre surprise, nous avons constaté que la NA avait une tendance à la hausse non significative de la production de NO, suivant un schéma similaire à la régulation de la iNOS. En revanche, le NMN avait un effet inhibiteur substantiel sur la synthèse de NO. Nous avons également effectué des tests de prolifération, révélant que le NMN, à des doses élevées, était capable d'augmenter la prolifération des synoviocytes stimulée par l'IL-1β (Interleukine-1beta) in vitro. Nous avons ensuite démontré l'effet du NMN sur la migration cellulaire et la régénération des plaies. Nos résultats ont mis en évidence la capacité du NMN à promouvoir la migration cellulaire à la fois dans les synoviocytes et les chondrocytes, mais surtout dans les chondrocytes dans des conditions normales et inflammatoires. Parallèlement, nous avons montré par des études histologiques que le NMN peut protéger le cartilage articulaire humain de l'érosion induite par l'IL-1β. Nos données fournissent des informations précieuses sur la voie du NAD+ et soulignent sa nouveauté dans les maladies musculosquelettiques telles que l'OA. Bien que nos résultats soulèvent de nombreuses questions, ils laissent entrevoir un effet potentiellement bénéfique de la supplémentation du NAD+ en tant qu'approche thérapeutique ou préventive potentielle de l'OA. / Osteoarthritis (OA) is the most common musculoskeletal disease. It is characterized by the progressive deterioration of articular cartilage, leading to pain, stiffness, and a reduced range of motion. The underlying mechanisms of osteoarthritis involve a physiological imbalance between cartilage degradation and repair, influenced by inflammatory processes and alterations in the structure of the extracellular matrix. Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) is an essential cofactor involved in many physiological processes, and its depletion in the body is associated with aging and certain pathologies. Known NAD+ precursors, such as Niacin (NA), Nicotinamide (NAM), and Nicotinamide Mononucleotide (NMN), are attracting growing interest in the field of osteoarthritis. Therefore, NAD+ supplementation can potentially improve joint health, notably by inhibiting inflammation and degradation. First, we selected three NAD+ precursors based on previous literature and their clinical relevance. We then investigated the effect of these three NAD+ precursors on protein regulation in catabolic and inflammatory processes. Treatment of primary chondrocytes with high concentrations of NA or NAM resulted in a decrease in Matrix metalloproteinase (MMP) expression. In addition, we observed non-significant upward trends in induced nitric oxide synthase (iNOS), after NA treatment, and cyclooxygenase-2 (COX-2), after NAM treatment. NMN, on the other hand, produced contradictory results in terms of protein expression, with increased MMP and COX-2 expression at a high concentration. Following these preliminary results, we were interested to learn about the effects of NMN in particular on other aspects of osteoarthritis pathogenesis. Thus, we tested the antioxidant effect of NAM and NA on nitric oxide production in human cartilage explants. To our surprise, we found that NA had a non-significant upward trend in NO production, following a similar pattern to iNOS regulation. On the other hand, NMN had a substantial inhibitory effect on NO synthesis. We also performed proliferation assays, revealing that NMN, at high doses, could increase IL-1β (Interleukin-1beta)-stimulated synoviocyte proliferation in vitro. We then demonstrated the effect of NMN on cell migration and wound regeneration. Our results highlighted NMN's ability to promote cell migration in both synoviocytes and chondrocyte cell types, but especially in chondrocytes under normal and inflammatory conditions. In parallel, we have shown through histological studies that NMN can protect human articular cartilage from IL-1β-induced erosion. Our data provide valuable insights into the NAD+ pathway and highlight its novelty in musculoskeletal diseases such as osteoarthritis. Although our results raise many new questions, they point to a possible beneficial effect of NAD+ enhancement as a potential therapeutic or preventive approach to OA.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Caractérisée surtout par une dégradation du cartilage, l'arthrose est une maladie articulaire qui montre également une sclérose de l'os sous-chondral et une formation d'ostéophytes. Au stade clinique, cette pathologie progressive atteint environ 60% des personnes âgées de 65 ans et plus. La dégradation du cartilage qui accompagne cette maladie est la manifestation clinique la plus importante et la plus étudiée au niveau moléculaire. Par contre, la sclérose de l'os sous-chondral était toujours considérée comme secondaire ou comme un phénomène de compensation suite à l'érosion du cartilage. Cependant, la recherche fondamentale intensive sur le cartilage n'a toujours pas réussi à identifier le(s) mécanisme(s) responsable(s) de la dégradation du cartilage. Ainsi, le traitement qui existe présentement se limite à calmer la douleur des patients. Par ailleurs, les études visant à comprendre le rôle de l'os sous-chondral, qui fait partie des tissus touchés par cette maladie, ont été toujours marginales. Notre hypothèse générale est qu'un défaut dans le métabolisme de l'os sous-chondral pourrait contribuer au déclenchement et/ou à la progression de l'arthrose. Ce défaut expliquerait la sclérose osseuse de l'os sous-chondral observée chez ces patients, situation qui serait alors responsable de la détérioration du cartilage via soit; i) un (des) messager(s) chimique(s), ii) l'imposition d'une contrainte mécanique sur le cartilage, ou iii) les deux précédents. De manière à démontrer notre hypothèse générale, nous avons utilisé des extraits d'expiants ex vivo et nous avons mis au point une technique pour cultiver les ostéoblastes provenant du plateau tibial medial de patients arthrosiques ou d'individus normaux. Au tout début de nos travaux nous avons démontré que, grâce à la mesure de marqueurs spécifiques, les ostéoblastes provenants de patients arthrosiques auraient un phénotype altéré lorsque comparé aux normaux. Ainsi, au niveau des expiants d'os sous-chondral, nos données montrent que l'activité de la phosphatase alcaline était augmentée dans les ostéoblastes arthrosiques avant et après une stimulation avec la 1,25 (OH)2 D3 (métabolite actif de la vitamine Ds). La même observation a été notée pour l'ostéocalcine suite à une stimulation à la 1,25 (OH)2 D3 chez les ostéoblastes arthrosiques. Par ailleurs, les ostéoblastes arthrosiques ont montré une résistance à la stimulation par la PTH et la prostaglandine E2 (PGE2), leur taux de synthèse de l'AMPc (Adénosine 3', 5' monophosphate cyclique) étant 50% et 100% inhibé versus les ostéoblastes normaux. Une altération dans la voie de signalisation de la PTH pourrait être la cause de cette inhibition de synthèse d'AMPc chez les ostéoblastes arthrosiques. Toutefois, une stimulation directe de l'adénylate cyclase avec de la foskoline, produit qui court-circuite le récepteur à la PTH et la protéine Gs, a ramené le niveau de l'AMPc à la normale, démontrant que l'activité de l'adénylate cyclase est intacte dans les ostéoblastes arthrosiques. Un traitement à la toxine de choléra qui ribosyle la protéine Gs n'a toutefois pas réussi à augmenter le niveau de l'AMPc après stimulation avec la PTH, ce qui signifie que l'activité de la protéine Gs est partiellement et/ou totalement inhibée. Au contraire, la stimulation de la protéine Gi (la protéine G inhibitrice) par la toxine de Pertussis a complètement inhibé la formation de l'AMPc après stimulation avec la PTH indiquant que la protéine Gi est intacte. Par la suite, la protéine Gs fût l'objet d'une quantification par western blot qui n'a révélé aucun changement au niveau de la quantité de cette protéine versus les ostéoblastes normaux. La quantification du récepteur de la PTH à l'aide d'une étude de liaison avec du I-PTH a montré une diminution de 50% du niveau de récepteurs à la PTH. Cette diminution pourrait être causée par une désensibilisation hétérologue par la PGE2. En effet, les ostéoblastes arthrosiques synthétisent plus de PGE2 que les ostéoblastes normaux et l'inhibition de la synthèse de la prostaglandine par le Naproxen a ramené à la normale le niveau de formation de l'AMPc après stimulation avec la PTH. Par ailleurs, le niveau d'ARNm du récepteur à la PTH évalué par RT-PCR semi-quantitatif était diminué. Le ratio avec le glycéraldehyde phosphate déshydrogénase (GAPDH) dans les ostéoblastes arthrosiques était de 25 à 65 % plus faible que pour les ostéoblastes normaux, le niveau d'inhibition variant en parallèle avec la sévérité de la maladie. Ceci indique que l'expression du récepteur à la PTH était diminuée dans les cellules arthrosiques. Nos résultats ont également montré que l'activité du système PA/Plasmine, le premier système à initier la résorption osseuse, est inhibé dans l'os sous-chondral arthrosique ce qui pourrait entraîner une diminution de la résorption osseuse. Le niveau protéique et l'activité de l'activateur du plasminogène de type urokinase (uPA) et du facteur de croissance de type insulinique-1 (IGF-1) sont tous les deux augmentés dans les expiants arthrosiques comparativement aux expiants normaux, tandis que le niveau de la protéine inhibitrice du plasminogène (PAI-1) pour sa part était inchangée. Afin de vérifier si les modifications observées avec les expiants arthrosiques étaient vraiment dues à un défaut dans les ostéoblastes arthrosiques eux-mêmes, nous avons repris ces expériences avec ces cellules. Les niveaux d'uPA (activité et protéine) et d'IGF-1, dans les surnageants des ostéoblastes arthrosiques ont montré une augmentation significative comparativement aux ostéoblastes normaux. Par contre, le niveau de l'inhibiteur du PA (PAI-1) était similaire entre arthrose et normal. Puisque les systèmes d'uPA/plasmine et d'IGF1/IGFBP sont tous deux impliqués dans la résorption et/ou la formation osseuse, et que des travaux récents démontraient une interrelation possible de ces deux systèmes, nous avons étudié cette question chez les ostéoblastes arthrosiques. L'ajout d'IGF-1 diminua significativement P<0.05) le niveau d'uPA seulement dans les ostéoblastes arthrosiques. Au contraire, l'uPA n'a pas modifié le niveau de l'IGF-1 dans les ostéoblastes normaux ni dans les ostéoblastes arthrosiques. Suite à une stimulation avec l'IGF-1, l'activité basale de l'uPA fut augmentée dans les ostéoblastes arthrosiques, tandis qu'aucun changement n'était observé dans les ostéoblastes normaux. L'ajout de plasminogène a fortement augmenté l'activité de l'uPA via un phénomène de rétro-action positive causée par la génération de la plasmine qui peut à son tour activer l'uPA latent en uPA actif. Le mécanisme de rétroaction positive fut inhibé par le PAI-1 et l'a2-antiplasmine. Le traitement des ostéoblastes arthrosiques avec l'IGF-1 a inhibé le phénomène de rétroaction positive et ceci d'une façon dose-dépendante, ce facteur de croissance n'ayant aucun effet chez les ostéoblastes normaux. Cette inhibition ne peut être due à une modification du niveau de PAI-1 parce que le niveau de cette protéine n'a révélé aucun changement après le traitement avec l'IGF-1. L'ajout d'IGF-1 a aussi diminué l'activité de la plasmine, dosée par l'hydrolyse d'un substrat spécifique, dans les ostéoblastes arthrosiques mais pas dans les ostéoblastes normaux. En résumé nos travaux ont montré que les ostéoblastes arthrosiques avaient un métabolisme altéré. En plus de montrer des changements à la réponse de marqueurs spécifiques, ces cellules pathologiques présentaient une diminution au niveau des récepteurs à la PTH et une réponse anormale au système uPA/plasmine à leur traitement avec l'IGF-1. Cette observation est appuyée par la diminution du nombre de récepteurs à la PTH dans les ostéoblastes, une situation qui est aussi en accord avec une diminution possible de la résorption osseuse. Si ces observations in vitro se transposent in vivo, ceci signifie que la sclérose de l'os sous-chondral pourrait être due en partie à la diminution de la résorption osseuse. Par ailleurs, l'augmentation du niveau d'IGF-1 et son rôle dans le contrôle négatif de la rétroaction positive du système uPA/Plasmine pourrait aussi contribuer à augmenter la formation osseuse et réduire la résorption osseuse respectivement. La sclérose de l'os sous-chondral pourrait alors jouer un rôle clef dans le déclenchement et la progression de l'arthrose.