La cellule principale de l’os sous-chondral est l’ostéoblaste qui joue un rôle central dans la production qualitative et quantitative de la matrice ostéoïde. Plusieurs études montrent que le collagène de type I et la phosphatase alcaline sont des marqueurs précoces de la différenciation des ostéoblastes tandis que l’ostéocalcine (OCN) et la minéralisation sont des marqueurs des stades tardifs de cette différenciation. L’os sous-chondral est le site actif de nombreux changements morphologiques qui peuvent être différents au cours de l’arthrose (OA) mais qui sont partie prenante du processus pathologique. Ces changements consistent en une formation de la matrice osseuse importante associée une inhibition de la minéralisation. Ces phénomènes peuvent être reliés aux changements phénotypiques des ostéoblastes. La galectine-3 (gal-3) est un facteur inflammatoire qui a été détecté dans le tissu synovial et dans le liquide synovial lors d’inflammation d’OA. Des études antérieures ont montré que la gal-3 participait à la destruction du cartilage et inhibait fortement la production d’OCN par les ostéoblastes OA. Ces faits ont permis de suggérer que la gal-3 pouvait participer soit à l’initiation soit à la progression de l’arthrose. Peu d’études ont globalement été réalisées sur le rôle de la galectine-3 dans l’arthrose et encore moins sur le rôle de gal-3 sur les altérations de l’os sous-chondral.Dans ce contexte, ce travail de thèse a consisté à caractériser les ostéoblastes arthrosiques, puis investigué la modulation du phénotype des ostéoblastes arthrosiques par gal-3 en et enfin identifier les mécanismes cellulaires impliqués. D’une part, nous avons identifié deux populations ostéoblastes OA grâce à l’expression d’OCN. Dans les conditions basales, ces deux populations expriment de façon différentielle le TGF-ß1, Wnt5b et DKK2, ce qui suggère une différenciation et un phénotype hétérogènes des ostéoblastes chez les patients OA. D’autre part, nous confirmons le rôle délétère de la gal-3 dans l’articulation lors d’inflammation puisqu’elle stimule la production de collagénase 1 impliquée dans la dégradation osseuse. De plus, elle accentue la perturbation phénotypique des ostéoblastes qui produisent plus de leptine lors d’épisodes hypoxiques. Bien que plusieurs ligands membranaires puissent médier les effets de gal-3, 4F2hc semble jouer un rôle récurrent / Osteoblasts are the main cells in subchondral bone (SCB), which are responsible for the bone matrix production. Their differentiation can be evaluated by type I collagen and alkaline phosphatase in the early stage and by osteocalcin (OCN) and mineralization in the late stage. Alterations of SCB are essential episodes of osteoarthritis (OA) and are represented by a significant bone formation accompanied with abnormal hypomineralization. These changes in SCB are related to phenotypic modifications of osteoblasts. Galectin-3 (Gal-3) is an inflammatory factor markedly detected in the synovial tissue and synovial fluid during OA inflammation. Previous studies have demonstrated that gal-3 was deleterious for cartilage and inhibited the production of OCN in OA osteoblasts. These findings suggest that gal-3 can participate in either the initiation or progression of osteoarthritis. So far, a few studies have been conducted to explore the role of Gal-3 in OA and particularly related to SCB. In this context, the thesis has consisted to characterize OA osteoblasts, to investigate the modulation of the OA osteoblast phenotype by gal-3 and finally to identify the involved cellular mechanisms. We have identified two populations of OA osteoblasts according to the OCN expression. Under basal conditions, these two populations express TGF-ß1, Wnt5b and DKK2 differentially, suggesting various differentiation and heterogeneous phenotype of osteoblasts in OA patients. Moreover, we confirmed the deleterious role of gal-3 in the joint during inflammation since it stimulates the production of collagenase 1 involved in bone degradation. In addition, it emphasizes the disruption of phenotypic osteoblasts by producing more leptin during hypoxic episodes. Although several membrane ligands can mediate the effects of gal-3, 4F2hc seems to play a prominent role

La dérégulation de la signalisation Wnt est impliquée dans les anomalies du développement et dans la pathogenèse de nombreuses maladies, y compris l'arthrose. Au cours de ce travail, nous avons étudié l'effet de Wnt-3a sur l’ADAMTS-4 dans les explants de cartilage et les chondrocytes primaires humains. Nous avons observé que Wnt-3a régule négativement l'expression de cette agrecanase et avons démontré que cette inhibition est médiée par Frizzled-8 via l’activation de la voie canonique et inhibition de l'activité de NFκB. En outre, nous avons montré que Wnt-3a est capable de s’opposer à l'induction de l’expression de l’ADAMTS-4 par l'IL-1ß, indiquant que la voie Wnt/ß-caténine peut jouer un rôle protecteur dans l'arthrose. D'autre part, la signalisation non canonique de Wnt induit une perte de la stabilité phénotypique des chondrocytes articulaires qui représente un événement précoce dans l'arthrose, cependant les mécanismes impliqués restent à élucider. Au cours de ce travail, nous avons identifié la cascade Wnt/CaMKII/B-raf/ERK1/2 comme voie de signalisation non-canonique modulant le phénotype chondrocytaire et avons montré que le syndécane4 est un composant essentiel. Nous avons démontré qu’en réponse à Wnt-3a, Frizzled-6 active la voie ERK1/2 en induisant la fixation de la kinase CaMKIIα au syndécane4 et celle de B-Raf à DVL-2 conduisant à l'activation de B-Raf. Dans une boucle de rétrocontrôle, Wnt-3a inhibe l’expression du syndécane4. Ce travail révèle le rôle du syndécane4 dans la régulation du phénotype chondrocytaire et met en évidence de nouvelles cibles qui peuvent avoir un potentiel thérapeutique contre l'arthrose / Dysregulation of Wnt signaling has been implicated in developmental defects and in the pathogenesis of many diseases, including osteoarthritis. Here, we studied the effect of Wnt-3a on ADAMTS-4 in human cartilage explants and primary chondrocytes and found that Wnt-3a negatively regulates the expression of this aggrecanase. We demonstrated that Wnt-3a inhibition of ADAMTS-4 expression is mediated by Frizzled-8 through activation of the canonical Wnt/ß-catenin pathway leading to inhibition of NFκB activity and down-regulation of ADAMTS-4. Furthermore, we showed that Wnt-3a is able to counteract the induction of ADAMTS-4 by IL-1ß, therefore indicating that Wnt/ß-catenin pathway may play a protective role in osteoarthritis. On the other hand, Non-canonical Wnt signaling induces loss of phenotypic stability of articular chondrocytes which represents an early event in osteoarthritis, but the underlying mechanisms are poorly understood. In this thesis, we identify Wnt/CaMKII/B-raf/ERK1/2 cascade as non-canonical signaling pathway that modulates chondrocyte phenotype and revealed that syndecan4 is an essential component of this pathway. We show that in response to Wnt-3a, Fz-6 activates non-canonical signaling by triggering the docking of CaMKIIα to syndecan4 and that of B-raf to DVL-2 leading to the activation of B-raf that transduces signals to ERK1/2 MAPK. In a feedback loop, non-canonical Wnt down-regulates the expression of syndecan4 to negatively regulate the signaling. Our finding uncovers a previously unanticipated role of syndecan4 as a regulator of chondrocyte differentiation. This study also provides new targets which may have therapeutic potential in osteoarthritis

De récents travaux ont mis en évidence une production accrue de Perlecan au stade terminal de l’arthrose ou ostéoarthrite (OA). L’équipe du Dr Moreau a mis en évidence qu’il y a une perte d’expression du facteur de transcription Pitx1 dans l’arthrose et que ce dernier pourrait agir comme un régulateur négatif du gène HSPG2 codant pour le Perlecan. Afin d’étudier la régulation transcriptionnelle de ce gène, des fragments du promoteur proximal ont été clonés en amont du gène rapporteur luciférase et testés en transfections transitoires. Des co-transfections avec des quantités variables de pSI-mPitx1 et avec des constructions comportant des fragments de différentes régions du promoteur mHSPG2 (jusqu’à 3926 pbs en amont de l’ATG) ont démontrées une activité transcriptionnelle et une stimulation de cette activité en présence de Pitx1, avec des résultats variables selon les types cellulaires. Parallèlement, des expériences en qPCR effectuées sur des ostéoblastes dérivés de souris transgéniques surexprimant Pitx1 ont aussi démontré qu’une surexpression de Pitx1 corrèle avec une augmentation de l’expression de p53, une cible connue de Pitx1, et de Perlecan. Le lien qui existe entre Pitx1 et Perlecan est encore très méconnu et la cascade régulatrice impliquant ces deux acteurs n’est pas encore établie. Une meilleure connaissance des mécanismes qui régulent la transcription normale et pathologique du gène HSPG2 permettrait sans aucun doute une avancée dans la compréhension du développement et du rôle possible de Perlecan dans la progression de l’ostéoarthrite. / Recent work has shown an increase of Perlecan production associated with the terminal stage of osteoarthritis (OA). Dr Moreau’s team demonstrated a loss of expression of the transcription factor Pitx1 in osteoarthritis suggesting its putative role as a negative regulator of the HSPG2 gene coding for Perlecan. To study the transcriptional regulation of this gene, promoter fragments were cloned upstream of a luciferase reporter gene and tested in transient transfection assays. Co-transfections with variable quantities of pSI-mPitx1 and with constructs made with fragments of different lengths of the mHSPG2 promoter demonstrated a transcriptional activity and enhancement of this activity in presence of Pitx1, with variable results depending on cell types. In addition, expression analysis by qPCR on transgenic mice osteoblasts that overexpress Pitx1 showed that the overexpression of Pitx1 correlates with an augmentation of p53, a known Pitx1 target and Perlecan expression. The link between Pitx1 and Perlecan is still poorly understood and a clear pathway involving those two players is not yet established. A better understanding of mechanisms regulating normal and pathological transcription of the HSPG2 gene encoding for Perlecan would allow a better comprehension of osteoarthritis development and the putative role of Perlecan in its progression.

La vitamine E (VE) est parfois préconisée pour le traitement de l’arthrose chez le chien, par contre aucune étude n’a documenté cette efficacité. L’objectif de cette étude était de déterminer l’effet d’une forte dose de VE alimentaire sur l’inflammation et la douleur arthrosique chez le chien. Deux groupes de chiens avec arthrose provoquée par section du ligament croisé crânial du membre postérieur droit ; un groupe contrôle (n=8) et un groupe supplémenté avec la VE (n=7), ont été suivis selon un design parallèle, randomisé et en aveugle. La supplémentation a été commencée 1 jour après la chirurgie avec une dose de 400 UI/animal/jour par voie orale pendant 56 jours. Les évaluations objectives (activité électrodermique, EDA) et subjectives (VAS, NRS) de la douleur ont été faites avant la chirurgie J0, à J28 et à J55 après chirurgie. La détermination de la concentration synoviale des marqueurs de l’inflammation (IL-1β, PGE2 et NOx) et l’étude lésionnelle ont été faites après l’euthanasie à J56. Une comparaison unilatérale avec un seuil alpha de 10% a été réalisée. Les concentrations synoviales de PGE2 et de NOx étaient faibles chez le groupe supplémenté en VE par rapport au contrôle (P=0,03 et P<0,0001 respectivement). Les valeurs de VAS, NRS et EDA ont montré une tendance constante à l’amélioration de la douleur dans le groupe traité, avec des résultats significatifs obtenus pour VAS à J55 et pour EDA à J28 (P ajusté = 0,07 dans les deux cas). L’analyse histologique du cartilage articulaire a montré une réduction significative des scores lésionnels dans le groupe traité. C’est la première fois qu’une étude menée chez le chien avec arthrose, a montré qu’une forte dose en VE alimentaire permet de réduire les marqueurs de l’inflammation articulaire, les lésions histologiques cartilagineuses et permet aussi d’améliorer les signes de la douleur associe à l’arthrose. / Because of the evidence of some anti-inflammatory and analgesic activities of vitamin E (VE) in human osteoarthritis (OA), this double blind and randomized pilot study used a broad spectrum of clinical and laboratory parameters to investigate whether such beneficial effects could be detected in a canine experimental OA model. Dogs were divided into 2 groups: control group (n = 8) receiving a placebo, and test group (n = 7) receiving orally 400 IU/ animal/ day of VE during 55 days, starting the day after transection surgery of the cranial cruciate ligament. At d56, dogs were euthanized and concentrations of prostaglandin E2 (PGE2), nitric oxide (NO) and interleukin-1β (IL-1β) were measured in synovial fluid samples. Severity of lameness and pain was assessed using a visual analogue scale (VAS), a numerical rating scale (NRS) and electrodermal activity (EDA) at d0, d28 and d55. The size and grade of cartilage macroscopic lesions on femoral condyles and tibial plateaus were evaluated, and the histological severity of cartilage lesions and synovial inflammation was determined. One-side comparison was conducted at an alpha-threshold of 10%. Synovial amounts of NOx and PGE2 were lower in the test group (P < 0.0001 and P = 0.03, respectively). Values of VAS, NRS and EDA showed a consistent trend to be lower in the test group compared to the control, while statistical significance was reached for VAS at d55 and EDA at d28 (adjusted P = 0.07 in both cases). Histological analyses of articular cartilage showed a significant reduction in lesions’ scores in the tested group. For the first time, a study in dog with OA using high dose of VE showed that this supplementation reduces inflammation joint markers and histological expression, as well as tends to improve signs of pain.

L'arthrose de la main est une pathologie qui engendre des douleurs et des impotences fonctionnelles fortement handicapantes pour la vie quotidienne. Malheureusement, du fait de la complexité biomécanique de la main et du manque de quantification des forces subies par les articulations des doigts, la prévention et la réhabilitation de cette pathologie demeurent problématiques. L'objectif de ce travail doctoral a été de développer une modélisation musculo-squelettique de la main pour améliorer la compréhension de l'arthrose du point de vue biomécanique. Un modèle complet de la main, incluant les cinq doigts et le poignet, ainsi qu'un protocole expérimental de mesure de la cinématique et des forces externes appliquées à la main ont d'abord été développés pour estimer l'ensemble des forces musculaires et des forces articulaires durant la préhension. Ces outils méthodologiques ont permis de clarifier les risques d'arthrose associés aux types de préhension ainsi que ceux spécifiques aux articulations. Afin d'analyser plus précisément les facteurs de risques associés à chaque individu, une méthode d'individualisation des paramètres musculaires a été développée afin de mettre le modèle de la main à l'échelle des capacités réelles des individus. Cette méthode a été employée pour l'analyse de deux patientes et a permis de caractériser les adaptations et les conséquences biomécaniques associées à leurs affections spécifiques. Le modèle de la main et les protocoles expérimentaux développés ont ainsi fournit des données quantifiées qui représentent un intérêt concret pour l'amélioration de la prévention ainsi que pour l'élaboration et l'évaluation de programmes de réhabilitation. / Hand osteoarthritis is a pathology which results in pain and functional impotencies which are problematic for everyday life. Unfortunately, because of the complexity of hand biomechanics and the lack of quantification of finger joint loadings, the prevention and the rehabilitation of this pathology remain problematic. The objective of this doctoral work was to develop the musculoskeletal modelling of the hand to improve the understanding of hand osteoarthritis from a biomechanical point of view. A complete model of the hand, including the five fingers and the wrist, as well as an experimental protocol for measuring hand kinematics and grip forces were first developed to estimate all the muscle forces and joint forces during prehension tasks. These methodological tools have then been used to clarify the risk factors of hand osteoarthritis associated to prehension tasks and to specific joints. To investigate more precisely the risk factors associated to individuals, a method has been developed to individualise muscle parameters of the hand musculoskeletal model in order to provide a better representation of the real performances of each subject. This method has then been applied to the analysis of two osteoarthritis patients and allowed a complete characterization of the specific biomechanical adaptations and consequences associated to their specific affections. The hand musculoskeletal model and the experimental protocols developed during this doctoral work provided quantified data which represents a concrete interest to improve prevention but also to elaborate and evaluate rehabilitation programs.

L’arthrose est un processus menant à la dégénérescence du cartilage articulaire dont l’un des principaux composants est un protéoglycane (PG) : l’aggrécane. Il est constitué de glycosaminoglycanes (GAGs), essentiellement le sulfate de chondroitine (CS), liés de façon covalente à un squelette peptidique par l’intermédiaire d’une zone de liaison tétrasaccharidique commune aux principaux types de GAGs (CS et sulfate d’héparane (HS)). La biosynthèse des PGs met en jeu l’action séquentielle de O-glycosyltransférases qui additionnent spécifiquement chaque unité saccharidique. Lors de cette biosynthèse, encore mal connue, la zone de liaison subit des modifications (sulfatation et phosphorylation) qui peuvent être importantes pour la polymérisation des PGs en faveur des CS ou des HS.L’objectif de ce travail était de synthétiser, pour la première fois, une collection complète de trisaccharides biotinylés diversement monosulfatés ou non de la zone de liaison des PGs ainsi que des tétrasaccharides biotinylés (zone de liaison et amorces de CS) dans le but de déterminer le rôle des différentes sulfatations possibles dans la biosynthèse des PGs par les O-glycosyltransférases. / Osteoarthritis is a process leading to the degeneration of articular cartilage in which one of the major component is the proteoglycan (PG) aggrecan. It is composed of glycosaminoglycans (GAGs), mainly chondroitin sulfate (CS), covalently linked to a peptide backbone through the tetrasaccharide linkage region which is common to the two principal types of GAGs (CS and heparan sulfate (HS)). The PGs biosynthesis involves the sequential action of O-glycosyltransferases that add specifically each saccharide unit. In this biosynthesis, still poorly understood, the linkage region undergoes changes (sulfation and phosphorylation) that may be important for the polymerization of PGs in favor of the CS or the HS.The objective of this work was to synthesize, for the first time, a full collection of biotinylated trisaccharides variously monosulfated or not of the linkage region of PGs and biotinylated tetrasaccharides (linkage region and first aminosugar of CS), in order to determine the role of the possible sulfation within the biosynthetic pathway of PGs by the O-glycosyltransferases.

L'angiogénèse est un phénomène vital dans de nombreux processus physiologiques tels que le développement embryonnaire ou la cicatrisation. Mais c'est aussi un processus pathologique impliqué dans la croissance des tumeurs malignes, dans le développement des métastases et dans des maladies telles que l'endométriose, la dégénérescence Maculaire liée à l'âge (DMLA) et l'arthrose. La néovascularisation pathologique est dense et désordonnée contrairement à la néovascularisation physiologique, ce qui en fait une cible thérapeutique attrayante. Les agents perturbateurs vasculaires (VDA) sont une nouvelle classe de molécules bioactives qui détruisent sélectivement la néovascularisation tumorale et arrêtent l'apport sanguin aux tumeurs solides, provoquant une nécrose tumorale étendue. Parmi les VDA, les agents se liant à la tubuline sont principalement représentés. Le processus d'angiogénèse au sein de l'arthrose ainsi que le mode d'action des VDA nous amène a envisager l'utilisation de ses derniers en tant que nouveau traitement anti-arthrosique. Dans la recherche de nouveaux scaffolds VDA, nous avons d'abord comparé les activités biologiques de plusieurs VDA. Une classe en particulier a attiré notre attention sur laquelle seules quelques études avaient été menées. Cela nous a permis de sélectionner des pistes avec un espace chimique exploitable pour concevoir des scaffolds originaux. Cette thèse présentera les analogues qui ont été synthétisés, leur viabilité cellulaire sur les HUVEC (cellules endothéliales de la veine ombilical humaine) et leur activité sur l'inhibition de la polymérisation de la tubuline (ITP). / Angiogenesis is a vital phenomenon in many physiological processes such as embryonic development or wound healing. But it is also a pathological process involved in the growth of malignant tumors, in the development of metastases and in diseases such as endometriosis or age-related macular degeneration (AMD) and osteoarthritis. Pathological neovasculature is dense and disordered in contrast to physiological neovasculature, which makes it an attractive therapeutic target. Vascular Disrupting Agents (VDA) are a new class of bioactive molecules that selectively destroy tumour neovasculature and shut down blood supply to solid tumours, causing extensive tumour cell necrosis.1 Among small molecule VDAs, tubulin-binding agents are mostly represented. The process of angiogenesis within osteoarthritis as well as the mode of action of VDA leads us to consider the use of its last as a new anti-osteoarthritis treatment. In the search for novel VDA scaffolds, we first compared the biological activities of several VDA. One class in particular attracted our attention on which only a few studies had been conducted. This allowed us to select leads with exploitable chemical space to design original scaffolds. These thesis will present analogs which were synthesized, their cell viability on HUVEC (human umbilical vein endothelial cells) and their activity on tubulin polymerization inhibition (ITP).

L'étude de l'os est d'un intérêt majeur en Anthropologie. Constituant la charpente des vertébrés, le squelette est le reflet de l'activité motrice. En effet, chaque élément du squelette a une fonction dictée par sa forme et un rôle autorisé par sa morphologie. C'est l'illustration la plus visible de l'adaptation. Ce processus est largement étudié dans la lignée humaine et ce dogme est au cœur de nombreuses recherches en Anthropobiologie. Ces caractères sont inscrits dans la forme de l'os. Chaque courbure, apophyse ou crête témoignent au moins en partie de l'action d'un muscle ou d'une fonction dictée par un lent processus évolutif voire adaptatif. Cette évolution se fait par l'évolution de caractères externes de l'os par sa forme ou l'anatomie " visible " d'une part et par l'évolution de caractères plus internes, subtils et directement lié aux propriétés biomécaniques de l'os à savoir l'os trabéculaire. L'os trabéculaire est un matériau plus fragile, déformable que l'os cortical. Il constitue une trace indirecte des contraintes appliquées squelette. C'est ainsi que les activités locomotrices, alimentaires ou occupationnelle seront inscrite dans l'endostructure osseuse. C'est la théorie développée par Wolff dès 1870 dans " The law of bone remodelling ". Il développa cette conception d'un processus actif, évolutif par l'observation macroscopique des travées de l'extrémité supérieure du fémur chez l'homme. Si la contrainte exercée sur un os en particulier augmente, il va se remodeler pour devenir plus rigide et résister à la charge dans ce segment d'os particulier et pour cette force particulière de contrainte. Nous avons étudié cette théorie sur deux modèles chez le vivant au niveau du membre supérieur et au niveau du membre inférieur pour caractériser les contraintes asymétriques appliquées à l'os trabéculaires. La latéralité ou préférence manuelle est un exemple d'activité asymétrique. Ses effets sur l'os sont bien connus lors de la pratique de sports intensifs ou d'activités très latéralisées. Cependant peu de données existent sur les activités usuelles et la préférence manuelle de l'homme jeune sans activité particulière. Par une étude en microscanner avec des coupes de 41 microns, des volumes d'intérêt dans les os du squelette carpien radial ont été réalisés sur des individus d'âge jeune sans antécédent particulier de façon bilatérale. Plusieurs variables cliniques et anthropométriques ont également été recueillis. Nous avons pu mettre en évidence des caractères endostructuraux expliquant la variabilité interindividuelles en les comparant avec des éléments anthropomorphiques et la force de serrage manuelle. Par ailleurs, les défauts d'axe en varus ou en valgus exercent des contraintes asymétriques également sur les articulations portantes. La chirurgie prothétique du genou croit ces dernières années de façon exponentielle par un effet conjoint de l'amélioration des techniques, et l'augmentation de l'incidence de l'arthrose. / The study of bone is of major interest in Anthropology. The skeleton is an image of motor activity. Indeed, every element of the skeleton has a function dictated by its shape and role and then by its morphology. This illustrates the most visible adaptation of the bone. This process is widely studied in the human lineage. This theory is an important path of research in Anthropology. These characters are inscribed in the shape of the bone. Each curve, or crest reflect the action of a muscle or a function dictated by a slow evolutionary process. This change is by changing external characteristics of the bone by its form or anatomy "visible" on the one hand and by the evolution of more internal character, subtle and directly related to the biomechanical properties of bone namely trabecular bone. Trabecular bone is a more brittle material, deformable than cortical bone. It is an indirect trace of the stresses applied to the bone. Thus locomotion, feeding or occupational activities can be analyzed into the bone endostructure. This is the theory developed by Wolff in 1870 in "The law of bone remodeling." He developed this idea of ??an active, evolving process by macroscopic observation of the spans of the proximal femur in humans. If the stress on a particular bone increases, it will remodel to become more rigid and withstand the load in that particular bone segment and for this particular force of constraint. We studied this theory on two models in the living human being. One concerned the upper limb and the second the lower limb to characterize asymmetrical forces on trabecular bone. Laterality or handedness is an example of asymmetrical activity. Its effects on bone are well known in the practice of intensive sports or very lateralized activities. However, little data exist on the usual activities and the handedness of the young man with no particular activity. We performed a microCT study with cuts 41 microns slices. Volumes of interest in radial carpal bones were performed on both sides on young human adults without particular medical history. Several clinical and anthropometric variables were also collected. We were able to highlight endostructural patterns explaining the interindividual variability in comparison with anthropometric parameters and crush or pinch grip. Furthermore, axis deviations in varus or valgus exert asymmetric constraints also on weight-bearing joints. The prosthetic knee surgery increases exponentially in the last decades by a combined effect of improved techniques and the increased incidence of osteoarthritis. The OA is multifactorial but the weight has a major effect on cartilage wear. We further know that the morphology and deformation of members influence this phenomenon. We wanted to characterize the response of the bone to endostructure these asymmetrical stresses on the tibial plateau. We collected tibial plateaus during total joint replacement surgeries for knee and compare the bone under chondral internal and external with microCT 7.4 micron slices. Some parameters highlight the major effect weight and body mass such as bone volume fraction BV/TV, structure model index SMI, trabecular space Tb. and trabecular number Tb.N. Subchondral densification during osteoarthritis is associated with a reduction in its elastic modulus, which could increase cartilage stress, and accelerate cartilage loss.

Le but de cette thèse était d'étudier, in vivo, la cinématique en 3D du genou lors de la marche sur des patients souffrant d'arthrose du genou et de quantifier l'apport de l'arthroplastie totale du genou (PTG) sur la restauration d'une cinématique normale. Trente patients et un groupe de contrôle composé de 12 participants du même âge ont été inclus dans la première étude. Sur ces 30 patients, nous avons obtenu des évaluations de suivi après l'arthroplastie totale du genou sur 20 patients, avec un délai moyen de 11 mois. L'analyse cinématique tridimensionnelle du genou a été réalisée en utilisant le système KneeKGTM. Cette analyse de la marche a révélé que la cinématique de genou avec arthrose médiale diffère de la cinématique du genou sain. Le groupe avec arthrose du genou montrait une stratégie de raidissement de la marche en présentant une réduction de mouvement non seulement dans le plan sagittal, mais aussi dans le plan axial. Après PTG, les patients avaient de meilleurs paramètres cliniques, spatio-temporels et cinématiques. Malgré les améliorations, la cinématique du genou lors de la marche dans le groupe PTG différaient de celle du groupe contrôle / Patients with knee osteoarthritis tend to modify spatial and temporal parameters during walking to reduce the pain. There are common gait features which are consistently shown to be significantly linked to osteoarthritis severity such as knee adduction moment, knee flexion angle, stiffness and walking speed. Total knee arthroplasty (TKA) is considered the gold standard treatment for end-stage knee osteoarthritis. Nearly a million of total knee prosthesis are implanted worldwide each year. However, reduced physical function of the knee is partly, but apparently not fully, remedied by surgery. The purpose of this thesis was to investigate the in vivo, three dimensional knee kinematics during gait at the patients with knee osteoarthritis and the influence of total knee arthroplasty on restoration of normal kinematics. Weight bearing kinematics in medial OA knees differ from normal knee kinematics. Knee OA group showed an altered “screw-home” mechanism by decreased excursion in sagittal and axial tibial rotation and a posterior translation of the tibia. Following TKA, patients had better clinical, spatiotemporal and kinametic parameters. They walked longer, faster and with a better range of motion. Despite improvements, the knee kinematics during gait in TKA group differed from healthy control group. They had a lower extension, lower range of axial rotation and an increased tibial posterior translation. Future research should be focused on comparing different designs of prosthesis pre- and post operatively in a longer follow-up delay

Dans les pathologies ostéo-articulaires, les critères d’évaluation rapportés par les patients (Patient-Reported Outcomes ou PROs) sont désormais les critères de jugement incontournables, réclamés par les autorités sanitaires et les organismes de régulation. La validation de leurs propriétés psychométriques et leur adaptation transculturelle sont donc indispensables pour pouvoir les utiliser dans les essais thérapeutiques internationaux. Ce processus complexe de validation transculturelle permet d’élaborer une version du PRO dans le langage cible qui prenne en considération tous les spécificités socioculturelles et les équivalences linguistiques.Ce travail de thèse a comme problématique la validation transculturelle des PROs spécifiquement développés pour les pathologies du genou et de la hanche. Après avoir explicité les recommandations publiées dans ce domaine puis avoir réalisé une revue de la littérature de la qualité méthodologique des auto-questionnaires disponibles pour ces pathologies articulaires, nous avons entrepris les validations transculturelles du questionnaire KOOS (ou Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score), du questionnaire HOOS (ou Hip disability and Osteoarthritis Outcome Score) et de leurs formes réduites (KOOS-PS et HOOS-PS pour Physical function Short form). Ces auto-questionnaires, développés en langue anglaise au cours de la dernière décennie, permettent d’évaluer de manière globale (symptômes, retentissement fonctionnel dans les activités quotidiennes et sportives, qualité de vie) des pathologies du genou ou de la hanche, aussi bien traumatiques que dégénératives. Après traduction et adaptation française selon les recommandations internationales, les versions françaises du KOOS, du HOOS, du KOOS-PS et du HOOS-PS ont ensuite été validées de manière prospective dans des cohortes françaises bi-centriques de patients arthrosiques suivis en milieu rhumatologique et orthopédique. Les résultats de ces travaux, publiés sous la forme de trois articles originaux, démontrent que les propriétés psychométriques des versions françaises de ces questionnaires sont satisfaisantes quelle que soit la sévérité de l’arthrose, en terme de faisabilité, de cohérence interne, de reproductibilité, de validité et de sensibilité au changement (après mise en place de prothèse totale ou viscosupplémentation par acide hyaluronique). Ces PROs capturent des concepts supplémentaires pertinents, comme le retentissement sur les activités sportives ou la qualité de vie, et permettent avec le même outil de mesure le suivi longitudinal de patients, depuis l’atteinte traumatique jusqu’à l’arthrose. Ils améliorent ainsi l’évaluation globale des pathologies du genou et de la hanche. La validation exhaustive, y compris transculturelle, permet à ce jour de considérer les questionnaires KOOS et le HOOS comme des PROS de référence. A ce titre, leur utilisation dans les essais thérapeutiques internationaux doit être encouragée. / In joint diseases, Patient-Reported Outcomes (PROs) are now critical outcome measures, required by health authorities and regulatory agencies. Cross-cultural adaptation and validation of the psychometric properties of such PROs are needed in order to use them in international therapeutic trials. Thanks to this complex process of cross-cultural validation, the PRO in the target language can take into account the specific socio-cultural features and the linguistic equivalences. The aim of this thesis was to undertake the cross-cultural validation of PROs specifically developed for knee and hip disorders. After explaining the published recommendations for cross-cultural adaptation and then conducting a thorough review of reports dealing with the methodological evaluation of self-administered questionnaires in these joint diseases, we carried out the cross-cultural validation of the KOOS questionnaire (Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score), the HOOS questionnaire (Hip disability and Osteoarthritis Outcome Score) and their shortened versions (KOOS-PS and HOOS-PS for Physical function Short form). In the last ten years, these self-administered questionnaires were developed in English to assess the patients’ opinion (symptoms, functional disability in activities of daily life or sports activities, quality of life) about their knee and hip problems, both for traumatic and degenerative joint diseases. Following a translation and cross-cultural adaptation in French in accordance with international recommendations, the French versions of the KOOS, HOOS, KOOS-PS and HOO-PS were validated in a bi-centric prospective study of osteoarthritis patients treated in two rheumatology and orthopedics departments. The results of this work, published as three original articles, demonstrate that the psychometric properties of the French versions of these questionnaires are satisfactory in terms of feasibility, internal consistency, reliability, validity and responsiveness (following total hip or knee replacement or intra-articular injection of hyaluronic acid), whatever the degree of severity of osteoarthritis. By capturing additional relevant concepts such as functional disability in sports activities or quality of life and allowing the longitudinal follow-up of patients (from traumatic lesions to osteoarthritis), with the same measurement tool, theses PROs improve the overall assessment of hip and knee disorders. In the light of the exhaustive validation, including cross-cultural adaptation, the KOOS and HOOS questionnaires can now be considered as references PROs in hip and knee disorders and their use in international therapeutic trials should be encouraged.