Le développement de nouvelles molécules capables d’intéragir avec l’ADN, leur mode d’intéraction et leur affinité est un domaine de recherche particulièrement important. Dans ce travail nous avons étudié les interactions avec l’ADN de la molécule Hoechst 33258 connu pour être un ligand du petit sillon ainsi que plusieurs de ces analogues.Dans un premier temps nous avons étudié la stabilité des complexes ADN-Hoechst 33258 en solution avec et sans DMSO comme co-solvant. Deuxièmement, les affinités de dérivés nouvellement conçus et synthétisés du Hoechst 33258 vis-à-vis de l'ADN ont été évaluées. Enfin, nous avons étudiés la capacité d’induction d’excimers en présence d’ADN de différentes molécules pyrénylées. Ces études ont été effectuées par différentes méthodes spectroscopiques, telles que l'absorbance UV-visible, la fluorescence, le dichroïsme circulaire, la spectroscopie de masse ESI et de la modélisation moléculaire. / The development of new DNA binders and the evaluation of their affinity toward DNA as well as their mode of binding is an area of research of prime importance. In this thesis we studied the interactions of Hoechst 33258, a well-known groove binder, as well as some of its newly synthesized derivatives with DNA. The stability of DNA-Hoechst 33258 complex in solution with and without DMSO as a co-solvent was evaluated.Secondly, the affinities of newly designed and synthesized derivatives of Hoechst 33258 toward DNA were evaluated. Finally, a set of pyrene derivatives able to induced excimer formation upon binding to DNA were studied. Different spectroscopic methods, such as UV-vis absorbance, fluorescence, circular dichroism, ESI mass spectroscopy and molecular docking were applied for the complete evaluation of the affinity of these ligands toward DNA.

Les travaux présentés dans cette thèse ont eu pour objectif la valorisation d’une structures bicyclique bifonctionnelle à géométrie contrainte, celle de l’acide 2-aminobicyclo[2.2.2]octane 1-carboxylique (ABOC). La contrainte conformationnelle est une caractéristique particulièrement recherchée dans la conception d’agent chiraux pour la synthèse asymétrique ainsi que dans la synthèse de macromolécules se structurant spontanément (foldamères). Un travail sur la synthèse de petits peptides incorporant le (R) ou (S)-ABOC, a dans un premier temps conduit à l’identification d’un nouvel organocatalyseur bifonctionnel de la réaction d’aldolisation. Ce tripeptide incorporant en plus de l’ABOC un résidu proline en position N-terminale et un résidu Asp-OMe en position C-terminale a permis l’obtention d’excès énantiomérique élevés (jusqu’à 87%). Les analyses structurales ainsi que des calculs théoriques ont montré l’importance du bicycle de l’ABOC induisant la formation d’un coude dans la molécule et permettant la proximité des fonctions acide carboxylique (Asp) et amine secondaire (Pro) intervenant dans la catalyse. Dans un second temps, l’optimisation de la synthèse du (R) ou (S)-1,2-diaminobicyclo[2,2,2]octane (DABO) a permis de mettre en évidence l’impact important d’une double liaison endo-cyclique dans la réactivité de l’amine en tête de pont lors du réarrangement de l’acide carboxylique de l’ABOC en amine primaire. En effet, seules les conditions d’Hofmann appliqué au substrat présentant une insaturation dans le squelette bicyclique ont permis d’obtenir la diamine chirale avec de bon rendement. Cette nouvelle diamine vicinale chirale contrainte par un bicycle carboné a d’abord permis la synthèse de composés thiourée-amine autour du bicycle pour l’organocatalyse de la réaction d’addition de Nitro-Michael asymétrique. Cependant, et malgré les nombreux efforts d’optimisation, l’utilisation de ces molécules n’a jamais permis l’obtention d’excès énantiomériques supérieurs à 39%. En revanche, la synthèse de nouveaux ligands chiraux salen, salan et diamines secondaires basés sur le DABO et l’application des complexes de cuivre correspondants dans la catalyse de la réaction de nitroaldolisation asymétrique a abouti à l’obtention de bons rendements et d’une stéréosélectivité allant jusqu’à 86% d’excès énantiomériques. Le complexe donnant les meilleurs résultats a fait l’objet d’une étude DFT approfondie permettant de proposer la structure de l’état de transition le plus stable et de rationaliser la stéréosélectivité observée. Enfin la synthèse du DABO a permis d’entreprendre la synthèse de nouvelles oligourées mixtes homochirales se structurant en hélice-12/14 stables, alors qu’aucune structuration n’avait été observée lors de l’étude d’oligourées mixtes homochirales synthétisées à partir de l’ABOC. / The work presented in this thesis was aimed at the valorisation of a bicyclic bifunctional structure with constrained geometry, the 2-aminobicyclo[2.2.2]octane 1-carboxylic acid (ABOC). Conformational restriction is a particularly sought characteristic in chiral agent designed for asymmetric synthesis as well as in the synthesis of spontaneously structuring macromolecules (foldamers). A work on the synthesis of small peptides incorporating (R) or (S)-ABOC, initially led to the identification of a novel bifunctional organocatalyst for the aldolization. This tripeptide incorporating in addition to ABOC a proline residue in the N-terminal position and an Asp-OMe residue in the C-terminal position allowed to obtain high enantiomeric excess (up to 87%). Structural analysis as well as theoretical calculations showed the importance of the ABOC bicycle, inducing the formation of a turn in the molecule and allowing the proximity of the carboxylic acid (Asp) and secondary amine (Pro) functions involved in catalysis. The optimization of the synthesis of (R) or (S)-1,2-diaminobicyclo[2,2,2]octane (DABO) allowed to demonstrate the important impact of an endo-cyclic double bond in the reactivity of the bridgehead amine during the rearrangement of the carboxylic acid of the ABOC to the primary amine. Indeed, only the Hofmann conditions applied to the substrate exhibiting unsaturation in the bicyclic skeleton allowed to obtain the chiral diamine in good yield. This novel chiral vicinal diamine conformationally restricted by a carbon bicycle first allowed the synthesis of thiourea-amine compounds around the bicycle for the organocatalysis of the asymmetric nitro-Michael addition. However, despite many optimization efforts, the use of these molecules has never led to enantiomeric excesses greater than 39%. On the other hand, the synthesis of new chiral salen, salan and secondary diamines ligands based on DABO and the application of the corresponding copper complexes for the catalysis of the asymmetric nitroaldolization reaction resulted in good yields and a stereoselectivity up to 87% enantiomeric excess. The best-performing complex was subjected to a DFT study to propose the structure of the most stable transition state and to rationalize the high stereoselectivity. Finally, the synthesis of DABO allowed to undertake the synthesis of new homochiral mixed oligoureas structuring as stable 12/14-helices, while no structure had been observed during the study of homochiral mixed oligoureas synthesized from the ABOC.

L'étude de l'os est d'un intérêt majeur en Anthropologie. Constituant la charpente des vertébrés, le squelette est le reflet de l'activité motrice. En effet, chaque élément du squelette a une fonction dictée par sa forme et un rôle autorisé par sa morphologie. C'est l'illustration la plus visible de l'adaptation. Ce processus est largement étudié dans la lignée humaine et ce dogme est au cœur de nombreuses recherches en Anthropobiologie. Ces caractères sont inscrits dans la forme de l'os. Chaque courbure, apophyse ou crête témoignent au moins en partie de l'action d'un muscle ou d'une fonction dictée par un lent processus évolutif voire adaptatif. Cette évolution se fait par l'évolution de caractères externes de l'os par sa forme ou l'anatomie " visible " d'une part et par l'évolution de caractères plus internes, subtils et directement lié aux propriétés biomécaniques de l'os à savoir l'os trabéculaire. L'os trabéculaire est un matériau plus fragile, déformable que l'os cortical. Il constitue une trace indirecte des contraintes appliquées squelette. C'est ainsi que les activités locomotrices, alimentaires ou occupationnelle seront inscrite dans l'endostructure osseuse. C'est la théorie développée par Wolff dès 1870 dans " The law of bone remodelling ". Il développa cette conception d'un processus actif, évolutif par l'observation macroscopique des travées de l'extrémité supérieure du fémur chez l'homme. Si la contrainte exercée sur un os en particulier augmente, il va se remodeler pour devenir plus rigide et résister à la charge dans ce segment d'os particulier et pour cette force particulière de contrainte. Nous avons étudié cette théorie sur deux modèles chez le vivant au niveau du membre supérieur et au niveau du membre inférieur pour caractériser les contraintes asymétriques appliquées à l'os trabéculaires. La latéralité ou préférence manuelle est un exemple d'activité asymétrique. Ses effets sur l'os sont bien connus lors de la pratique de sports intensifs ou d'activités très latéralisées. Cependant peu de données existent sur les activités usuelles et la préférence manuelle de l'homme jeune sans activité particulière. Par une étude en microscanner avec des coupes de 41 microns, des volumes d'intérêt dans les os du squelette carpien radial ont été réalisés sur des individus d'âge jeune sans antécédent particulier de façon bilatérale. Plusieurs variables cliniques et anthropométriques ont également été recueillis. Nous avons pu mettre en évidence des caractères endostructuraux expliquant la variabilité interindividuelles en les comparant avec des éléments anthropomorphiques et la force de serrage manuelle. Par ailleurs, les défauts d'axe en varus ou en valgus exercent des contraintes asymétriques également sur les articulations portantes. La chirurgie prothétique du genou croit ces dernières années de façon exponentielle par un effet conjoint de l'amélioration des techniques, et l'augmentation de l'incidence de l'arthrose. / The study of bone is of major interest in Anthropology. The skeleton is an image of motor activity. Indeed, every element of the skeleton has a function dictated by its shape and role and then by its morphology. This illustrates the most visible adaptation of the bone. This process is widely studied in the human lineage. This theory is an important path of research in Anthropology. These characters are inscribed in the shape of the bone. Each curve, or crest reflect the action of a muscle or a function dictated by a slow evolutionary process. This change is by changing external characteristics of the bone by its form or anatomy "visible" on the one hand and by the evolution of more internal character, subtle and directly related to the biomechanical properties of bone namely trabecular bone. Trabecular bone is a more brittle material, deformable than cortical bone. It is an indirect trace of the stresses applied to the bone. Thus locomotion, feeding or occupational activities can be analyzed into the bone endostructure. This is the theory developed by Wolff in 1870 in "The law of bone remodeling." He developed this idea of ??an active, evolving process by macroscopic observation of the spans of the proximal femur in humans. If the stress on a particular bone increases, it will remodel to become more rigid and withstand the load in that particular bone segment and for this particular force of constraint. We studied this theory on two models in the living human being. One concerned the upper limb and the second the lower limb to characterize asymmetrical forces on trabecular bone. Laterality or handedness is an example of asymmetrical activity. Its effects on bone are well known in the practice of intensive sports or very lateralized activities. However, little data exist on the usual activities and the handedness of the young man with no particular activity. We performed a microCT study with cuts 41 microns slices. Volumes of interest in radial carpal bones were performed on both sides on young human adults without particular medical history. Several clinical and anthropometric variables were also collected. We were able to highlight endostructural patterns explaining the interindividual variability in comparison with anthropometric parameters and crush or pinch grip. Furthermore, axis deviations in varus or valgus exert asymmetric constraints also on weight-bearing joints. The prosthetic knee surgery increases exponentially in the last decades by a combined effect of improved techniques and the increased incidence of osteoarthritis. The OA is multifactorial but the weight has a major effect on cartilage wear. We further know that the morphology and deformation of members influence this phenomenon. We wanted to characterize the response of the bone to endostructure these asymmetrical stresses on the tibial plateau. We collected tibial plateaus during total joint replacement surgeries for knee and compare the bone under chondral internal and external with microCT 7.4 micron slices. Some parameters highlight the major effect weight and body mass such as bone volume fraction BV/TV, structure model index SMI, trabecular space Tb. and trabecular number Tb.N. Subchondral densification during osteoarthritis is associated with a reduction in its elastic modulus, which could increase cartilage stress, and accelerate cartilage loss.

Aurora-A (AurA) est une sérine/thréonine kinase jouant un rôle majeur dans le cycle cellulaire. Elle est connue pour son rôle oncogène et les compagnies pharmaceutiques développent des inhibiteurs ciblant son activité kinase. Cependant, il a été montré chez différentes espèces qu’Aurora-A possède des rôles indépendants de son activité kinase et agit également comme suppresseur de tumeur quand son activité kinase est altérée. Ceci pose donc un problème dans le développement des inhibiteurs car cibler l’activité kinase d’Aurora-A pour traiter le cancer pourrait mener à l’effet inverse. Pour résoudre ce dilemme, j’ai étudié en détail les phénotypes de mutants AurA nul et hypomorphe chez Drosophila melanogaster. J’ai étudié à la fois les défauts de développement en me basant sur le temps de pupation des larves et le rôle de suppresseur de tumeur en me basant sur les neuroblastes du cerveau central. Dans ce modèle, une caractéristique des suppresseurs de tumeur est leur capacité à induire la formation de neuroblastes supplémentaires dans le cerveau central conduisant à une surcroissance du cerveau. Chez les mutants AurA, la taille du cerveau est plus petite jusqu’à 96h de développement larvaire. Cependant, la pupation arrivant normalement entre 96h et 120h de développement larvaire est retardée chez le mutant et les larves ont une taille plus importante. Chez les mutants en retard de pupation le cerveau devient plus gros que ceux du contrôle. Le cerveau des mutants AurA a une importante augmentation du nombre de cellules positives pour Deadpan, un marqueur spécifique des neuroblastes et ce, avant que le cerveau des mutants AurA devienne plus grand que celui du contrôle. De plus, les disques imaginaux d’ailes et la glande annulaire sont clairement plus petits que ceux du contrôle à 96h de développement larvaire et les larves mutantes atteignent les stades L2 et L3 plus tôt. En conclusion, les mutants AurA montrent 1) une avance dans leur développement précoce certainement reliée au défaut de croissance de la glande annulaire ; 2) un retard de pupation ressemblant à celui observé en cas de défauts dans la voie de l’ecdysone, certainement dû à des défauts de croissance des disques imaginaux d’ailes ; 3) une surcroissance du cerveau à mettre en lien à la fois avec une augmentation du nombre de pseudo-neuroblastes et avec le retard de pupation. / Aurora-A (AurA) is a major kinase playing various roles in cell cycle. It’s a well-known oncogene and companies are developing drugs inhibiting its kinase activity. However, it has been shown in different species that AurA can have a kinase independent role or act as a tumor suppressor when its kinase activity is altered. This represents a problem for drugs development as inhibiting AurA kinase activity only could lead to life threatening phenotypes. To address this dilemma, we carefully deciphered phenotypes of AurA null and AurA hypomorph mutants in Drosophila melanogaster using the pupation as readout for development timing and larval central brain neuroblasts as model for tumorigenic study. One readout to define a tumor suppressor in this model is a brain overgrowth phenotype associated to central brain neuroblasts over-proliferation. In AurA mutants, brain size appears slightly smaller until 96h of larval development. However, pupation occurring normally between 96 and 120h of larval development is delayed in AurA mutants and larvae have an increased size. In this “delayed” mutant larvae, brains are eventually bigger than wild-type controls. Furthermore, AurA mutant central brains show a huge increased number of cells positive for deadpan, a marker of neuroblast identity, even before the appearance of brain over-growth phenotype. Additionally, wing discs and ring glands are clearly smaller in AurA mutants at 96h compared to control and mutant larvae reach L2 and L3 developmental stage earlier than control. In conclusion, AurA mutants have: 1) a precocious developmental advance certainly related to ring gland growth defect; 2) a pupation delay which resembles Ecdysone pathway timing defects certainly due to wing discs growth defect; 3) an enlarged brains phenotype due to an increased of the number of neuroblast-like cells and the pupation delay.

Les conflits armés ont toujours été émaillés de nombreuses exactions commises contre les populations civiles, notamment lorsque la guerre présentait une dimension identitaire ou politique relativement affirmée. C'est encore le cas dans de nombreux conflits contemporains. Le droit international n'a pourtant cessé de se renforcer pour garantir à ces populations une meilleure protection contre les effets des hostilités, notamment par la signature de plusieurs conventions internationales à La Haye ou Genève qui constituent aujourd'hui le socle du droit international humanitaire. Il existe donc un contraste flagrant entre l'état du droit et la protection effective des populations sur le terrain. Pourquoi ? Recentré sur l'analyse de la conflictualité contemporaine, ce travail s'efforce d'en rechercher la cause dans l'évolution des cadres de référence des combattants et dans la manière dont ils influent sur leur définition de l'ennemi et sur leur conception de la place des civils dans la guerre. Il démontre comment l'évolution des causes de conflit comme de la pratique des combattants dans les guerres asymétriques ou déstructurées tend à replacer toujours plus les civils au coeur de la guerre. Cela ne signifie pas pour autant que le droit international humanitaire, adopté pour l'essentiel à l'issue des deux Guerres mondiales et au cours des années 1970, soit obsolète. De fait, au contraire, ses principales règles relatives à la protection des populations civiles sont assez souples pour s'adapter aux défis que posent les conflits contemporains, pour peu que les combattants veuillent les appliquer et en faire une interprétation raisonnable et de bonne foi / Armed conflicts have always been interspersed with numerous abuses committed against the civilian populations, notably when the war was of identity or political nature. This is also the case in number of modern conflicts. International law has however continued to strengthen in order to guarantee better protection to civilians against the effect of hostilities, notably by the signing of several conventions at the Hague and Geneva, which today constitute the basis of international humanitarian law. There is, therefore, a sharp contrast between the state of the law and the effective protection of civilians on the field. Why ? Refocusing on the analysis of modern conflicts, this work attempts to look for the cause in the development of soldier's references and in the way they influence their definition of the enemy and their conception of the role of civilians in war. It demonstrates how the evolution of the causes of conflict and the practices of soldiers in asymmetric and deconstructed conflicts tend to place more and more civilians at the heart of the war. This does not mean that international humanitarian law, adopted for the main part after the two World wars and during the seventies, is obsolete. On the contrary, its principal rules relative to the protection of the civilians are flexible enough to adapt to the challenges of modern conflicts, as long as the soldiers are willing to apply them and interpret them reasonably and honestly

De nouvelles méthodologies en catalyse asymétrique au cuivre ont été développées. D’une part, une réaction d’addition conjuguée asymétrique 1,4 du diméthylzinc sur des acylimidazoles a,b-insaturés catalysée par un complexe cuivre-NHC a été mise au point, avec une excellente énantiosélectivité. Cette réaction a été étendue à des acylimidazoles a,b,g,d-insaturés : les produits d’addition 1,4 ont été obtenus de manière hautement régio- et énantio-sélective. Cette sélectivité originale (1,4 vs 1,6) a pu être rationnalisée par des calculs DFT. La transformation de la fonction acylimidazole a ensuite ouvert l’accès à un processus itératif d’additions conjuguées. Cette stratégie a conduit à la synthèse de motifs polydéoxypropionates : la versatilité de cette méthodologie a été illustrée grâce à la synthèse de motifs syn,syn et anti,anti avec une excellente diastéréosélectivité. Différentes applications en synthèse de produits naturels et bioactifs ont permis d’illustrer le potentiel de cette méthodologie. / New methodologies in asymmetric copper catalysis have been developed. First, a reaction of 1,4-asymmetric conjugate addition of dimethylzinc on a,b-unsaturated acylimidazoles catalysed by a copper-NHC complex has been developed, with an excellent enantioselectivity. This reaction has been extended to a,b,g,d-unsaturated acylimidazoles: 1,4-addition products have been obtained with high regio- and enantio-selectivity. This original selectivity (1,4 vs 1,6) has rationalized by DFT calculations. The transformation of the acylimidazole moiety led us to an iterative process of conjugate additions. This strategy has guided us towards the synthesis of polydeoxypropionate motifs: the versatility of the methodology has been illustrated via the synthesis of syn,syn and anti,anti motifs with high diastereoselectivities. Different applications in natural and bioactive product synthesis allowed us to illustrate the potential of this methodology.

Depuis une dizaine d’années, les carbènes N-hétérocycliques(CNHs) ont prouvé leur efficacité en organocatalyse et comme ligands en catalyse organométallique. Dans ce contexte nous avons souhaité développer deux nouvelles familles decarbènes N hétérocycliques originaux :• La première famille de CNHs étudiée comporte une chiralité planaire apportée par un motif ferrocénique énantiomériquement pur lié directementsur l’hétérocycle imidazolium ou triazolium. Diverses stratégies ont été envisagées et étudiées afin de préparer des précurseurs de CNH à chiralité planaire.Ces travaux ont notamment permis l'obtention d’un selde triazolium énantiopur, dont la structure a étéconfirmée par diffraction des rayons X. Une étude préliminaire a également été amorcée pour la préparation d’un sel d’imidazolium à chiralité planaire.• La deuxième famille de CNHs considérée durant ce travail de thèse est basée sur l'utilisation de structures spirocycliques originales obtenues par une réaction de cyclopropanation de cyanoesters en présence d’un complexe de titane. Ce travail a été consacré à valider l'utilisation de spirooxazolidinones et de spirolactames comme briques élémentaires pour la synthèse de sels de triazolium originaux, ainsi qu’à étudier le dédoublement d’oxazolidinones et delactames racémiques. / Since the beginning of 21st century, N-heterocycliccarbenes (NHCs) proved their efficiency in asymmetric organocatalysis and as ligands in enantioselective organometallic catalysis. In this context, we developed two families of original NHCs: The first one displays a planar chirality afforded by an enantiopure ferrocene scaffold directlygrafted on an imidazolium or triazolium heterocycle.Different strategies have been investigated towards thepreparation of these chiral targets. This work allowedthe synthesis of an enantiopure triazolium salt and itsstructure was confirmed by X-ray analysis. A preliminarystudy concerning the preparation of an imidazolium saltbearing a planar chirality has been initiated.• The second NHC family considered during this project relies in the use of original spirocyclic structures obtained from a cyanoester cyclopropanationreaction catalyzed by a titanium complex. The main goal was to validate the use of spirooxazolidinones and spirolactams as building blocks for the synthesis oforiginal triazolium salts, and to study the resolution of racemic lactams and oxazolidinones.

La division cellulaire asymétrique est un mécanisme fondamental qui assure la diversité cellulaire, le renouvellement des cellules souches et le maintien de l’identité cellulaire. Elle dépend du bon positionnement du fuseau mitotique car il dicte le plan de division des cellules. La première division des embryons de C. elegans, est asymétrique et génère deux cellules fille de taille et devenir différents. Elle consiste en deux étapes : la centration des pronoyaux en prophase puis le déplacement postérieur du fuseau mitotique en anaphase. Lors de l'anaphase le fuseau subit des oscillations transverses plus marquées au pôle postérieur qu’au pôle antérieur. Ces mouvements sont contrôlés par des forces de traction agissant sur les microtubules astraux. Les générateurs de force ont été moléculairement identifiés et sont évolutivement très conservés. Un complexe composé de protéines Gα, liées à GPR (protéine à domaine GoLoco, homologue de LGN/Pins), à LIN-5 (protéine à domaine super-enroulé, homologue de NuMA/Mud) et à la dynéine serait ancré au cortex et activé en début de mitose pour tirer le fuseau. En analysant la première division d’une espèce proche de C. elegans : C. briggsae, on observe des variations de trajectoire du fuseau. Les embryons de C. briggsae présentent un décalage antérieur des noyaux en prophase et les oscillations du fuseau sont réduites en anaphase. La combinaison de perturbations physiques et l'analyse de mutants dans ces espèces, ont montré que ces différences s’expliquent par des changements dans la régulation du complexe ternaire. Mais, nous avons découvert que dans les deux espèces 1) un switch positionnel conservé contrôle le démarrage des oscillations du fuseau, 2) la localisation postérieure de GPR détermine ce switch positionnel, et 3) l'amplitude maximum des oscillations est déterminée en partie par le temps passé dans la phase oscillatoire. Nous avons utilisés ces variants pour corréler les phénotypes, la localisation de GPR et la divergence de séquence entre espèces afin d’identifier les éléments de régulation de cette protéine. Nous avons alors échangé les protéines et construits des protéines chimères entre les deux espèces. Enfin, par optogénétique, nous avons essayé de contrôler la localisation temporelle de GPR et analyser les conséquences sur les mouvements des noyaux et du fuseau. En étudiant la microévolution d'un processus sous-cellulaire, nous avons identifié de nouveaux mécanismes qui contribuent à la compréhension du positionnement du fuseau. / Asymmetric cell division is a fundamental mechanism essential in all organisms to assure cell diversity, stem cell renewal and cellular identity maintenance. It is relying on proper mitotic spindle positioning because it dictates the cell division plan. In C. elegans one-cell embryos, the first division is asymmetric and gives rise to two daughter cells of unequal size and fate. It occurs in two steps: pronuclei centration during prophase and spindle posterior displacement during anaphase. During anaphase, the mitotic spindle undergoes transverse oscillations that are more pronounced for the posterior than the anterior pole. These movements are controlled by pulling forces acting on astral microtubules. The force generators are identified and are evolutionary conserved. A complex made of Gα proteins, linked to GPR (a GoLoco containing protein, the LGN/Pins homologues), LIN-5 (a coiled-coil protein, the NuMA/Mud homologues) and dynein is thought to be anchored at the cortex and activated at the onset of mitosis to pull on the spindle. We identified variations in spindle trajectories by analyzing the outwardly similar one-cell stage embryo of a close relative of C. elegans, C. briggsae. Compared to C. elegans, C. briggsae embryos exhibit an anterior shifting of nuclei in prophase and reduced anaphase spindle oscillations. By combining physical perturbations and mutant analysis in both species, we show that differences can be explained by inter-species changes in the regulation of the cortical Gα/GPR/LIN-5 complex. However, we uncover that in both species 1) a conserved positional switch controls the onset of spindle oscillations, 2) GPR posterior localization may set this positional switch, and 3) the maximum amplitude of spindle oscillations is determined in part by the time spent in the oscillating phase. Interestingly, GPR is poorly conserved at the amino acid level between these species. We use these variants to correlate phenotypes, GPR localization and sequence divergence to identify GPR regulatory elements. To this end, we performed protein replacement between species, as well as analysis of protein chimeras. Finally we tried to use optogenetics in order to control GPR localisation temporally and analyze the consequences on pronuclei and spindle movements during the first division. By investigating microevolution of a subcellular process, we identified new mechanisms that are instrumental to decipher spindle positioning.

Cette recherche se propose d'étudier les spécificités de l’intégration des systèmes d’information dans les alliances stratégiques asymétriques. Il s’agit, plus particulièrement, d’analyser l’articulation de la forme organisationnelle de l’alliance avec le choix des partenaires de leur niveau d’intégration informationnelle. Fondé sur une analyse qualitative de dix cas d’alliances entre des entreprises européennes et tunisiennes, le dispositif de recherche adopté a reposé sur cinquante neuf entretiens semi-directifs répartis entre partenaires européens et tunisiens complétés par une analyse documentaire. Il ressort de cette recherche que les alliés doivent définir leur niveau d’intégration informationnelle en cohérence avec la forme organisationnelle retenue, leur degré d’interdépendance ainsi qu'avec la nature de l'intégration organisationnelle convenue. Ce niveau d’intégration est le plus souvent déterminé par le partenaire étranger de l’alliance qui peut amener son partenaire local à mettre en place un nouveau système d’information permettant de l'impliquer davantage dans l’activité développée conjointement sans pour autant avoir nécessairement participé au capital. / This research aims to study the specificities of the integration of information systems in asymmetric strategic alliances. The objective is mainly to understand how the alliance form determines the scope of information system integration. Thus, we adopt a qualitative methodology based on 10 case studies of Euro-Tunisian strategic alliances. 59 semi-structured interviews between Tunisian partners and European partners were conducted to meet our research objective. Our results highlight that the development of interdependencies between the asymmetric alliance partners is likely to reduce gaps and minimize opportunistic behavior. Also, the level of integration of Information Systems varies according to many criteria such as the organizational form of the alliance, the level of interdependence between partners and the type of their organizational integration.

Les réactions de cycloisomérisation sont des outils puissant pour la synthèse d’hétérocycles et de carbocycles, tant sous leur forme racémique qu’énantioenrichie. La cyclisation directe de substrats énynes, afin de former des nouvelles liaisons carbone-carbone ou carbone-hétéroatome s’est révélée être une approche efficace, tant en économie d’atomes qu’en nombres d’étapes de synthèse, pour l’obtention de composés bicycliques ou tricycliques. Les réactions de cyclisation des substrats énynes-1,5 et 1,6 sont certainement les exemples les plus marquants. Dans notre équipe de recherche, depuis quelques années, nous avons developpé avec succés des nouveaux catalyseurs chiraux d’or(I) et de platine. Ces derniers nous ont permis d’obtenir dans les reactions de cyclisation d’énynes les produits correspondants avec de très bons rendements et énantiosélectivités. Cependant à notre connaissance, et jusqu’à present, les meilleurs catalyseurs d’or(I) chiraux possédaient soit une chiralité axiale, centrale ou hélicoïdale. En effet, concernant les complexes d’or(I) possédant une chiralité planaire, à part quelques résultats préliminaires modestes, cette source de chiralité a plutôt été négligée jusqu’à présent.Afin de combler ce vide, nous proposons dans cette thèse le développement de deux nouvelles familles de catalyseurs à chiralité planaire, et de les appliquer dans des réactions de cycloisomérisation d’énynes. Dans la dernière partie de cette thèse, nous avons développé une nouvelle réaction énantiosélective pour la formation de composés polycycliques.Cette thèse regroupe l’ensemble de ces résultats en cinq chapitres distincts : i) Une introduction générale sur la catalyse à l’or et sur les différentes réactions et applications envisageables. ii) La préparation d’une nouvelles famille de ligands phosphorés ferrocéniques possédant une chiralité planaire, et des complexes d’or(I) correspondants. Ces complexes se sont révélés être particulièrement actifs dans la formation de bicyclo[3.1.0]hexanones par cycloisomérisation d’énynes 1,5. iii) Dans le troisième chapitre sera détaillé mon travail concernant le développement d’une nouvelle famille de phosphoramidites à chiralité planaire. Les complexes d’or correspondant se sont révélé être très actifs dans des réactions de cyclotrimérisation de diénynes 1,6 azotés. Les produits correspondants ont été obtenus avec de bons rendements, diastéréosélectivités et énantiosélectivités (jusqu’à 95% ee). iv) Enfin, nous avons mis au point une nouvelle réaction énantiosélective de formation de dérivés polycycliques, en utilisant tous les catalyseurs d’or préalablement synthétisés, ainsi que ceux décrits dans la littérature. De nombreux substrats cyclopropylénynes diversement substitués ont pu donner accès aux produits correspondants avec de très bons rendements et énantiosélectivités (jusqu’à 99% ee). La post-fonctionnalisation des produits ainsi obtenus a permis l’obtention de produits analogues de composés naturels complexes. v) Après la conclusion et les perspectives à ce travail, une partie expérimentale regroupant les modes opératoires et toutes les analyses physico-chimiques des produits synthétisés est présentée. / The gold(I)-catalyzed cycloisomerization reactions provide powerful tools for the synthesis of heterocycles and carbocycles in both racemic and enantiomerically enriched forms. The direct cyclization of enyne substrates to form new C-C or C-heteroatom bonds proved to be an efficient atom and step economy approach for the synthesis of bicyclic or tricyclic compounds. The well-known cyclizations of 1,6- and 1,5-enynes into bicyclic compounds are one of the most powerful examples. Moreover, during the last few years, our group developed several series of chiral platinum or gold pre-catalysts which exhibit excellent catalytic activity, diastereoselectivity and enantioselectivity in the cyclization of enyne substrates.As far as we know, gold complexes with central, axial and helical chirality exhibited excellent results both in terms of catalytic activity and enantioselectivity. However, the planar chirality has been rather neglected so far in the gold promoted enantioselective cyclizations. Although some planar chiral gold complexes (mainly based on the ferrocene structure) have been reported in recent years, high enantioselectivity proved particularly difficult to obtain. In order to extend the potential applications of the planar chiral gold complexes, we have synthesized two new family of gold complexes with planar chirality and applied them in the cycloisomerization of 1,5-enynes and 1,6-dienynes. Finally, with several families of chiral gold complexes (with axial, planar or helical chirality) in hand, we developed a new type of cycloaddition reaction, with excellent catalytic activity and enantioselectivity.This thesis summarizes these studies: i) The chiral monodentate phosphines based on ortho-disubstituted ferrocene units have been prepared and used for the synthesis of gold(I) complexes. These complexes proved to be very active catalysts for the cycloisomerization of 3-hydroxy-1,5-enynes into bicyclo[3.1.0]hexanones. Their high catalytic activity is ascribed to their structural analogy to the biaryl-based Buchwald phosphines. ii) We have also synthesized and characterized new chiral phosphoramidites and demonstrated for the first time the ability of planar-chiral gold(I) complexes to obtain high enantioselectivities in cycloisomerisation reactions. Furthermore, starting from N-tethered prochiral dienynes, the corresponding bicyclo[4.1.0]heptane derivatives, containing three contiguous stereocenters, were obtained in good yields, with a total diastereoselectivity and up to 95% ee. iii) With a number of chiral gold complexes (with axial, planar or helical chirality), an efficient approach for the cycloaddition of cyclopropylenynes has been developed, based on the enantioselective gold catalyzed cycloaddition reaction. This novel method provides an easy access to the enantioselective synthesis of cyclobutanones and the further preparation of chiral tricyclic compounds possessing the skeleton of natural products. We have highlighted axial bis(phosphine)digold(I) complexes which afforded the cyclobutanones with up to 99% enantiomeric excesses in these cyclization reactions.