La maladie alcoolique du foie et la stéatopathie métabolique figurent parmi les principales causes de morbi-mortalité dans les pays occidentaux en raison d'une accumulation progressive d'une fibrose dans le foie. Il n'existe à ce jour aucune molécule sûre et efficace dont l'effet antifibrosant ait formellement été démontré chez l'homme. Les macrophages du foie jouent un rôle central dans la pathogenèse de la fibrose hépatique en produisant des cytokines pro inflammatoires et fibrogéniques qui favorisent l'activation des cellules fibrogéniques du foie. L'autophagie est un processus de dégradation lysosomale qui présente des propriétés anti-inflammatoires en inhibant la production des cytokines pro-inflammatoires.Dans une première étude, nous démontrons que des souris invalidées pour le gène ATG5 dans la lignée myéloïde (Atg5Mye-/-) traitées par le CCl4, produisent une fibrose hépatique aggravée par rapport aux souris sauvages. En outre, les souris Atg5Mye-/- présentent une augmentation de l'atteinte hépatocytaire, du recrutement de cellules inflammatoires (monocytes et neutrophiles) et de la production des cytokines IL-1α et IL-1β. De plus, l'expression des marqueurs fibrogéniques est augmentée dans les myofibroblastes exposés à un milieu conditionné de macrophages ATG5-/- traités par le LPS par comparaison au milieu conditionné de macrophages sauvages. Ces effets sont reversés près prétraitement du milieu conditionné de macrophages ATG5-/- avec des anticorps neutralisant l'IL-1α et l'IL-1β. Enfin, l'administration simultanée d'un antagoniste de l'IL-1R1 aux souris Atg5Mye-/- traitées par le CCl4, atténuée l'atteinte hépatique et la fibrose, suggerant que les propriétés anti-inflammatoires et anti-fibrogéniques dans le foie de l'autophagie macrophagique sont influencés par l'IL-1α et l'IL-1β.Dans un deuxième temps, nous avons montré que les souris invalidées pour le récepteur CB2 dans les cellules myéloïdes (CB2Mye−/−) exprimaient fortement des gènes pro-inflammatoires et déclaraient une stéatose hépatique lors de l'induction alcoolique en comparaison aux souris sauvages. L'activation du récepteur CB2 par JWH-133 augmente l'autophagie des macrophages du foie chez les souris ayant reçu une alimentation alcoolisée, alors que cette autophagie est inhibée pour les souris CB2Mye−/− dans les mêmes conditions d'alimentation. Sur des cultures de macrophages péritonéaux, nous avons montré que JWH-133 limite l'induction des gènes inflammatoires provoquée par le LPS dans les macrophages péritonéaux sauvages, sauf pour les cellules déficientes en ATG5-, suggérant que les effets anti-inflammatoires et anti-stéatogènes du récepteur CB2 sont médiés par l'autophagie. En effet, les agonistes du récepteur CB2 pourraient jouer un rôle protecteur contre l'inflammation du foie et la stéatose induites par l'alcool chez l'individu sauvage, mais pas chez les souris ATG5Mye−/−.Ces résultats i) présentent l'autophagie des macrophages comme un nouveau processus anti-inflammatoire qui régule la fibrose hépatique et ii) identifient le récepteur CB2 comme un régulateur de l'autophagie dans les macrophages, qui protège de la stéatose induite par l'alcool par inhibition de l'inflammation hépatique. / Alcohol abuse and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) are leading causes of liver-related morbi-mortality in Western countries that may lead to accumulation of fibrosis in the liver. Efficient treatments are lacking and there is currently no molecule approved for the treatment of liver fibrosis. Hepatic macrophages play a pivotal role in the initiation and perpetuation of the inflammatory response in fatty liver disease and in progression to fibrosis. Autophagy is a lysosomal degradation pathway that limits the production of pro-inflammatory cytokines. The aim of my thesis was to explore the contribution of macrophage autophagy on alcohol-induced liver injury and fibrosis.In a first study, we show that mice invalidated for the autophagy-gene ATG5 in myeloid cells (Atg5Mye-/- mice) develop exacerbated fibrosis as compared to WT littermates in response the hepatotoxin CCl4. Moreover, Atg5Mye-/- mice produce higher hepatic levels of IL-1α and IL-1β, and show enhanced inflammatory cell recruitment associated with exacerbated liver injury. Hepatic myofibroblasts exposed to the conditioned medium of macrophages from Atg5Mye-/- mice displayed increased profibrogenic gene expression, which could be blunted by neutralizing IL-1α and IL-1β in the conditioned medium of Atg5-/- macrophages. Finally, administration of an IL-1R1 antagonist to Atg5Mye-/- mice exposed to carbon tetrachloride blunted liver injury and fibrosis, revealing that the deleterious effects of macrophage autophagy invalidation are mediated through IL-1α/β.In a second study, we generated mice invalidated for CB2 receptor (CB2Mye−/− mice) in myeloid cells. These mice showed enhanced alcohol-induced pro-inflammatory gene expression and hepatic steatosis as compared to WT littermates. Conversely, mice administered JWH-133 show reduced alcohol-induced liver injury. Activation of the CB2 receptor by JWH-133 increased macrophage autophagy in the livers of alcohol-fed mice, whereas autophagy was inhibited of alcohol-fed CB2Mye−/− mice. In cultured peritoneal macrophages, JWH-133 reduced the induction of inflammatory genes by LPS in WT peritoneal macrophages, but not in ATG5-deficient cells, suggesting that the anti-inflammatory and anti-steatogenic effects of the CB2 receptor are mediated through autophagy. Indeed, the CB2 agonist could protect against alcohol-induced liver inflammation and steatosis in WT, but not in ATG5Mye−/− mice.These results uncover macrophage autophagy as a novel anti-inflammatory pathway that regulates liver fibrosis, and identify CB2 receptor in macrophages as regulator of autophagy that protects from alcohol-induced steatosis by inhibiting hepatic inflammation. Exploiting macrophage autophagy may therefore be an interesting novel target in the treatment of chronic liver disease.

Dans une séquence d'arrêts rendus à partir de 1996, la Cour suprême du Canada établit que les recours pour « atteinte illicite » prévus à l'article 49 de la Charte des droits et libertés de la personne doivent être soumis au régime de responsabilité civile de droit commun. La Cour suprême indique à cette occasion que, pour qu’il y ait atteinte illicite à un droit, la violation de ce droit devra être qualifiée de fautive. Cette qualification pourra être démontrée par « la transgression d’une norme de conduite jugée raisonnable dans les circonstances selon le droit commun » ou, « comme c’est le cas pour certains droits », lorsqu’un comportement transgresse « […] une norme dictée par la Charte elle-même ». Dans le premier cas, la notion de faute absorbe la notion d’illicéité, alors que dans le deuxième cas elle se dissout dans l’illicite (ce qui en fait une faute objective in abstracto). Or, dans ce dernier cas, la Cour suprême du Canada, en 2008, dans l’arrêt Ciment du Saint-Laurent, a indiqué que la faute constitue une obligation de moyens, qui s’évalue selon le critère de la personne prudente et diligente. Il ne peut donc s’agir d’une obligation de résultats. Il serait donc maintenant difficile de concilier cette caractérisation de la faute avec la politique adoptée par la Cour suprême en matière de Charte. Puisque le texte de la Charte contient lui-même les conditions matérielles et formelles dans lesquelles il sera possible de conclure à l’existence d’une atteinte illicite, il serait souhaitable, aux fins d’assurer la cohérence du droit, que la méthode de convergence des recours entre le Code et la Charte soit délaissée afin de reconnaître la pleine autonomie matérielle des recours prévus à la Charte, ce qui, du même coup, aurait pour effet de ne pas dénaturer la notion de faute. De plus, alors que la Cour suprême établissait dans ces arrêts qu’une atteinte illicite ne comporte pas un préjudice en soi, l’auteure soutien que le dommage causé à un droit comporte toujours un préjudice inhérent, que le droit se doit de sanctionner. / In a sequence of judgments rendered since 1996, the Supreme Court of Canada assimilates liability action for "unlawful interference" under Article 49 of the Charter of Human Rights and Freedoms to civil liability action under the general law. The Supreme Court said on this occasion that for there to be unlawful infringement, violation of the right has to be qualified as faulty. This qualification may be demonstrated if a person’s conduct violates "a standard of conduct considered reasonable in the circumstances under the general law" or if the person violates "in the case of certain protected rights, a standard set out in the Charter itself". In the first case, the notion of fault, as understood by the Supreme Court of Canada, absorbs the notion of "unlawful interference", while in the second case it dissolves in "unlawful interference" (which makes an objective fault in abstracto). However, in the second case, the Supreme Court of Canada’s decision in St. Lawrence Cement, rendered in 2008, said that the fault is an obligation of means, which is assessed according to the criteria of prudent and diligent person. Thus, it is not obligation of result. It would be now difficult to reconcile this characterization of the fault with the policy adopted by the Supreme Court's in the matter of the Charter. Since the text of the Charter itself contains the substantive and formal conditions under which it is possible to determine the existence of an "unlawful interference", it would be desirable that the method of convergence of actions between the Code and the Charter should be abandoned in favor of the recognition of the material autonomy of the Charter to ensure consistency of law, which would also mean not to distort the concept of fault. Moreover, while the Supreme Court established unlawful interference has no prejudice in itself, the author attempts to demonstrate that the violation of a right is still an inherent prejudice that the law must recognize.

Lorsque le système nerveux central est exposé à une nouvelle association visuoproprioceptive, l’adaptation de la carte visuomotrice est nécessaire afin d’exécuter des mouvements précis. L’efficacité de ces processus adaptatifs correspond aussi à la capacité à les transférer dans des contextes différents de l’apprentissage de cette nouvelle association, par exemple dans de nouvelles régions de l’espace extrapersonnel (généralisation spatiale). Comme le contexte exerce une influence considérable sur les processus adaptatifs, les composantes multidimensionnelles de la tâche et de la perturbation pourraient constituer des éléments affectant considérablement l’adaptation et la généralisation spatiale. Ce mémoire présente une étude exploratoire de l’adaptation à une perturbation triaxiale, introduite graduellement, réalisée dans un environnement virtuel tridimensionnel et sa généralisation spatiale. Nos résultats suggèrent que les trois axes de l’espace présentent des différences importantes quant aux processus adaptatifs qui les sous-tendent. L’axe vertical présente à la fois une plus grande variabilité et de plus grandes erreurs spatiales au cours de l’adaptation comparativement à l’axe sagittal et à l’axe horizontal, tandis que l’axe sagittal présente une plus grande variabilité que l’axe horizontal. Ces différences persistent lors de l’effet consécutif, l’axe vertical affichant une désadaptation importante. Le test de généralisation spatiale montre une généralisation à l’ensemble des cibles, cependant, la généralisation semble plus faible le long de l’axe vertical. Ces résultats suggèrent que l’adaptation à une translation tridimensionnelle se généralise à travers l’espace le long des trois axes de l’espace et renforcent l’idée que le système nerveux central utilise une stratégie de décomposition modulaire des composantes de l’espace tridimensionnel. / We explored visuomotor adaptation and spatial generalization in the context of three-dimensional reaching movements performed in a virtual reality environment using a learning paradigm composed of four phases: pre-exposure, baseline, learning, and post-exposure (aftereffect and generalization). Subjects started by performing five reaching movements to six 3D memorized target locations without visual feedback (pre-exposure). Next, subjects performed twelve reaching movements to the learning target with veridical visual feedback (baseline). Immediately after, the 3D visuomotor dissociation (horizontal, vertical and sagittal translations) between actual hand motions and visual feedback of hand motions in the 3D virtual environment was gradually introduced (learning phase). Finally, subjects aimed at the pre-exposure and baseline targets without visual feedback (post-exposure). Although subjects were unaware of the visuomotor perturbation, they showed movement adaptation for each component of the triaxial perturbation, but they displayed reduced adaptation rate along the vertical axis. Subjects persisted in applying the new visuomotor association when the perturbation was removed, but the magnitude of this post-exposure shift was lower along the vertical axis. Similar trends were observed for movement aimed at pre-exposure targets. Furthermore, these post-exposure shifts were, on average, greater along the horizontal and sagittal axes relative to the vertical axis. These results suggest that the visuomotor map may be more adaptable to shifts in the horizontal and sagittal directions, than to shifts in the vertical direction. This finding supports the idea that the brain may employ a modular decomposition strategy during learning to simplify complex multidimensional visuomotor tasks.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Dans une séquence d'arrêts rendus à partir de 1996, la Cour suprême du Canada établit que les recours pour « atteinte illicite » prévus à l'article 49 de la Charte des droits et libertés de la personne doivent être soumis au régime de responsabilité civile de droit commun. La Cour suprême indique à cette occasion que, pour qu’il y ait atteinte illicite à un droit, la violation de ce droit devra être qualifiée de fautive. Cette qualification pourra être démontrée par « la transgression d’une norme de conduite jugée raisonnable dans les circonstances selon le droit commun » ou, « comme c’est le cas pour certains droits », lorsqu’un comportement transgresse « […] une norme dictée par la Charte elle-même ». Dans le premier cas, la notion de faute absorbe la notion d’illicéité, alors que dans le deuxième cas elle se dissout dans l’illicite (ce qui en fait une faute objective in abstracto). Or, dans ce dernier cas, la Cour suprême du Canada, en 2008, dans l’arrêt Ciment du Saint-Laurent, a indiqué que la faute constitue une obligation de moyens, qui s’évalue selon le critère de la personne prudente et diligente. Il ne peut donc s’agir d’une obligation de résultats. Il serait donc maintenant difficile de concilier cette caractérisation de la faute avec la politique adoptée par la Cour suprême en matière de Charte. Puisque le texte de la Charte contient lui-même les conditions matérielles et formelles dans lesquelles il sera possible de conclure à l’existence d’une atteinte illicite, il serait souhaitable, aux fins d’assurer la cohérence du droit, que la méthode de convergence des recours entre le Code et la Charte soit délaissée afin de reconnaître la pleine autonomie matérielle des recours prévus à la Charte, ce qui, du même coup, aurait pour effet de ne pas dénaturer la notion de faute. De plus, alors que la Cour suprême établissait dans ces arrêts qu’une atteinte illicite ne comporte pas un préjudice en soi, l’auteure soutien que le dommage causé à un droit comporte toujours un préjudice inhérent, que le droit se doit de sanctionner. / In a sequence of judgments rendered since 1996, the Supreme Court of Canada assimilates liability action for "unlawful interference" under Article 49 of the Charter of Human Rights and Freedoms to civil liability action under the general law. The Supreme Court said on this occasion that for there to be unlawful infringement, violation of the right has to be qualified as faulty. This qualification may be demonstrated if a person’s conduct violates "a standard of conduct considered reasonable in the circumstances under the general law" or if the person violates "in the case of certain protected rights, a standard set out in the Charter itself". In the first case, the notion of fault, as understood by the Supreme Court of Canada, absorbs the notion of "unlawful interference", while in the second case it dissolves in "unlawful interference" (which makes an objective fault in abstracto). However, in the second case, the Supreme Court of Canada’s decision in St. Lawrence Cement, rendered in 2008, said that the fault is an obligation of means, which is assessed according to the criteria of prudent and diligent person. Thus, it is not obligation of result. It would be now difficult to reconcile this characterization of the fault with the policy adopted by the Supreme Court's in the matter of the Charter. Since the text of the Charter itself contains the substantive and formal conditions under which it is possible to determine the existence of an "unlawful interference", it would be desirable that the method of convergence of actions between the Code and the Charter should be abandoned in favor of the recognition of the material autonomy of the Charter to ensure consistency of law, which would also mean not to distort the concept of fault. Moreover, while the Supreme Court established unlawful interference has no prejudice in itself, the author attempts to demonstrate that the violation of a right is still an inherent prejudice that the law must recognize.

Le genre Cryptosporidium (Apicomplexa : Alveolata) comprend des espèces qui infectent l'intestin d'un grand nombre de vertébrés (l'homme compris). Elles sont la cause de la cryptosporidiose, maladie opportuniste émergente avec un impact considérable chez le patient immunodéficient, notamment sidéen. Ces protistes infectent aussi des sujets immunocompétents dans toutes les latitudes, en déterminant des diarrhées en général autorésolutives. Les oocystes hébergeant les sporozoïtes infectants sont éliminés avec les selles des hôtes infectés, contaminent l'environnement, sont fréquemment véhiculés par les eaux où ils gardent leur pouvoir infectieux pendant longtemps, résistant aux désinfectants usuels. Par ailleurs, étant immédiatement infectieux après leur excrétion, ils peuvent être transmis directement par contact inter-humain.<br />Sans prescription spécifique, rare dans les faits, la détection d'oocystes de Cryptosporidium n'est pas pratiquée lors de l'examen coproparasitaire conventionnel. De plus, la morphologie étant insuffisante à la distinction des espèces dans le genre, leur identification, qui fait appel à des méthodes moléculaires, est rarement pratiquée, notamment dans les pays en développement. Cependant, elle constitue le seul moyen de déterminer les sources, les voies et les mécanismes de l'infection, informations essentielles au développement de stratégies rationnelles de prévention.<br />Pour toutes ces raisons, nous avons dans un premier temps cherché à caractériser la variabilité génétique des espèces et de sub-espèces de Cryptosporidium dans différentes régions : Venezuela, Francia, Haïti e Iran. Au Venezuela, chez les 397 patients avec un statut VIH/SIDA confirmé, notre étude a révélé que l'infection par Cryptosporidium est fréquente parmi les patients infectés par le VIH vivant à Caracas, que l'infection, dont la prévalence augmente avec l'âge, s'associe fréquemment à une diarrhée (plus de 5 selles par jour) et à une perte de poids, et qu'un taux de CD4+ <100 cell/mm3 peut être considéré comme un facteur de risque prédictif de cryptosporidiose. L'étude génotypique (PCR-RFLP ciblant l'ADNr 18S de Cryptosporidium sp) a permis d'identifier les espèces isolées ; le génotypage multiloci, qui ciblait des mini- et microsatellites a autorisé une résolution à niveau infra-spécifique. Trois espèces de Cryptosporidium ont été identifiées parmi des nouveaux échantillons fécaux de patients vénézuéliens VIH+: C. hominis, C. parvum et C. canis. L'analyse avec les marqueurs mini- et microsatellites a révélé que les échantillons de C. hominis présentaient une même combinaison d'allèles. Nous avons effectué des études semblables en France, en Haiti et en Iran. Globalement, la structure génétique des populations de ces parasites montre une prédominance clonale, malgré l'existence d'un stade sexuel obligatoire dans le cycle biologique des Cryptosporidium spp. L'origine géographique et l'espèce hôte ont un rôle structurant. En Iran, trois espèces de Cryptosporidium ont été identifiées parmi les échantillons fécaux de 15 personnes et 9 animaux: C. parvum, C. hominis et C. meleagridis.<br />La seconde partie de ce travail décrit le développement d'un modèle murin immunodéprimé, représenté par des souris SCID (Severe Combined Immunodeficiency), traitées par la dexaméthasone. Ce modèle, destiné à caractériser les isolats de Cryptosporidium spp sur le plan phénotypique, a révélé des divergences marquées entre C. parvum et C. muris. Les espèces C. hominis, spécifique de l'homme, et C. molnari, de poisson, ne se sont pas développées chez la souris SCID traitée ou pas par la déxaméthasone. L'étude histopathologique a confirmé la localisation gastrique (préférentiellement fundique) de C. muris. Les souris SCID sous dexaméthasone inoculées avec C. parvum ont développé des dysplasies iléo-caecales à partir du 35ème jour post-inoculation. Chez les souris non traitées par la déxamethasone euthanasiées 57 jours après l'infection la parasitose était associée à un néoplasie intestinal de bas grade. Des néoplasies de haut grade ont été observés au niveau de l'estomac (souris sous déxaméthasone), principalement dans la zone antrale. Globalement, nos expériences ont montré que C. parvum induit des néoplasies intra-épithéliales de bas et de haut grade dans l'estomac, le duodénum, le caecum et autres régions du côlon. Un tiers de ces souris présentaient des lésions néoplasiques dans plus d'un type d'organe. Des approches immunohistochimiques et biochimiques complètent la caractérisation de ces lésions.<br />Globalement, ce travail, qui rapporte un modèle expérimental hautement reproductible de cryptosporidiose, fournit des nouvelles informations sur la diversité génétique de Cryptosporidium dans plusieurs régions du monde et sur les différences biologiques entre espèces. En particulier, ce travail démontre pour la première fois la capacité de C. parvum à induire des processus néoplasique chez l'hôte. Cette découverte majeure accroît significativement l'intérêt scientifique des Cryptosporidium spp et suggère que l'impact de ces parasites en santé humaine et animale pourrait être beaucoup plus grand que ce qu'on croî

Dans le secteur industriel, la nécessité de fournir des données cliniques lors de la mise sur le marché d'un nouveau dispositif médical s'est sensiblement accrue suite à de récentes évolutions juridiques. L'objectif de ce travail de thèse était de recueillir des données cliniques relatives à l'utilisation d'un nouveau modèle d'orthèse de type releveur de pied pour valider son intérêt vis-à-vis de produits standards. Pour formuler des hypothèses raisonnées et interpréter objectivement ces données, la connaissance des caractéristiques mécaniques des orthèses étudiées a constitué l'étape préalable nécessaire. Après s'être assuré de la faisabilité et de la pertinence du protocole expérimental sur des sujets sains, l'analyse des effets du port des dispositifs lors de tâches motrices élémentaires que sont la station debout et la marche chez des patients (avec atteinte uni ou bilatérale, d'origine périphérique, des muscles fléchisseurs dorsaux de cheville) a constitué le cœur de nos investigations. Celles-ci ont ainsi pu mettre en évidence que le port d'orthèse induit des effets communs et d'autres spécifiques à chaque modèle. Dès lors, de façon originale, nous nous sommes proposés d'identifier, par des moyens simples et rapides, les patients qui tirent davantage profit d'un des modèles d'orthèse. Outre le prérequis indispensable qui est l'acceptation de l'appareillage par le patient, nos résultats précisent que le dispositif orthopédique le plus adapté est celui qui compense le(s) déficit(s) en restaurant la fonction motrice, sans contraindre les capacités préservées.

Le développement massif de la criminalité internationale et des atteintes aux droits fondamentaux a eu pour conséquence une intrusion grandissante du droit international dans les sphères de compétences répressives nationales. Au détriment de la souveraineté pénale, le droit international prescrit aux Etats des contraintes majeures. Dès lors qu'il prohibe un comportement criminel, dans une optique répressive, le droit international impose aux Etats d'incriminer l'infraction, d'établir leur compétence pénale, de poursuivre et de coopérer, et, le cas échéant, de sanctionner pénalement. Cependant, le droit international n'a pas vocation à édicter directement des sanctions pénales et à se substituer aux autorités de l'Etat. En matière répressive, il vient poser des règles, dont le respect s'impose aux Etats. Même si l'atteinte à la souveraineté pénale est certaine, le canal étatique reste<br />privilégié.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La réhabilitation respiratoire tient une place importante dans la prise en charge des patients atteints de Broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) stables en induisant des bénéfices au niveau de la tolérance à l’effort, la fonction et la masse musculaire périphérique. La présence d’un stress oxydant élevé à l’état basal, considéré comme un des principaux facteurs impliqués dans l’atteinte musculaire périphérique, est bien admise malgré les discordances rapportées dans la littérature notamment au niveau du système antioxydant. L’absence d’amélioration des marqueurs du stress oxydant au cours d’un programme de réhabilitation respiratoire constitue une limite probable aux adaptations musculaires escomptées. Cependant, même si une supplémentation en antioxydants semble être une intervention adaptée permettant de réduire le stress oxydant et d’améliorer l’atteinte musculaire périphérique, son efficacité reste toujours à prouver chez les patients BPCO.Ainsi, nos objectifs étaient de déterminer et caractériser l’hétérogénéité des marqueurs du stress oxydant en vue d’étudier les effets d’une supplémentation en antioxydants adaptée sur des marqueurs spécifiques de l’atteinte musculaire périphérique des patients BPCO stables. A travers une analyse globale intégrant toute la complexité du stress oxydant, ce travail de thèse a montré que les principaux déficits en antioxydants chez les patients BPCO stables se situent au niveau de l’équilibre vitamine C/E, du zinc et du sélénium. De plus, nos résultats ont permis de déterminer des profils de patients caractérisés notamment par des sous-groupes de femmes ayant une majoration des taux de peroxydes lipidiques. Basé sur les principaux déficits identifiés et malgré l’importante hétérogénité des réponses, nous avons montré qu’une supplémentation en antioxydants permettait d’optimiser les bénéfices d’un programme de réhabilitation respiratoire en améliorant la FMIV, la Vo2sl et la surface de section transversale (SSt) des fibres musculaires de patients BPCO stables. Ainsi, dans l’optique d’une approche par phénotypes, l’utilisation de valeurs de références de la SSt, comme établies dans notre seconde étude, semble constituer un biomarqueur adapté mais celles-ci doivent être optimisées afin d’être applicable chez les patients BPCO. Pour conclure, outre l’intérêt pour l’utilisation d’une supplémentation en antioxydants au cours d’un programme de réhabilitation respiratoire, nos résultats contribuent à améliorer les connaissances sur le rôle du stress oxydant dans la physiopathologie de l’atteinte musculaire périphérique des patients BPCO. De plus, une meilleure compréhension et caractérisation de l’hétérogénéité, à la fois du stress oxydant et de l’atteinte musculaire périphérique, ouvrent des perspectives de recherche prometteuses dans l’optique d’une adaptation de la prise en charge des patients BPCO. / Pulmonary rehabilitation is considered as a major component in the management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients by inducing benefits on exercise capacity, peripheral function and muscle mass. Elevated oxidative stress at baseline, considered as one of the main factors involved in peripheral muscle impairment, is well accepted despite the discrepancies reported in the literature especially on antioxidant system. The absence of oxidative stress marker improvement following a pulmonary rehabilitation program is a likely limit to the expected muscle adaptations. However, although antioxidant supplementation seems to be an appropriate intervention for reducing oxidative stress and improving peripheral muscle impairment, its effectiveness remains to be proven in COPD patients.Thus, our objectives were to determine and characterize the oxidative stress marker heterogeneity in order to study the effets of a suitable antioxidant supplementation on specific peripheral muscle markers in stable COPD patients.Through a comprehensive analysis integrating the oxidative stress complexity, this work showed that the main antioxidant deficits in stable COPD patients are on the vitamin C/E balance, zinc and selenium. Moreover, our results allowed to determine patient profiles characterized in particular by a women subgroup with an increased rate of lipid peroxides. Based on the main identified deficits and despite the large response heterogeneity, we have shown that antioxidant supplementation may optimize the benefits of a pulmonary rehabilitation program by improving especially muscle fiber strength, cross-sectional area (CSA) and maximal oxygen consumption of stable COPD patients. Thus, from the perspective of a phenotype approach, the use of CSA reference values, as established in our second study, appears to be a suitable biomarker but these should be optimized in order to be relevant in COPD patients.Finally, besides the benefits of using an antioxidant supplementation during pulmonary rehabilitation program, our results contribute to improve our knowledge about the role of oxidative stress in the pathophysiology of peripheral muscle impairment in COPD patients. Furthermore, a better understanding and characterization of heterogeneity of both oxidative stress and peripheral muscle impairment opens up promising research prospects with a view of adjusting the management of COPD patients.