An abstract of the thesis of Casie S. Bass, for the Masters of Science degree in Animal Science, presented on April 7, 2010 at Southern Illinois University Carbondale. TITLE: CABERGOLINE EFFECTS ON MARE ESTROUS BEHAVIOR, CYCLICITY, AND ENDOCRINE PROFILES MAJOR PROFESSOR: DR. SHERYL S. KING Adding to the seasonal reproductive perplexity in the mare, many researchers support the idea that multiple controllers may "drive" this event, including both hormonal and neural regulators. Evidence supports the theory that dopamine can exert direct action on the equine ovary independent of prolactin (Jeffcoate, 1993; King et al., 2005). Operating on the hypothesis that dopamine causes direct inhibitory actions within the mare ovary, the present investigation was designed to examine the ovarian, hormonal, and reproductive behavior responses to longterm stimulation of dopamine D2 receptors on the cycling ovary. We hypothesized that the dopamine agonist, cabergoline, would induce a autumnal transitional-like ovarian function in summer cycling mares. More specifically, cabergoline-treated mares would express decreased circulating prolactin, decreased luteal progesterone levels, slowed follicular growth leading to longer estrous cycles, an increased incidence of luteolytic failure resulting in spontaneous prolonged corpora lutea, and possibly a decrease in the intensity of estrous behavior. Cabergoline, a dopamine agonist, was administered orally to cycling mares during the peak breeding season. Reproductive behavior, ovarian and cervical activity, and endocrine profiles were assessed. Results from the present study demonstrated a suppression of prolactin after cabergoline administration, a unique ambivalent effect that dopamine appears to exert on sexual behavior, and a possible suppression-effect during diestrous follicle development in the mare.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:15Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-07-23Bitstream added on 2014-06-13T20:59:32Z : No. of bitstreams: 1 paula_mc_me_botfmvz.pdf: 465421 bytes, checksum: d4f7523bab03de870773e810dfc43208 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A cadela apresenta particularidades no ciclo estral e, o conhecimento de tais características é fundamental para a implantação de técnicas de reprodução assistida. A indução do estro é uma importante ferramenta tanto em pesquisas quanto no manejo reprodutivo de canis. Portanto, o presente trabalho utilizou um agonista da dopamina – cabergolina – 105 -120 dias após o final do estro na dose de 5μg/Kg por no máximo 15 dias ou até a fêmea apresentar sinais de estro, a fim de induzir e acompanhar os estros, espontâneo e induzido em cadelas, desde o início do proestro até o final do estro. As fêmeas foram divididas em 2 grupos: controle (espontâneo) e experimental (induzido). Amostras de sangue para a dosagem de progesterona e esfregaço vaginal foram coletadas a cada 2 dias, além de, observação dos sinais clínicos e comportamentais. Todas as 5 fêmeas do grupo experimental responderam ao tratamento com cabergolina em média após 42,6 dias, sendo que em 2 fêmeas essa resposta foi mais rápida e ambas apresentaram sinais de estro antes do final do tratamento. Ademais, o Intervalo Interestral (IIE) foi menor nas fêmeas do grupo experimental, 159 ± 15.01, em relação às do grupo controle, 169 ± 13.43 dias. O perfil da progesterona e o padrão citológico não apresentaram diferenças entre os grupos estudados bem como os sinais clínicos e comportamentais. Em suma, a cabergolina pode ser empregada como agente indutor do estro na cadela, a fim de diminuir o IIE e facilitar o manejo reprodutivo. / The bitch presents certain peculiarities in her estrus cycle that makes the knowing of such differences a sine qua non condition to the ones that want to implement assisted reproduction techniques. The estrus induction is an important tool not only for researches but also for kennels’ reproductive managements. Hence this present study has used the cabergoline, which is a dopamine agonist, from 105 to 120 days after the end of the estrus at 5μg/Kg until the bitch presented estrus signs (maximum of 15 days of injection). Both spontaneous and induced estruses were observed from the beginning of proestrus until the end of estrus. Bitches were divided into 2 groups: control (spontaneous) and experimental (induced). Blood samples to check progesterone levels and vaginal smears were taken every 2 days, and clinical signs and behavioral changes were also observed and taken into consideration. All 5 females from the experimental group responded to the cabergoline treatment (42,6 days), but 2 bitches responded earlier than that and both presented estrus signs before the end of the treatment. Not only that but also the interestral interval (IEI) was shorter for the bitches in the experimental group, 159 ± 15,01, if compared to the control group, 169 ± 13,43 days. The progesterone profile and the cytological standard did not present any difference among the studied groups, and so happened to the clinical and behavioral signs. To sum up, cabergoline can be used as a tool to induce estrus in bitches in order to reduce the IEI and facilitate the reproductive management.

Orientador: Vânia dos Santos Nunes-Nogueira / Resumo: Introdução: Existem quatro medicações disponíveis como tratamento complementar da doença de Cushing: pasireotida, cabergolina, cetoconazol e mifepristone. Contudo, não existe um consenso sobre qual medicação é mais efetiva e segura para o controle dessa neoplasia. Objetivo: comparar a segurança e a efetividade destas quatro medicações no controle de indivíduos com doença de Cushing não curados pela cirurgia, recidivados ou que não puderam realizar esse procedimento. Metodologia: para isso foi realizada uma revisão sistemática de acordo com a metodologia da colaboração Cochrane, no qual seriam incluídos estudos randomizados das comparações destas medicações entre si e fossem avaliados como desfechos primários a remissão do hipercortisolismo por meio da normalização do cortisol livre urinário (CLU), melhora na qualidade de vida, frequência de eventos adversos, melhora das comorbidades e sintomas associadas a essa doença. Foram realizadas três estratégias de busca adaptadas as bases eletrônicas de saúde: EMBASE, PubMed e CENTRAL-Cochrane. Os estudos foram selecionados por dois revisores independentes e os dados extraídos a partir de um formulário padronizado. Resultados: Foram incluídos dez estudos randomizados, um comparando cabergolina versus cetoconazol, e nove avaliando doses diferentes do pasireotida, sendo que oito se referiam ao mesmo protocolo de estudo. A normalização do CLU em seis meses de tratamento foi inferior na cabergolina em relação ao cetoconazol (33% versus 62... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Mestre

Submitted by Julia Martins Simões Corrêa null (jmscorrea@alunos.fmb.unesp.br) on 2018-03-12T21:36:24Z No. of bitstreams: 1 Download File.pdf: 1883536 bytes, checksum: 2ee384952034890013c6c12ddb5becc3 (MD5) / Rejected by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo as orientações abaixo: problema 1: ficha catalográfica No arquivo submetido não consta a ficha catalográfica, item obrigatório para submissão. A ficha deve ser incluída no arquivo PDF logo após a folha de rosto do seu trabalho. problema 2: a parte pré-textual deve ser colocada de acordo com a norma do seu programa de pós (Instrução Normativa nº 04/2016): Resumo e Abstract devem estar antes da lista de ilustrações e o sumário após essa lista. A informação “Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina, ...” deve constar somente na folha de rosto. Assim que tiver efetuado a correção submeta o arquivo em PDF novamente. Agradecemos a compreensão. on 2018-03-14T17:08:06Z (GMT) / Submitted by Julia Martins Simões Corrêa null (jmscorrea@alunos.fmb.unesp.br) on 2018-03-19T14:51:22Z No. of bitstreams: 1 Download File.pdf: 1883536 bytes, checksum: 2ee384952034890013c6c12ddb5becc3 (MD5) / Rejected by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo as orientações abaixo: problema 1: ficha catalográfica No arquivo submetido não consta a ficha catalográfica, item obrigatório para submissão. A ficha deve ser incluída no arquivo PDF logo após a folha de rosto do seu trabalho. problema 2: a parte pré-textual deve ser colocada de acordo com a norma do seu programa de pós (Instrução Normativa nº 04/2016): Resumo e Abstract devem estar antes da lista de ilustrações e o sumário após essa lista. A informação “Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina, ...” deve constar somente na folha de rosto. Assim que tiver efetuado a correção submeta o arquivo em PDF novamente. Agradecemos a compreensão. on 2018-03-19T16:17:30Z (GMT) / Submitted by Julia Martins Simões Corrêa null (jmscorrea@alunos.fmb.unesp.br) on 2018-03-26T20:04:46Z No. of bitstreams: 1 Download File (1).pdf: 2140299 bytes, checksum: b4721ec2edb89b9c0de376e40d073a61 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Pizzani null (luciana@btu.unesp.br) on 2018-03-27T11:49:29Z (GMT) No. of bitstreams: 1 correa_jms_me_bot.pdf: 2140299 bytes, checksum: b4721ec2edb89b9c0de376e40d073a61 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-03-27T11:49:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 correa_jms_me_bot.pdf: 2140299 bytes, checksum: b4721ec2edb89b9c0de376e40d073a61 (MD5) Previous issue date: 2018-02-22 / Introdução: Existem quatro medicações disponíveis como tratamento complementar da doença de Cushing: pasireotida, cabergolina, cetoconazol e mifepristone. Contudo, não existe um consenso sobre qual medicação é mais efetiva e segura para o controle dessa neoplasia. Objetivo: comparar a segurança e a efetividade destas quatro medicações no controle de indivíduos com doença de Cushing não curados pela cirurgia, recidivados ou que não puderam realizar esse procedimento. Metodologia: para isso foi realizada uma revisão sistemática de acordo com a metodologia da colaboração Cochrane, no qual seriam incluídos estudos randomizados das comparações destas medicações entre si e fossem avaliados como desfechos primários a remissão do hipercortisolismo por meio da normalização do cortisol livre urinário (CLU), melhora na qualidade de vida, frequência de eventos adversos, melhora das comorbidades e sintomas associadas a essa doença. Foram realizadas três estratégias de busca adaptadas as bases eletrônicas de saúde: EMBASE, PubMed e CENTRAL-Cochrane. Os estudos foram selecionados por dois revisores independentes e os dados extraídos a partir de um formulário padronizado. Resultados: Foram incluídos dez estudos randomizados, um comparando cabergolina versus cetoconazol, e nove avaliando doses diferentes do pasireotida, sendo que oito se referiam ao mesmo protocolo de estudo. A normalização do CLU em seis meses de tratamento foi inferior na cabergolina em relação ao cetoconazol (33% versus 62,5%, respectivamente), porém, com uma qualidade da evidência muito baixa, essa diferença não foi significativa (RR: 0,53, IC 95%: 0,15-1,87). Comparando a dose maior do pasireotida (900μg subcutâneo duas vezes ao dia ou 30mg de liberação lenta intramuscular a cada 28 dias) com uma dose menor (600μg ou 10mg), a normalização do CLU em seis e 12 meses foi de 29% vs 21% e 25% vs 24%, respectivamente, a metanálise não mostrou diferença significativa entre os grupos (RR 1,35, IC 95%: 0,85 a 2,14 e RR 1,12, IC 95% 0,15 a 1,87, respectivamente). Quanto a segurança, ambas as doses do pasireotida ocasionaram diabetes mellitus, sem diferença ente os grupos (frequência de 25% vs 24%, RR 1,12 IC 95%: 0,44 a 2,89). Nessa mesma comparação, houve melhora na qualidade de vida, dos sintomas e das complicações associadas, também sem diferença significativa entre as doses. Conclusão: um único estudo comparativo entre duas drogas foi encontrado (cabergolina versus o cetoconazol), e a taxa de normalização do CLU em seis meses não foi significativamente diferente entre os grupos. A comparação de duas doses do pasireotida (uma dose maior versus uma menor) em seis meses, sem ajuste de dose e 12 meses com ajuste também não foi significativamente diferente. Em relação à segurança, em 12 meses de seguimento, o evento adverso Diabetes Mellitus ocorreu em 25% dos pacientes que utilizaram o pasireotida. Para todos esses achados a qualidade da evidência de acordo com o GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation foi baixa. / There are four medications available for the medical treatment of Cushing’s disease: pasireotide, cabergoline, ketoconazole and mifepristone. However, there is no consensus as to the most effective or safe medication. Objective: The aim of this systematic review was to compare these four medications in patients with Cushing’s disease who did not achieve disease control after transsphenoidal surgery, in recurrence cases, or in individuals no candidate for surgery. Methodology: We performed a systematic review according to Cochrane collaboration to include randomized studies comparing these four medications. The primary outcomes were normalization of urinary free cortisol (UFC), quality of life, adverse events and improvement of comorbidities and symptoms related to this condition. Search strategies were applied to the following electronic database: Medline, EMBASE and CENTRAL - Cochrane. Studies were selected by two independent reviewers and data were extracted using a standard form. Results: Ten studies were included, one that compared cabergoline versus ketoconazole, and nine that performed indirect comparisons between two different dosages of pasireotide, although eight referred to the same study protocol. Normalization of UFC in six months of treatment with cabergoline was worst than with ketoconazole (33% versus 62.5%, respectively). However, in the meta-analysis this difference was not statistically significant (RR: 0.53, 95% CI: 0.15- 1.87). Pasireotide 900μg/30mg when compared to pasireotide 600μg/10mg to the normalization of UFC in six and 12 months, presented cure rates of 29% vs 21% e 25% vs 24%, respectively. The meta-analysis did not show significant difference between the groups in six (RR: 1.35 95%CI: 0.85 a 2.14) and in 12 months (RR: 1.12, 95%CI 0.15 a 1.87). Concerning safety, including both groups, 25% of patients using pasireotide presented Diabetes Mellitus without significant difference between the groups (RR: 1.12 95%CI (0.44 a 2.89). Pasireotide was associated with improvement of quality of life, symptoms and comorbidities, although with non-significant differences between dosages. Conclusion: we found a single comparative study between two drugs (cabergoline versus ketoconazole), and the UFC normalization rate at six months was not significantly different between the groups. The comparison of two doses of pasireotide (one higher versus one lower dose) at six months, no dosis adjustment, and 12 months after dosis adjustment was also not significantly different. Regarding safety, at 12 months of the follow-up, the adverse event Diabetes Mellitus occurred in 25% of the patients who used pasireotide. For all these findings the quality of evidence according to GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation) was very low.

Orientador: Maria Denise Lopes / Banca: Eunice Oba / Banca: Fabiana Ferreira de Souza / Resumo: A cadela apresenta particularidades no ciclo estral e, o conhecimento de tais características é fundamental para a implantação de técnicas de reprodução assistida. A indução do estro é uma importante ferramenta tanto em pesquisas quanto no manejo reprodutivo de canis. Portanto, o presente trabalho utilizou um agonista da dopamina - cabergolina - 105 -120 dias após o final do estro na dose de 5μg/Kg por no máximo 15 dias ou até a fêmea apresentar sinais de estro, a fim de induzir e acompanhar os estros, espontâneo e induzido em cadelas, desde o início do proestro até o final do estro. As fêmeas foram divididas em 2 grupos: controle (espontâneo) e experimental (induzido). Amostras de sangue para a dosagem de progesterona e esfregaço vaginal foram coletadas a cada 2 dias, além de, observação dos sinais clínicos e comportamentais. Todas as 5 fêmeas do grupo experimental responderam ao tratamento com cabergolina em média após 42,6 dias, sendo que em 2 fêmeas essa resposta foi mais rápida e ambas apresentaram sinais de estro antes do final do tratamento. Ademais, o Intervalo Interestral (IIE) foi menor nas fêmeas do grupo experimental, 159 ± 15.01, em relação às do grupo controle, 169 ± 13.43 dias. O perfil da progesterona e o padrão citológico não apresentaram diferenças entre os grupos estudados bem como os sinais clínicos e comportamentais. Em suma, a cabergolina pode ser empregada como agente indutor do estro na cadela, a fim de diminuir o IIE e facilitar o manejo reprodutivo. / Abstract: The bitch presents certain peculiarities in her estrus cycle that makes the knowing of such differences a sine qua non condition to the ones that want to implement assisted reproduction techniques. The estrus induction is an important tool not only for researches but also for kennels' reproductive managements. Hence this present study has used the cabergoline, which is a dopamine agonist, from 105 to 120 days after the end of the estrus at 5μg/Kg until the bitch presented estrus signs (maximum of 15 days of injection). Both spontaneous and induced estruses were observed from the beginning of proestrus until the end of estrus. Bitches were divided into 2 groups: control (spontaneous) and experimental (induced). Blood samples to check progesterone levels and vaginal smears were taken every 2 days, and clinical signs and behavioral changes were also observed and taken into consideration. All 5 females from the experimental group responded to the cabergoline treatment (42,6 days), but 2 bitches responded earlier than that and both presented estrus signs before the end of the treatment. Not only that but also the interestral interval (IEI) was shorter for the bitches in the experimental group, 159 ± 15,01, if compared to the control group, 169 ± 13,43 days. The progesterone profile and the cytological standard did not present any difference among the studied groups, and so happened to the clinical and behavioral signs. To sum up, cabergoline can be used as a tool to induce estrus in bitches in order to reduce the IEI and facilitate the reproductive management. / Mestre

Orientador: Guilherme de Paula Nogueira / Resumo: O objetivo desse estudo foi comparar as concentrações séricas de cálcio, progesterona e fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-I) e a ocorrência de crescimento microbiano no leite e de retenção de placenta antes da secagem e após o parto de vacas de alta produção tratadas ou não com cabergolina. Foram utilizadas 48 vacas multíparas, das raças holandesas, girolandas ou jersolandas no final da lactação (aproximadamente 60 dias antes do parto), com produção acima de 14 L/dia. Os animais foram divididos em grupo controle e grupo tratado, recebendo 5,6 mg de cabergolina via I.M. As coletas de sangue para mensuração das concentrações de progesterona, IGF-I e de cálcio sérico foram realizadas no dia da secagem (antes da aplicação da cabergolina), um dia após a secagem, sete dias após a secagem, de quinze a sete dias antes do parto e sete dias após o parto; no dia do parto e um dia após o parto foi feita apenas a dosagem de cálcio. Para análise microbiológica foi coletado leite sete dias antes da secagem, no dia da secagem e no dia do parto e foi observada a ocorência de retenção de placenta. Não foi observada diferença significativa entre os grupos (p > 0,05) na ocorrência de infecção da glândula mamária, nas concentrações séricas de cálcio e hormônios, exceto nas amostras coletadas uma semana após o parto, quando a concentração de cálcio foi superior no grupo tratado quando comparado ao controle (11,10 ± 1,751 vs. 9,610 ± 2,212 mg/dL, p = 0,03). A ocorrência de rete... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The objective of this study was to compare the serum concentrations of calcium, progesterone, insulin-like growth factor-1 (IGF-I), occurrence of milk microbiological growth and of retained placenta before drying off and after parturition in high production dairy cows treated or not with cabergoline. A total of 48 multiparous Holstein, Gyr x Holstein and Jersey x Holstein cows at the end of lactation period (approximately 60 days before partum) were used, with production above 14L/day and sorted into control and treated group receiving 5.6 mg of cabergoline via I.M. Blood samples for serum concentrations of progesterone, IGF-I and calcium were drawn on the day of drying off (before cabergoline injection), one day after drying off, seven days after drying off, between fifteen and seven days before partum and seven days postpartum; on the day of parturition and one day postpartum only calcium was measured. For microbiological analysis, milk samples were collected seven days before drying off, on the day of drying off and on the day of partum. In addition, occurrence of retained placenta were recorded. No significant difference was observed between the groups (p > 0.05) in the occurrence of mammary gland infection, calcium and hormones serum concentrations, except in the samples collected one week after calving, when the calcium concentration was higher in the treated group compared to the control group (11.10 ± 1.751 vs. 9.610 ± 2.212 mg/dL, p = 0.03). The occurrence of placent... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Introdução: A doença de Cushing apresenta elevada morbimortalidade. Seu tratamento de escolha é a cirurgia transesfenoidal que possui resultados satisfatórios em cerca de 70% dos casos. Na doença persistente ou recorrente, reabordagem cirúrgica, radioterapia e adrenalectomia bilateral podem ser realizadas, porém, essas opções apresentam como desvantagens o desenvolvimento de hipopituitarismo e a dependência de terapia de reposição. Até o momento, nenhuma droga tem se mostrado eficaz no tratamento do corticotrofinoma. Os esquemas terapêuticos mais eficazes são os inibidores da esteroidogênese que não atuam no tumor hipofisário. Objetivos: avaliar o efeito do octreotide e da cabergolina administrados isoladamente e em associação nas concentrações urinárias de cortisol e plasmáticas de ACTH em pacientes com corticotrofinomas; correlacionar esse efeito com a expressão tumoral dos receptores SSTR2, SSTR5 e DRD2; correlacionar a expressão tumoral desses receptores através de RT-PCR quantitativa e imunohistoquímica; avaliar se o uso prévio dessas drogas altera a expressão desses receptores. Casuística e Métodos: grupo controle composto por 11 pacientes (10 mulheres e 1 homem) entre 21 e 43 anos sem tratamento prévio à neurocirurgia e um grupo tratado formado por 11 pacientes (2 homens e 9 mulheres) entre 22 e 53 anos que receberam o seguinte tratamento antes da cirurgia: coleta de três amostras de cortisol urinário e ACTH plasmático, seguida da introdução de octreotide 100 g, subcutâneo, 8/8h durante 30 dias e nova coleta de três amostras de cortisol urinário e ACTH plasmático. Em seguida, iniciou-se a cabergolina 0,5 mg via oral 3 vezes na semana durante 30 dias com nova coleta de três amostras de cortisol urinário e ACTH plasmático. A seguir, o octreotide era associado por mais 30 dias com nova coleta de três amostras de cortisol urinário e ACTH plasmático. Resultados: Os valores de cortisol urinário apresentaram queda significante após o uso de cabergolina isolada (P = 0,016) e em associação ao octreotide (P = 0,012). A eficácia do tratamento combinado não foi maior que a da cabergolina isolada. Os valores de ACTH plasmático não revelaram diferença significante durante o tratamento e não se correlacionaram com os valores de cortisol. A média de expressão do mRNA do gene DRD2 foi maior no grupo tratado (1,170 ± 0,417) quando comparada ao grupo controle (0,776 ± 0,252) (P = 0,036). Houve dissociação entre os conteúdos de mRNA e da proteína desse receptor. Não foi possível analisar a expressão do mRNA do gene SSTR5, pois o tratamento das amostras com DNAse causou degradação do RNA. A imunorreatividade para SSTR5 esteve presente em todos os pacientes e não foi alterada pelo tratamento prévio. Não houve diferença estatística na expressão do gene SSTR2 entre os grupos controle (1,253 ± 0,511) e tratado (1,267 ± 0,386) bem como diferença significante da imunoexpressão do SSTR2 entre os grupos. Houve correlação entre os conteúdos de mRNA e da proteína desse receptor (P = 0,021). Não houve correlação entre a expressão dos receptores analisados e a resposta ao octreotide e à cabergolina isoladamente ou em associação. Conclusões: a cabergolina isolada representa opção terapêutica na doença de Cushing persistente ou recorrente. A associação de octreotide na dose estudada por 30 dias não foi mais eficiente em reduzir o cortisol urinário. A resposta a essas drogas não está relacionada à expressão dos receptores SSTR2, SSTR5 e DRD2 / Introduction: The Cushings disease presents high morbimortality. Its treatment of choice is transsphenoidal surgery which has satisfactory results in about 70% of cases. In persistent or recurrent disease, a second transsphenoidal surgery, radiotherapy and bilateral adrenalectomy can be carried through, however, these options present disadvantages as development of hypopituitarism and lifelong dependence on hormone replacement therapy. Presently, no drug has shown efficacy in corticotrophinomas treatment. The most efficient agents are the inhibitors of steroidogenesis which have no effect at pituitary tumor. Objectives: To evaluate isolated octreotide and cabergoline effects and their association on plasma ACTH and urinary cortisol in Cushings disease patients, to correlate this effect with tumoral expression of SSTR2, SSTR5 and DRD2 receptors; to correlate tumoral expression of these receptors by quantitative RT-PCR and immunohistochemistry; to evaluate whether these drugs modifies these receptors expression. Patients and methods: control group with 11 patients (10 women and 1 man) between 21 and 43 years who underwent pituitary surgery with no prior treatment and a treated group with 11 patients (2 men and 9 women) between 22 and 53 years that received the following treatment before surgery: : after three baseline urinary cortisol samples and one plasma ACTH sample, patients received octreotide 100 g, subcutaneous 8/8h for 30 days collecting three urinary cortisol samples and one plasma ACTH. After that, cabergoline was introduced 0,5 mg 3x/week for 30 days collecting three urinary cortisol samples and one plasma ACTH sample. Then, octreotide was associated to cabergoline for another 30 days followed by three urinary cortisol and one plasma ACTH sample. Results: Urinary cortisol concentrations significantly decreased after isolated and combined cabergoline use (P = 0,016 and P = 0,012, respectively). Combined treatment efficacy was not greater than isolated cabergoline administration. Plasma ACTH did not change statistically during treatment and did not correlate with urinary cortisol. The average of DRD2 gene expression was higher in control group (0,776 ± 0,252) in relation to treated group (1,170 ± 0,417) (P = 0,036). It had dissociation between mRNA and protein contents of this receptor. SSTR5 gene mRNA expression was not analyzed due to RNA degradation after DNAse tissue treatment. SSTR5 immunoreactivity was present in all patients and it was not modified by previous treatment. No statistic difference was observed between SSTR2 gene expression in control group (1,253 ± 0.511) and in treated group (1,267 ± 0,386). There was no significant difference in SSTR2 immunoexpression between groups. It had correlation between the mRNA and protein contents of this receptor (P = 0.021). No significant relationship was found between hormonal response to isolated and combined therapy and receptors mRNA expression levels. Conclusions: cabergoline represents therapeutical option in persistent or recurrent Cushings disease. Octreotide-cabergoline association in the studied dosage and for the period of 30 days was not more efficient in eliciting urinary cortisol reduction. The responsiveness to these drugs did not correlate to SSTR2 and DRD2 mRNA expression

Introdução: A doença de Cushing apresenta elevada morbimortalidade. Seu tratamento de escolha é a cirurgia transesfenoidal que possui resultados satisfatórios em cerca de 70% dos casos. Na doença persistente ou recorrente, reabordagem cirúrgica, radioterapia e adrenalectomia bilateral podem ser realizadas, porém, essas opções apresentam como desvantagens o desenvolvimento de hipopituitarismo e a dependência de terapia de reposição. Até o momento, nenhuma droga tem se mostrado eficaz no tratamento do corticotrofinoma. Os esquemas terapêuticos mais eficazes são os inibidores da esteroidogênese que não atuam no tumor hipofisário. Objetivos: avaliar o efeito do octreotide e da cabergolina administrados isoladamente e em associação nas concentrações urinárias de cortisol e plasmáticas de ACTH em pacientes com corticotrofinomas; correlacionar esse efeito com a expressão tumoral dos receptores SSTR2, SSTR5 e DRD2; correlacionar a expressão tumoral desses receptores através de RT-PCR quantitativa e imunohistoquímica; avaliar se o uso prévio dessas drogas altera a expressão desses receptores. Casuística e Métodos: grupo controle composto por 11 pacientes (10 mulheres e 1 homem) entre 21 e 43 anos sem tratamento prévio à neurocirurgia e um grupo tratado formado por 11 pacientes (2 homens e 9 mulheres) entre 22 e 53 anos que receberam o seguinte tratamento antes da cirurgia: coleta de três amostras de cortisol urinário e ACTH plasmático, seguida da introdução de octreotide 100 g, subcutâneo, 8/8h durante 30 dias e nova coleta de três amostras de cortisol urinário e ACTH plasmático. Em seguida, iniciou-se a cabergolina 0,5 mg via oral 3 vezes na semana durante 30 dias com nova coleta de três amostras de cortisol urinário e ACTH plasmático. A seguir, o octreotide era associado por mais 30 dias com nova coleta de três amostras de cortisol urinário e ACTH plasmático. Resultados: Os valores de cortisol urinário apresentaram queda significante após o uso de cabergolina isolada (P = 0,016) e em associação ao octreotide (P = 0,012). A eficácia do tratamento combinado não foi maior que a da cabergolina isolada. Os valores de ACTH plasmático não revelaram diferença significante durante o tratamento e não se correlacionaram com os valores de cortisol. A média de expressão do mRNA do gene DRD2 foi maior no grupo tratado (1,170 ± 0,417) quando comparada ao grupo controle (0,776 ± 0,252) (P = 0,036). Houve dissociação entre os conteúdos de mRNA e da proteína desse receptor. Não foi possível analisar a expressão do mRNA do gene SSTR5, pois o tratamento das amostras com DNAse causou degradação do RNA. A imunorreatividade para SSTR5 esteve presente em todos os pacientes e não foi alterada pelo tratamento prévio. Não houve diferença estatística na expressão do gene SSTR2 entre os grupos controle (1,253 ± 0,511) e tratado (1,267 ± 0,386) bem como diferença significante da imunoexpressão do SSTR2 entre os grupos. Houve correlação entre os conteúdos de mRNA e da proteína desse receptor (P = 0,021). Não houve correlação entre a expressão dos receptores analisados e a resposta ao octreotide e à cabergolina isoladamente ou em associação. Conclusões: a cabergolina isolada representa opção terapêutica na doença de Cushing persistente ou recorrente. A associação de octreotide na dose estudada por 30 dias não foi mais eficiente em reduzir o cortisol urinário. A resposta a essas drogas não está relacionada à expressão dos receptores SSTR2, SSTR5 e DRD2 / Introduction: The Cushings disease presents high morbimortality. Its treatment of choice is transsphenoidal surgery which has satisfactory results in about 70% of cases. In persistent or recurrent disease, a second transsphenoidal surgery, radiotherapy and bilateral adrenalectomy can be carried through, however, these options present disadvantages as development of hypopituitarism and lifelong dependence on hormone replacement therapy. Presently, no drug has shown efficacy in corticotrophinomas treatment. The most efficient agents are the inhibitors of steroidogenesis which have no effect at pituitary tumor. Objectives: To evaluate isolated octreotide and cabergoline effects and their association on plasma ACTH and urinary cortisol in Cushings disease patients, to correlate this effect with tumoral expression of SSTR2, SSTR5 and DRD2 receptors; to correlate tumoral expression of these receptors by quantitative RT-PCR and immunohistochemistry; to evaluate whether these drugs modifies these receptors expression. Patients and methods: control group with 11 patients (10 women and 1 man) between 21 and 43 years who underwent pituitary surgery with no prior treatment and a treated group with 11 patients (2 men and 9 women) between 22 and 53 years that received the following treatment before surgery: : after three baseline urinary cortisol samples and one plasma ACTH sample, patients received octreotide 100 g, subcutaneous 8/8h for 30 days collecting three urinary cortisol samples and one plasma ACTH. After that, cabergoline was introduced 0,5 mg 3x/week for 30 days collecting three urinary cortisol samples and one plasma ACTH sample. Then, octreotide was associated to cabergoline for another 30 days followed by three urinary cortisol and one plasma ACTH sample. Results: Urinary cortisol concentrations significantly decreased after isolated and combined cabergoline use (P = 0,016 and P = 0,012, respectively). Combined treatment efficacy was not greater than isolated cabergoline administration. Plasma ACTH did not change statistically during treatment and did not correlate with urinary cortisol. The average of DRD2 gene expression was higher in control group (0,776 ± 0,252) in relation to treated group (1,170 ± 0,417) (P = 0,036). It had dissociation between mRNA and protein contents of this receptor. SSTR5 gene mRNA expression was not analyzed due to RNA degradation after DNAse tissue treatment. SSTR5 immunoreactivity was present in all patients and it was not modified by previous treatment. No statistic difference was observed between SSTR2 gene expression in control group (1,253 ± 0.511) and in treated group (1,267 ± 0,386). There was no significant difference in SSTR2 immunoexpression between groups. It had correlation between the mRNA and protein contents of this receptor (P = 0.021). No significant relationship was found between hormonal response to isolated and combined therapy and receptors mRNA expression levels. Conclusions: cabergoline represents therapeutical option in persistent or recurrent Cushings disease. Octreotide-cabergoline association in the studied dosage and for the period of 30 days was not more efficient in eliciting urinary cortisol reduction. The responsiveness to these drugs did not correlate to SSTR2 and DRD2 mRNA expression

A filamina A (FLNA) é uma proteína de citoesqueleto com diversas funções, dentre as quais estão motilidade celular e ancoragem de receptores de membrana. A alteração de sua expressão foi anteriormente descrita em diversos tipos de neoplasia. Em tumores hipofisários, demonstrou-se que sua expressão se correlacionou à expressão de receptores de dopamina tipo 2 (DRD2) em prolactinomas, e com a sinalização intracelular do receptor de somatostatina tipo 2 (SSTR2) após ativação por agonista, em somatotropinomas. Neste estudo, avalariam-se a expressão da FLNA, DRD2, SSTR2 e SSTR5 em diversos tumores hipofisários: prolactinomas, somatotropinomas, corticotropinomas e adenomas clinicamente não funcionantes (ACNF). Avaliou-se também a correlação entre a expressão da FLNA e resposta aos tratamentos medicamentosos, com agonista dopaminérgico (AD) ou com ligantes do receptor de somatostatina (LRS), e entre FLNA e as características de invasividade e/ou agressividade tumorais. Houve correlação entre a expressão de FLNA e a expressão de DRD2 e, entre FLNA e a resposta ao AD, nos ACNFs. Nos corticotropinomas, houve correlação entre a expressão da FLNA e critérios de invasividade tumoral. Portanto, o papel da FLNA nos tumores hipofisários pode depender do tipo celular implicado. Além disso, o envolvimento da FLNA nos mecanismos de resistência aos medicamentos utilizados nos tumores hipofisários, AD ou LRS, não deve estar relacionado apenas à sua ação na ancoragem e reciclagem dos receptores DRD2 e SSTRs, mas também à sua ação na motilidade celular, propiciando caratecterísticas de invasividade / Filamin A (FLNA) is a cytoskeletal protein with a variety of functions, including cell motility and membrane receptor anchorage. Changes in FLNA expression has already been described in several types of neoplasia. In pituitary tumors, its expression has been shown to correlate with the expression of dopamine type 2 receptors (DRD2) in prolactinomas and with intracellular somatostatin type 2 receptor (SSTR2) signaling after agonist activation in somatotropinomas. The expression of FLNA, DRD2, SSTR2 and SSTR5 in different pituitary tumors: prolactinomas, somatotrophinomas, corticotrophinomas and clinically nonfunctioning adenomas (CNFA) were evaluated. We also correlate FLNA expression to sensibility to drug treatments with dopamin agonists (DA) or somatostatin receptor ligands (SRL), and to tumor invasiveness and/or aggressiveness. Positive correlation between FLNA expression and DRD2 expression and between FLNA and DA response were found in CNFA. In corticotrophinomas, there was correlation between FLNA expression and tumor invasiveness. Therefore, the role of FLNA in pituitary tumors seems to depend on the cell type involved. Additionally, FLNA involvement in the mechanisms of drug (DA or SRL) resistance in pituitary tumors could not be related only to its action in the anchoring and recycling of DRD2 and SSTR receptors, but also to its action on cellular motility and invasiveness

A filamina A (FLNA) é uma proteína de citoesqueleto com diversas funções, dentre as quais estão motilidade celular e ancoragem de receptores de membrana. A alteração de sua expressão foi anteriormente descrita em diversos tipos de neoplasia. Em tumores hipofisários, demonstrou-se que sua expressão se correlacionou à expressão de receptores de dopamina tipo 2 (DRD2) em prolactinomas, e com a sinalização intracelular do receptor de somatostatina tipo 2 (SSTR2) após ativação por agonista, em somatotropinomas. Neste estudo, avalariam-se a expressão da FLNA, DRD2, SSTR2 e SSTR5 em diversos tumores hipofisários: prolactinomas, somatotropinomas, corticotropinomas e adenomas clinicamente não funcionantes (ACNF). Avaliou-se também a correlação entre a expressão da FLNA e resposta aos tratamentos medicamentosos, com agonista dopaminérgico (AD) ou com ligantes do receptor de somatostatina (LRS), e entre FLNA e as características de invasividade e/ou agressividade tumorais. Houve correlação entre a expressão de FLNA e a expressão de DRD2 e, entre FLNA e a resposta ao AD, nos ACNFs. Nos corticotropinomas, houve correlação entre a expressão da FLNA e critérios de invasividade tumoral. Portanto, o papel da FLNA nos tumores hipofisários pode depender do tipo celular implicado. Além disso, o envolvimento da FLNA nos mecanismos de resistência aos medicamentos utilizados nos tumores hipofisários, AD ou LRS, não deve estar relacionado apenas à sua ação na ancoragem e reciclagem dos receptores DRD2 e SSTRs, mas também à sua ação na motilidade celular, propiciando caratecterísticas de invasividade / Filamin A (FLNA) is a cytoskeletal protein with a variety of functions, including cell motility and membrane receptor anchorage. Changes in FLNA expression has already been described in several types of neoplasia. In pituitary tumors, its expression has been shown to correlate with the expression of dopamine type 2 receptors (DRD2) in prolactinomas and with intracellular somatostatin type 2 receptor (SSTR2) signaling after agonist activation in somatotropinomas. The expression of FLNA, DRD2, SSTR2 and SSTR5 in different pituitary tumors: prolactinomas, somatotrophinomas, corticotrophinomas and clinically nonfunctioning adenomas (CNFA) were evaluated. We also correlate FLNA expression to sensibility to drug treatments with dopamin agonists (DA) or somatostatin receptor ligands (SRL), and to tumor invasiveness and/or aggressiveness. Positive correlation between FLNA expression and DRD2 expression and between FLNA and DA response were found in CNFA. In corticotrophinomas, there was correlation between FLNA expression and tumor invasiveness. Therefore, the role of FLNA in pituitary tumors seems to depend on the cell type involved. Additionally, FLNA involvement in the mechanisms of drug (DA or SRL) resistance in pituitary tumors could not be related only to its action in the anchoring and recycling of DRD2 and SSTR receptors, but also to its action on cellular motility and invasiveness