15N-based nuclear magnetic resonance techniques are considered very powerful to study the molecular properties of platinum-containing anticancer agents, these properties being responsible for the efficacy of the compounds, but also for the understanding of resistance mechanisms and toxicity. Therefore, the first part of the present work aimed to develop a new method for synthesizing 15N-labeled, chiral platinum compounds. A theoretical discussion on the nucleophilic ring-opening of aziridines has also been envisaged, rationalizing an interesting regiochemistry question. Indeed, a surprising inversion of regiochemistry arose during the development of the above-mentioned synthetic pathway, and density functional theory calculation brought a rational framework to the experimental findings.<p><p>Infrared spectroscopy probes the global chemical composition of a sample and has been used to produce a snapshot of cancer cells contents after treatment with platinum coordinates. Indeed, in vitro studies focused here on the use of modern spectroscopic methods to fingerprint the cellular impact of platinum complexes. These drug signatures help to classify and select promising compounds. It makes no doubt that such systemic approaches for compound discovery are helpful technologies. Also, we made the use of the COMPARE algorithm from the NCI, which analyzes similarity between any active compounds previously tested by the NCI large scale in vitro screening program of anticancer agents. <p><p>The last chapter aimed to study the interactions between a series of platinum coordinates and DNA. Binding mode to telomeric-like sequences and binding kinetics to genomic-like sequences were assessed to investigate any differences between the compounds and to gain insight into structure-activity relationships. <p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le glioblastome est la plus fréquente et la plus agressive des tumeurs cérébrales primaires.<p>Malgré un traitement standard pluridisciplinaire (chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie),<p>la médiane de survie des patients atteints de ce type de tumeur est de 15 mois et aucun patient<p>n’a pu être guéri à ce jour. Ce pronostic très sombre est directement lié à la capacité<p>d’invasion diffuse du parenchyme cérébral par les cellules gliales tumorales, ce qui rend<p>impossible une résection chirurgicale totale. De plus, ces cellules sont particulièrement<p>résistantes aux traitements chimiothérapeutiques de type pro-apoptotique, entrainant une<p>récidive quasi inévitable de la tumeur. De nombreuses stratégies thérapeutiques telles que<p>l’immunothérapie ou les thérapies ciblées sont actuellement explorées pour tenter de<p>combattre ces tumeurs. Cependant, leur efficacité au niveau clinique s’est avérée décevante. Il<p>devient donc indispensable d’identifier de nouveaux agents thérapeutiques afin d’améliorer la<p>survie des patients atteints de glioblastome.<p>Dans ce travail, nous avons caractérisé les propriétés anticancéreuses in vitro et in vivo de<p>deux terpénoïdes extraits de champignons, la fusicoccine A et l’ophioboline A, puis nous<p>avons caractérisé en partie leur mécanisme d’action anti-tumoral dans des cellules de<p>glioblastome.<p>Tout d’abord, nous avons montré que l’activité inhibitrice de croissance in vitro de la<p>fusicoccine A et de l’ophioboline A n’était pas dépendante du degré de sensibilité ou de<p>résistance à l’apoptose des cellules gliales tumorales. Nous avons ensuite mis en évidence que<p>la fusicoccine A était capable de diminuer l’invasion des cellules de glioblastome in vitro en<p>ciblant la kinase focale d’adhérence (FAK). Dans le même temps, nous avons démontré que<p>l’ophioboline A était capable d’induire la mort de ces cellules par paraptose en inhibant<p>l’activité du canal ionique BKCa. Ces deux cibles sont intéressantes car en plus d’être<p>surexprimées dans les glioblastomes, elles interviennent dans de nombreux processus<p>cellulaires tels que la prolifération, la migration et la survie cellulaire.<p>Pour finir, nous avons analysé le pouvoir anti-tumoral in vivo de ces deux terpénoïdes en<p>utilisant un modèle murin de mélanome métastatique, couramment utilisé dans notre<p>laboratoire. Seule l’ophioboline A, injectée en intrapéritonéal à 10 mg/kg, augmentait de<p>manière significative la survie des souris traitées avec cette molécule par rapport aux souris<p>contrôles. Dans ce premier modèle, nous n’avions pas déterminé les conditions optimales<p>9<p>pour l’évaluation in vivo de la fusicoccine A et de l’ophioboline A. Lorsque celles-ci seront<p>définies, des modèles de xénogreffes orthotopiques de glioblastomes humains implantées dans<p>le cerveau de souris immunodéficientes seront utilisés.<p>En conclusion, l’ophioboline A, pouvant être produite en quantités industrielles par culture<p>du champignon qui la synthétise, possédant un mécanisme d’action original et montrant déjà<p>un début d’activité in vivo, pourrait représenter une molécule méritant des études plus<p>approfondies en termes d’agent thérapeutique susceptible de combattre les glioblastomes. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

There is an urgent need to develop reliable and cost-saving methods to select pre-clinically new drug candidates with original mechanism for cancer therapy. Previous results have shown that IR spectra of cancer cells exposed to various drugs provided a global signature of all the metabolic changes induced by the treatments. In this thesis, we attempted to develop a selection criterion – based on FTIR spectroscopy – for potential antitumor compounds according to their mechanism of action. <p>In chapter III, it was demonstrated that spectral variations in IR spectra of cancer cells induced by a treatment can be correlated to the mechanism of the drug. Human prostate cancer PC-3 cells were exposed to 7 well-described anticancer drugs belonging to 3 distinct classes. Each class is characterized by a unique mode of action. Drugs known to induce similar types of metabolic disturbances appear to cluster when spectrum shapes are analyzed. Chapter IV generalized the results obtained on PC-3 cells with six other cell lines. We showed that the spectral signatures of drug effects are mainly independent of the cell line. Chapter V indicated that, while the cell cycle phase influence IR spectra of cells, the drug spectral signature was dominated by global metabolic modifications and not much by the cell cycle perturbations due to this drug. <p>Chapter VI and VII focused on lipids. While the precise identification of particular molecules is particularly complex with IR spectroscopy, we attempted to extract more precise information and to assign spectral variations to specific changes in lipids. IR spectra of lipids contain very interesting details on their nature and structure. We achieved to build a tool which quantifies five major lipid classes in complex mixtures such as total lipid cell extracts. However, based on this tool, the treatments used do not induce any variation in the lipid cell composition (for five classes).<p>Finally, in chapter VIII, we applied the method developed previously on a new potential class of anticancer molecules: the polyphenols. A global method was particularly interesting as the development of therapy using these compounds is hampered by the complexity of the multiple anticarcinogenic mechanisms of these molecules. We have noticed the similarities and discrepancies among 3 very close synthetic molecules and the observations were coherent with previous biological data. We also compared them with 3 natural molecules already in clinical phase for treatment of various cancers.<p>In conclusion, we developed an objective classifier for potential anticancer drugs based on their global effects on cancer cells. Applied to a larger scale, this method could constitute a first step in the screening method to select drugs with original mode of action.<p>There is an urgent need to develop reliable and cost-saving methods to select pre-clinically new drug candidates with original mechanism for cancer therapy. Previous results have shown that IR spectra of cancer cells exposed to various drugs provided a global signature of all the metabolic changes induced by the treatments. In this thesis, we attempted to develop a selection criterion – based on FTIR spectroscopy – for potential antitumor compounds according to their mechanism of action. <p>In chapter III, it was demonstrated that spectral variations in IR spectra of cancer cells induced by a treatment can be correlated to the mechanism of the drug. Human prostate cancer PC-3 cells were exposed to 7 well-described anticancer drugs belonging to 3 distinct classes. Each class is characterized by a unique mode of action. Drugs known to induce similar types of metabolic disturbances appear to cluster when spectrum shapes are analyzed. Chapter IV generalized the results obtained on PC-3 cells with six other cell lines. We showed that the spectral signatures of drug effects are mainly independent of the cell line. Chapter V indicated that, while the cell cycle phase influence IR spectra of cells, the drug spectral signature was dominated by global metabolic modifications and not much by the cell cycle perturbations due to this drug. <p>Chapter VI and VII focused on lipids. While the precise identification of particular molecules is particularly complex with IR spectroscopy, we attempted to extract more precise information and to assign spectral variations to specific changes in lipids. IR spectra of lipids contain very interesting details on their nature and structure. We achieved to build a tool which quantifies five major lipid classes in complex mixtures such as total lipid cell extracts. However, based on this tool, the treatments used do not induce any variation in the lipid cell composition (for five classes).<p>Finally, in chapter VIII, we applied the method developed previously on a new potential class of anticancer molecules: the polyphenols. A global method was particularly interesting as the development of therapy using these compounds is hampered by the complexity of the multiple anticarcinogenic mechanisms of these molecules. We have noticed the similarities and discrepancies among 3 very close synthetic molecules and the observations were coherent with previous biological data. We also compared them with 3 natural molecules already in clinical phase for treatment of various cancers.<p>In conclusion, we developed an objective classifier for potential anticancer drugs based on their global effects on cancer cells. Applied to a larger scale, this method could constitute a first step in the screening method to select drugs with original mode of action.<p><p>Afin d’améliorer les thérapies contre le cancer, il devient actuellement cruciale de développer une méthode pour améliorer la sélection préclinique de nouvelles molécules, potentiellement anticancéreuses. Des publications précédentes ont mis en évidence que les spectres infrarouges de cellules cancéreuses exposées à différents agents thérapeutiques fournissent une empreinte globale de l’ensemble des changements métaboliques induit par ce médicament. Dans cette thèse, nous proposons d’utiliser la spectroscopie infrarouge pour mettre au point un critère de sélection basé sur le mode d’action des agents anticancéreux. Plusieurs aspects de la technique ont été investigués. Nous avons d’abord démontré la possibilité d’utiliser les spectres infrarouges de cellules cancéreuses de prostate PC-3 traitées avec 7 drogues pour classer ces molécules selon leur mode d’action. Nous avons ensuite reproduit les résultats obtenus sur PC-3 avec 6 autres lignées cellulaires et montré que la signature spectrale obtenue était largement indépendante de la lignée. Par la suite, nous avons étudié si l’effet sur le cycle cellulaire induit par de nombreuses molécules anticancéreuses, pouvait expliquer certains changements spectraux observés suite au traitement. Nous avons pu montrer que la majorité des variations spectrales n’étaient pas liées à une perturbation du cycle cellulaire. Nous nous sommes ensuite concentrés sur une classe de molécules en particulier: les lipides. Après avoir mis en évidence l’ensemble des informations contenues dans un spectre infrarouge de lipides, nous avons mis au point un modèle permettant de quantifier 5 classes de lipides dans des mélanges complexes tels que des extraits lipidiques provenant de cellules. Néanmoins, aucune variation du contenu en ces 5 classes de lipides n’a été observée pour les traitements utilisés dans cette étude. Enfin, nous avons appliqué la méthode mise au point dans cette thèse à une classe de molécules prometteuses :les polyphénols. Une approche globale s’avère particulièrement intéressante pour ces composés étant donné qu’ils présentent des mécanismes anticancéreux multiples et complexes. Nous avons comparé 3 molécules naturelles en phase clinique pour le traitement de certains cancers et 3 molécules synthétiques présentant une structure très proche. Par notre méthode, nous avons mis en évidence certaines similarités et différences de ces 6 molécules en termes d’effets globaux sur les cellules. En conclusions, nous avons développé un outil objectif de classification pour les molécules anticancéreuses potentielles, basée sur le mécanisme global des composés. Appliquée à plus large échelle, cette méthode pourrait constituer une première étape permettant de sélectionner les molécules avec un mode d’action original. / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Malgré la découverte des antigènes tumoraux depuis quelques décennies dans les mélanomes humains, l’immunothérapie anticancéreuse reste encore relativement inefficace. En outre, les traitements anti-tumoraux classiques tels que la chimiothérapie et la radiothérapie ont longtemps été considérés comme des traitements affectant principalement les cellules tumorales en division. Actuellement, des études de plus en plus nombreuses suggèrent que le succès de la chimiothérapie dépendrait, en partie, du système immunitaire. En effet, d’une part, les agents chimio-thérapeutiques pourraient induire une mort immunogène des cellules tumorales et donc potentialiser les réponses immunitaires. D’autre part, certains rapports montrent que la présence préalable de cellules immunes dans l’environnement tumoral améliore le pronostic clinique observé après chimiothérapie notamment.<p><p>Au cours de ce travail, nous avons étudié l’effet du cyclophosphamide (CTX, un agent alkylant) sur le système immunitaire et la résistance anti-tumorale dans des souris porteuses du mastocytome P815. Nous avons remarqué qu’une seule injection de CTX dans des souris inoculées 10-20 jours plus tôt avec une dose létale de cellules tumorales induit la survie dans 100% des souris traitées. En outre, le rejet tumoral induit par le CTX est strictement dépendant des lymphocytes T CD4+ et CD8+, et permet une résistance tumorale à long terme spécifique du mastocytome P815. Le but de cette étude était d’appréhender les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans cette mémoire spécifique de la tumeur. <p><p>Nous avons premièrement montré que le CTX augmente les réponses de type Th1 et Th17 dans des souris immunisées. L’activation de ces réponses requiert l’IL-12p40 et corrèle avec une augmentation du nombre de cellules CD11b+/F4/80+/Ly6C+, suggérant que ces DCs inflammatoires présumées pourraient être une source potentielle d’IL-12 et/ou d’IL-23. Des résultats similaires ont été observés dans des souris porteuses de la tumeur P815 et traitées au CTX. Nous avons également caractérisé les cellules T anti-tumorales effectrices qui infiltrent la tumeur et en particulier, nous avons étudié le rôle des cellules T auxiliaires CD4+ dans la migration des lymphocytes T CD8+ spécifiques de la tumeur. Nous avons observé que la déplétion des cellules T CD4+ semble induire un blocage des lymphocytes T CD8+ dans les ganglions drainant la tumeur qui ne migrent alors plus vers le foyer tumoral. Nous avons donc évalué le rôle de chimiokines/récepteurs aux chimiokines qui pourraient être impliqués dans ce processus tels que les couples CXCR3/CXCL9-10-11. <p><p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les molécules actuellement utilisées dans la chimiothérapie anticancéreuse sont pour la majorité d’origine végétale mais peuvent aussi provenir d’organismes marins ou de microorganismes. Ces molécules bien qu’ayant des cibles moléculaires différentes, induisent dans la majorité des cas une mort cellulaire par apoptose. Or ces dernières années le développement d’une chimiorésistance des cellules cancéreuses vis à vis de ce type de molécules s’est particulièrement accru. Face à cette situation le besoin de trouver de nouvelles molécules avec des mécanismes d’action différents se fait de plus en plus pressant. Dans cette perspective nous avons évalué le potentiel anticancéreux des alcaloïdes du Pavetta crassipes K Schum, du Kalanchoe blossfeldiana Poelln, de l’isostrychnopentamine (ISP) isolée du Strychnos usambarensis Gills et de 14 phytotoxines d’origine fongique. Nous avons évalué leurs activités inhibitrices de croissance in vitro sur des lignées humaines cancéreuses de glioblastome (U373), d’oligodendrogliome (Hs-683), de poumon non à petite cellule (A549), de prostate (PC3), de sein (MCF7), d’œsophage (OE21), de mélanome (SKMEL-28) et des lignées murines de mélanome (B16F10) et de carcinome mammaire (MXT). Ces différentes lignées sont décrites dans la littérature comme ayant des niveaux variables de sensibilité aux molécules inductrices d’apoptose. Nous montrons ainsi dans notre travail que l’isostrychnopentamine ou encore des extraits issus de Pavetta crassipes K Schum ont in vitro des activités anticancéreuses intéressantes quelque soit la sensibilité de la lignée cellulaire aux stimuli pro-apoptotiques. De surcroit les lignées connues pour avoir un certain niveau de résistance à l’apoptose sont plus sensibles (IC50 ~ 1µM) aux effets de ces deux fractions que les lignées cancéreuses ou normales habituellement sensibles à l’apoptose (IC50 ~ 2,5µM). Les taux comparatifs d’apoptose induite par l’isostrychnopentamine dans 2 lignées dites résistantes à l’apoptose (U373 et A549) montrent une complète indépendance du taux de sensibilité à l’apoptose de ces lignées. Cette situation laisse penser que l’apoptose n’est pas le mécanisme d’action principale de la molécule. L’évaluation du potentiel anticancéreux des 14 phytotoxines d’origine fongique sur des lignées cellulaires de cancer humain et murin nous a permis de retenir deux phytotoxines (le bislongiquinolide et le dihydrotricodimerol) pour des investigations plus poussées. En effet les résultats obtenus en vidéomicroscopie indiquent que ces deux phytotoxines ont un effet cytostatique qui in fine conduit à un effet cytotoxique. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le cancer est l'une des maladies les plus répandues au Canada étant responsable de plus d'un quart de tous les décès. En effet chaque personne sera un jour ou l'autre touchée par cette maladie, soit personnellement ou par la souffrance d'un proche. Il y a de nombreux types de cancer, mais ils sont tous associés par la prolifération anarchique de cellules anormales dans le corps. Le cancer de la prostate et la leucémie sont deux types de cancer très fréquents dans la population. Le cancer de la prostate est un cancer androgéno-sensible, c'est-à-dire son développement et sa croissance sont stimulés par la liaison des androgènes actifs au récepteur. L'utilisation d'un antiandrogène capable de bloquer cette interaction permet de diminuer la taille du cancer. Cependant, il n'existe présentement aucun antiandrogène capable de lier fortement le récepteur afin de traiter le cancer par sa seule utilisation. Pour cela, plusieurs agents thérapeutiques potentiels ont été synthétisés à l'aide de plusieurs réactions dont une métathèse utilisant le catalyseur de Grubbs. Parmi cet éventail de produits, le meilleur antiandrogène était un noyau 5a-androstane-3a,17P-diol avec, en positition 16a, une chaîne de 3 méthylènes avec un chlorure à son extrémité. Ce type de produit a de plus été modélisé afin de déterminer son interaction avec le récepteur. La leucémie est le type de cancer le plus fréquent chez les enfants, mais peut aussi affecter les adultes. La majorité des traitements présentement utilisés induisent de nombreux effets secondaires pouvant parfois être fatals pour les patients. À l'aide de la chimie combinatoire ou de la chimie en solution, plusieurs librairies de dérivés 2P-amino5a-androstane-3a,17(3-diol ont été synthétisées. L'analyse de l'activité biologique de tout ces composés a permis d'en identifier six ayant une activité antiproliférative sur les cellules leucémiques HL-60 avec des IC50 variant de 0.58 à 6.4 uM. La plupart de ces produits affectent le cycle cellulaire en bloquant les cellules leucémiques dans la phase G[ du cycle, tandis que d'autres induisent aussi la différenciation. De plus, quelques candidats ont démontré une sélectivité pour les cellules cancéreuses puisqu'ils n'ont aucun effet sur les cellules humaines normales.

Titre de l'écran-titre (visionné le 22 novembre 2023) / Le vieillissement est un facteur de risque pour le cancer du sein. Si les progrès dans les traitements du cancer ont permis d'améliorer les taux de survie, ils peuvent laisser des effets secondaires durables qui influencent la qualité de vie et le fonctionnement quotidien des femmes qui les reçoivent. La neuropathie périphérique chimio-induite (NPCI) est un effet secondaire courant de la chimiothérapie du cancer du sein à base de taxane. Elle est associée à plusieurs risques potentiellement liés à l'âge, comme un risque accru de chutes pouvant entraîner des blessures. Il est donc impératif de déceler les schémas liés à l'âge dans l'expérience de la NPCI, ainsi que les facteurs biopsychosociaux spécifiques à l'âge afin d'identifier des interventions ciblées sur les besoins spécifiques des femmes à différents stades de la vie adulte. Cependant, les méthodes d'évaluation de la NPCI ont des limitations méthodologiques et n'ont pas toutes été validées pour l'ensemble des tranches d'âge adulte. Par conséquent, nous disposons actuellement de connaissances limitées sur les différences liées à l'âge dans l'expérience et l'évolution de la NPCI. Pour surmonter ces limites, les tests quantitatifs sensoriels (QST) peuvent être utilisés pour étudier les différences liées à l'âge dans les seuils de sensation et de douleur après des traitements de chimiothérapie neurotoxiques. À ce jour, aucune étude n'a examiné de manière longitudinale, avant et après une chimiothérapie à base de taxane pour le cancer du sein, les différences entre les modalités du QST en fonction de l'âge. La présente étude vise à : 1) examiner les différences entre les âges dans les changements des seuils de sensation et de douleur avant, immédiatement après et 3 mois après un traitement à base de taxane pour le cancer du sein et ; 2) explorer le rôle de l'âge, des facteurs biopsychosociaux et de leurs interactions sur les seuils de sensation et de douleur avant, immédiatement après et 3 mois après un traitement à base de taxane pour le cancer du sein. 124 femmes atteintes d'un cancer du sein (94 plus jeunes et 30 plus âgées) ont été rencontrées avant le début de leurs traitements de chimiothérapie, immédiatement après et 3 mois après la fin de leurs traitements. Pendant les rencontres, des données sociodémographiques et cliniques ont été récoltées. Les participantes ont également été soumises à un protocole de tests quantitatifs sensoriels pour évaluer les seuils de sensations et de douleurs, c'est-à-dire, les seuils de détection thermique du froid et du chaud, de la vibration et du toucher, ainsi que la sensibilité à la douleur thermique causée par le froid et le chaud. Elles ont aussi complété des questionnaires évaluant plusieurs dimensions de la douleur, le bien-être et la détresse psychosociale, la fatigue et la qualité du sommeil. L'objectif 1 a été testé à l'aide d'ANOVA à mesures répétées, estimées par des modèles mixtes linéaires. L'objectif 2 a été testé à l'aide d'une régression multiple pas à pas. Les résultats en lien avec le premier objectif suggèrent qu'il y avait peu de différences entre les groupes âges en ce qui concerne les changements de seuil de détection de la sensation et de la douleur entre les différents temps de mesure. Toutefois, lorsqu'une perspective développementale du modèle biopsychosocial de la NPCI est considérée, il a été possible de démontrer que l'âge avancé était associé à un seuil de détection thermique plus faible avant et après le traitement, et à une plus grande sensibilité à la douleur thermique uniquement après le traitement. Cela suggère que les adultes plus âgés pourraient être plus à risque d'hyperalgésie thermique après un traitement à base de taxane. Des interactions importantes liées à l'âge et aux facteurs biopsychosociaux ont été identifiées : les qualificatifs de la douleur avant les traitements étaient associés à une moins bonne détection de la sensation de la chaleur après les traitements chez les adultes plus âgés, mais pas chez les plus jeunes, et une tendance à la catastrophisation et une évaluation plus négative de la douleur après les traitements était associée à une plus grande sensibilité à la douleur causée par le froid après les traitements chez les adultes plus jeunes, mais pas chez les plus âgés. Ces résultats mettent en évidence des cibles potentielles d'intervention en fonction de l'âge. Aussi, indépendamment de l'âge, une moins bonne détection des sensations après les traitements était associée à une dose de paclitaxel plus élevée, à la réception d'un traitement adjuvant, à un moins bon statut fonctionnel après les traitements et à un niveau plus élevé de douleurs neuropathiques ; une plus grande sensibilité à la douleur thermique après les traitements était associée à la réception d'un traitement adjuvant, à la consommation d'alcool avant les traitements, à un moins bon sommeil après les traitements et à un niveau plus élevé de symptômes dépressifs. Notre étude, la première du genre à se consacrer à l'évaluation des changements sensoriels en utilisant un protocole de QST en contexte de chimiothérapie tout en employant des groupes appariés selon l'âge, soutient un modèle biopsychosocial de l'âge et de la NPCI. Elle a permis d'identifier des différences liées à l'âge dans la trajectoire de la NPCI, et elle offre des pistes d'interventions générales et spécifiques en fonction de l'âge, afin de réduire le risque de développer des symptômes de neuropathie et, potentiellement, d'en atténuer le fardeau associé. / Aging is a risk factor for breast cancer. While advances in cancer treatments have improved survival, they can leave women with lasting side effects that influence quality of life and daily functioning. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) is a common side-effect following taxane-based breast cancer chemotherapy. It is associated with several potentially age-related effects, such as an increased risk of falls, which can lead to injury. Therefore, it is imperative to identify age-related patterns in the experience of CIPN and age-specific biopsychosocial factors to identify interventions targeted to the unique needs of women at different life stages. Because CIPN assessment methods suffer from methodological limitations and have not been validated across the adult lifespan, age-related patterns in CIPN remain unclear. Quantitative sensory testing (QST) may overcome limitations, allowing us to investigate whether there are age-related differences in sensation and pain thresholds following neurotoxic chemotherapy treatments. To date, no study has examined age differences in QST modalities longitudinally from before to after taxane-based chemotherapy for breast cancer, and 3 months later. This study aims to 1) examine age differences in changes in sensation and pain thresholds before treatment, immediately after, and 3 months after taxane treatment for breast cancer and; 2) explore the role of age, biopsychosocial factors and their interactions on sensation and pain thresholds before treatment, immediately after, and 3 months after taxane treatment for breast cancer. 124 women with breast cancer (94 younger and 30 older) were interviewed before the start of chemotherapy treatments, immediately after, and 3 months after the end of treatments, to collect sociodemographic and clinical data. They underwent a QST protocol to assess sensation detection threshold to thermal, vibration, and touch stimuli and thermal pain sensitivity, and completed questionnaires assessing pain, psychosocial wellbeing, fatigue, and sleep. Repeated measures ANOVAs estimated with linear mixed models and stepwise multiple regression models were used. There were few age differences in sensation and pain threshold changes over time. However, when taking into account a lifespan developmental, biopsychosocial model of CIPN, older age was associated with worse sensation detection threshold before and after treatment, and greater thermal pain sensitivity only after treatment, suggesting that older adults may be at risk of thermal hyperalgesia following taxane-based treatment. There were important age-related interactions, such that pre-treatment pain quality was associated with worse post-treatment warm sensation detection among older but not younger adults and greater post-treatment negative pain appraisals were associated with greater post-treatment cold pain sensitivity among younger, but not older adults, highlighting potentially important age-related treatment targets. Regardless of age, worse post-treatment sensation detection was associated with greater paclitaxel dose, adjuvant-treatment, poorer post-treatment functional status, and greater neuropathic pain; greater post-treatment pain sensitivity was associated with adjuvant-treatment, pre-treatment alcohol-consumption, poorer post-treatment sleep, and greater depression. As the first CIPN and QST study to use age-matched groups, this study supports a biopsychosocial model of aging and CIPN, helps to identify age-related differences in the trajectory of CIPN and age specific and general intervention targets to reduce CIPN risk and associated burden.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2016-2017 / Le présent mémoire a pour objectif de développer un questionnaire qui permettra éventuellement de comparer l'influence respective des pensées négatives, positives et réalistes sur l'adaptation psychologique au cancer du sein, et ce, durant et après les traitements de chimiothérapie. Ce questionnaire a été développé de manière à avoir une structure similaire à celle du Orientation to Motherhood scale (OM; Churchill & Davis, 2010), lequel quantifie la fréquence d'occurrence de pensées anticipatoires à valence positive et négative afin de déterminer si l'orientation de pensée des répondants est davantage négative, positive ou réaliste. Ce mémoire vise également à récolter de l'information sur la nature des pensées des patientes avant la chimiothérapie. Deux étapes ont été nécessaires afin de rencontrer ces objectifs. Dans un premier temps, vingt-cinq femmes atteintes d'un cancer du sein ont pris part à une première série d'entrevues individuelles visant à générer une banque d'items potentiels pour le questionnaire (N = 15). Par la suite, une deuxième série d'entrevues a été menée afin de permettre la tenue d'une étude pilote (N = 10) et de raffiner la forme et le contenu du questionnaire. Le Questionnaire des pensées et anticipations au sujet du cancer (PAC) est un questionnaire auto-rapporté de 51 items permettant de documenter la fréquence de diverses pensées anticipatoires à valence positive et négative chez les femmes s'apprêtant à commencer des traitements de chimiothérapie pour un cancer du sein. Les résultats de l'étude pilote sont encourageants quant à la capacité du PAC à discriminer les participantes entre elles sur la fréquence de leurs pensées à valence positive et négative. De plus, les différents profils observés chez les participantes de l'étude pilote supportent l'existence d'une relation entre les réponses au PAC et la détresse psychologique. Les données préliminaires mettent également en lumière la plus forte fréquence de pensées à valence positive que négative.

Parmi les tumeurs cérébrales primaires, les gliomes sont les tumeurs les plus fréquemment rencontrées. Les glioblastomes (GBM) représentent 60 à 70% de ces tumeurs et malgré de récents progrès dans leur traitement, leur pronostic reste sombre. Les gliomes malins sont caractérisés par une prolifération cellulaire importante, un taux élevé de néo-angiogenèse et une migration diffuse des cellules tumorales gliales dans le parenchyme cérébral, ce qui rend impossible une résection chirurgicale complète. De plus, les cellules gliales tumorales migrantes opposent une résistance particulière aux traitements chimiothérapiques de type pro-apoptotique, causant une récidive quasi inévitable de ce type de tumeur. La compréhension des aspects moléculaires à la base de la prolifération, de la migration et de la chimiorésitance des cellules gliales tumorales est donc essentielle pour élaborer des approches ciblées capables d’entraver ces processus. La littérature mentionne plusieurs stratégies qui permettraient, en théorie, de court-circuiter la résistance à l’apoptose des cellules tumorales gliales migrantes. Il s’agirait entre autres :<p>- de réduire le taux d’activation des voies de signalisation contrôlées par PI3K /Akt /mTOR et NFkappaB, qui diminuerait le taux de croissance des gliomes malins, ainsi que le taux de migration des cellules tumorales isolées dans le parenchyme cérébral;<p>- de réduire le taux de migration des cellules tumorales gliales afin de restaurer un certain degré de sensibilité à des agents chimiothérapiques pro-apoptotiques;<p>- d’endiguer l’export des agents chimiothérapiques par les pompes à efflux surexprimées dans les gliomes <p>- d'induire d’autres processus de mort cellulaire que l’apoptose, car les cellules tumorales gliales migrantes sont plus sensibles à d’autres formes de mort cellulaire.<p>Ces besoins de nouvelles stratégies thérapeutiques ont motivé ce travail qui se focalisera sur le potentiel antitumoral des ligands du R-sigma1 dans les glioblastomes. Ainsi, nous montrerons que les ligands des Rs-sigma sont capables de produire certains des effets visés dans les stratégies ci-dessus, dont la réduction de la prolifération et de la migration des cellules cancéreuses avec une certaine potentialisation des chimiothérapies. Ces propriétés ouvrent de nouvelles perspectives en thérapie anticancéreuse pour cette famille de ligands, dont plusieurs membres sont déjà utilisés depuis de nombreuses années comme antipsychotique. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished