Des mutations du gène STK11 furent initialement décrites comme responsable du syndrome Peutz-Jeghers, dont la gravité est lliée à une incidence accrue d’apparition de tumeurs. Le produit de ce gène, la sérine/thréonine kinase LKB1, a une expression ou une activité catalytique réduite, voir perdue, consécutivement à des mutations somatiques dans plusieurs types de cancer mais principalement du poumon (30% des NSCLC). Cette kinase est considérée de ce fait comme un suppresseur de tumeur d’importance. Les mécanismes moléculaires responsables de sa propriété suppresseur de tumeur restent à identifier. En effet, alors que sa fonction dans le métabolisme cellulaire, au travers de l’activation de la kinase AMPK, fut longtemps privilégiée, elle est actuellement remise en cause au profit de sa fonction de régulatrice de la signalisation Wnt canonique. Mes travaux de thèse confortent cette éventualité dans le cas des tumeurs pulmonaires (NSCLC). En effet, parmi les deux complexes fonctionnels que forme LKB1 avec les pseudokinases STRADα ou β, mes résultats démontrent que seul celui impliquant STRADβ intervient dans la régulation de la voie Wnt. Pour cela, le complexe LKB1/STRADβ se localise au niveau du cil primaire et participe à l’activation de la kinase MARK3. Ces résultats, étayés par un modèle murin invalidé pour STRADβ ainsi que l’analyse, a posteriori, de bases de données transcriptomiques adossées aux données cliniques de patients atteints de NSCLC, suggèrent que l’activité suppresseur de tumeur de LKB1 est associée à sa localisation et à sa fonction au niveau du cil primaire en participant à l’activation de MARK3 et à la régulation de la signalisation Wnt canonique. / STK11 gene mutations were originally identified as responsible for the Peutz-Jeghers syndrome of which severity is mainly related to an increase incidence of tumor development. The product of this gene the serine/threonine kinase LKB1 gets its activity or its expression reduced, sometimes even lost, following somatic mutations in several types of cancer such as pancreas, liver but mainly from lung. Indeed, almost 30% of non-small cell lung carcinoma (NSCLC) does not express anymore or only an inactive form, has led to consider this kinase as tumor suppressor of importance. While there is no doubt of the involvement of its catalytic activity molecular mechanisms responsible for its tumor suppressor properties remain to be identified. Indeed, whereas its function as regulator of cellular metabolism through AMPK has been favor for a while, it is currently re-assess to benefit to its regulator function on canonical Wnt signaling. My thesis work, reinforce this eventuality in NSCLC. Indeed, among the two functional complexes formed by LKB1 through its association with STRADα or β pseudokinases, my results show that only the complex related to STRADβ is involved in the canonical Wnt pathway regulation. For that, LKB1/STRADβ complex localizes at primary cilia and participates to MARK3 kinase activation. These results strengthened by a STRADβ knockout mouse model and an a posteriori transcriptomic analysis of lung adenocarcinoma patient datasets related to their clinical records, suggest that LKB1 tumour suppressor activity is associated with its localization and its function at primary cilia participating in the activation of MARK3 and thus regulation of canonical Wnt signaling.

Le règne de Manuel Ier, est décrit à partir du respect du principe de la pietas. Le terme a une teneur morale canoniste et juridique qui concerne la capacité du Basileus de légiférer de façon juste en faveur des intérêts de l’État, en respectant toujours le Droit sacré. L’œuvre législative de Manuel Ier que les commentaires des juristes byzantins de l’époque tendaient vers une interprétation moderne de dispositions fondamentales du droit romain.L’objectif principal du programme a été de raffermir l’image sacerdotale du Basileus, qui avait été sécularisée durant la crise politique du XIe siècle. Le rapprochement de l’État et de l’Église sous Manuel Ier a été le fruit d’un réalisme politique, étant donné que l’Église était reconnue, premièrement comme un réservoir idéologique pour l’Empereur, deuxièmement comme un facteur de légitimité et troisièmement comme un facteur de cohésion sociale. Sur le plan du Droit, l’attachement de Manuel Ier aux lois civiles et la nécessité de leur application rigoureuse étaient liés à sa conception selon laquelle la civilisation juridique était en accord avec la supériorité du système d’État byzantin qui, dans le fond, exprimait l’ordre divin et la volonté de Dieu lui-même. Par conséquent, la soumission de la Basileia à la loi impliquait la soumission aux commandements de Dieu.L’incorporation et la soumission du droit canonique au droit public signifiaient la nécessité de dépasser le dualisme étatique entre Imperium et Sacerdotium, au profit d’un ordre juridique aux caractéristiques intrinsèquement suprématistes. L’intégration organique de l’Église dans ce programme valorisait de façon décisive ses responsabilités spirituelles vis-à-vis d’un Empereur qui concevait la gouvernance comme une responsabilité avant tout spirituelle. De même, la distinction entre canons et lois et la systématisation de l’étude de droit canonique témoignent de la nécessité pratique de l’existence d’un code de Droit unitaire, où non seulement la loi de l’État serait présentée alignée sur les besoins modernes de l’État, mais où le droit canonique contribuerait aussi aux besoins spirituels de la société. / Manuel’s I Comnenus reign is characterized from the respect to the principle of pietas. This notion has a moral and juridical content which determines the capacity of Basileus to act according to the State’s interests, respecting – in the same time – the Divine law. The legislative corpus of Manuel I is a manifestation of a tendency to a modern interpretation on fundamental principles of classic Roman law. This objective target of this program was to reconstruct the sacerdotal image of Basileus which has been secularized during the political crises of XI century. The rapprochement between the State and the Church was a fruit of political realism: i. The Church was recognized as an ideological tank for the Emperor, ii. as a factor of political legitimacy and iii. as a factor for the construction of the social cohesion. The attachment of Manuel I to the Civil Law and the necessity of his application was synonymous to his conception according to which the juridical civilization was the manifestation of the Byzantine State’s superiority, which fundamentally describe the divine order and the God’s will. This means that the submission of Basileia to the Civil Law was describing her submission to the God’s commandments. The incorporation and the submission of the Canon Law to the Civil Law describes the necessity for the overpassing the political dualism between Imperium and Sacerdotium in the horizon of a juridical order with supremacist characteristics. The integration of the Church in the Comneno’s political program was valuing decisively her spiritual responsibilities vis – a – vis an Emperor who understood his governance as a spiritual act. In the same way, the distinction between canons and laws and the systematization of the Canon Law studies saws the practical necessity of the existence of a unique code of Civil Law, which could express the modern needs of the State and in the same time could contribute to the spiritual needs of society.

L’institution basilicale, ancrée dans le plus ancien passé de Rome, s’est longtemps caractérisée par un plan architectural spécifique héritant de l’édifice païen. Enrichie de privilèges liturgiques, partageant parfois les fonctions ou entrant en concurrence avec la cathédrale, graduellement dotée d’un statut canonique, la basilique constitue aussi un enjeu des relations que l’Église catholique romaine entretint avec les États et, au-delà, avec les sociétés civiles. La symbolique puissante et le prestige attachés aux basiliques – et au premier chef à celles, majeures et patriarcales, de la Ville – ont commandé, pour partie sur le fondement d’un décret de Pie VII daté de 1805, l’élaboration d’une politique pontificale d’octroi du titre de basilique mineure à des sanctuaires inscrits à la fois, moyennant un jeu d’échelles complexe, dans leur espace local et dans la dimension universelle, confluence permettant notamment aux pontifes de les utiliser comme relais de l’enseignement magistériel. Après le concile Vatican II et le décret du 9 novembre 1989 de l’actuelle Congrégation pour le Culte divin et la Discipline des Sacrements, la requête d’institution basilicale est d’abord appréciée au niveau de l’Église locale (diocèse et Conférence des évêques) avant d’être transférée au Saint-Siège, ce qui témoigne de la revalorisation des Églises particulières dans le processus. Celui-ci implique une relation triangulaire entre les trois protagonistes que sont le Saint-Siège, les responsables politiques de la région ou du pays où se trouve l’édifice construit ou à construire et le « peuple chrétien » concerné par la basilique instituée ou candidate au statut. In fine, c’est l’usage de la basilique par les fidèles, les pèlerins et les visiteurs qui contribue à définir l’importance générale de telle ou telle basilique pour l’Eglise. Le présent travail interroge sur la raison d’être et les caractéristiques propres aux basiliques, leur développement et leur multiplication à partir du XIXe siècle et surtout des pontificats qui ont suivi Vatican II ; sur 1.765 basiliques recensées actuellement, moins de 150 appartiennent à la période antique, médiévale et moderne, autant au XIXe siècle, mais plus d’un millier sont instituées au XXe siècle et plus de 200 depuis l’an 2000. Leur statut d’églises éminentes semble s’accommoder de leur expansion et de l’augmentation de leur fréquentation, voire les favoriser. Ce mouvement dynamique contemporain mérite d’être évalué comme signe de vitalité ecclésiale, de mutation autoentretenue ou de déploiement des orientations de Vatican II. À défaut de propositions d’évolution juridique, qui ne semblent pas s’imposer dans l’état actuel des choses, le présent travail contribue à une réflexion sur l’avenir de l’institution basilicale. / The basilican institution, rooted in the oldest past of Rome, has long been characterized by a specific architectural plan inheriting the previous pagan building. Enriched with liturgical privileges, sometimes sharing the functions or competing with the cathedral, gradually having a canonical status, the basilica was also involved in the relations that the Roman Catholic Church maintained with the states and civil societies. The powerful symbolism and prestige attached to the basilicas - and first and foremost to the City's major and patriarchal basilicas - commanded, partly on the basis of a decree of pope Pius VII (1805), the elaboration of a pontifical policy linked to the granting of the title of minor basilica. The Holy-See then granted the basilican title to shrines inscribed simultaneously in their local space and in the universal dimension, confluence allowing especially the pontiffs to use them as relay of magisterial teaching.After the Vatican II’s council and the decree of 9 November 1989 of the Congregation for Divine Worship and the Discipline of the Sacraments, the query for a basilican institution is first appreciated at the level of the local Church (Diocese and Conference of Bishops) before being transferred to the Holy See, an evolution which indicates the revalorization of the particular Churches in the institutional process. The actors involved in the basilica’s case of recognition present a triangular relationship between the Holy See, the political leaders of the region or country where the building is constructed or to be built and the "Christian people" concerned by the established or candidate basilica status. Ultimately, it is the current use of the basilica by the faithful, pilgrims and visitors that helps to define the general importance of this or that basilica for the Church.The present work questions the usefulness of basilicas, their development and multiplication from the nineteenth century and especially during the pontificates that followed Vatican II. From a total of 1.765 basilicas currently listed, less than 150 belong to the ancient, medieval and modern period, as much in the nineteenth century, but more than a thousand were instituted in the twentieth century and more than 200 since 2000. Their status as eminent churches seems to be accommodating themselves to their expansion and the increase in their attendance, or even to encourage this development. This dynamic contemporary movement has to be evaluated as a sign of ecclesial vitality, self-sustaining change or deployment of the Vatican II orientations.In the absence of proposals for legal evolution in this thesis, proposals which do not seem to be necessary in the current state of affairs, the present work contributes to a reflection on the basilican future in general in order to better define its coming trajectory.

La thèse présente est une étude canonique traitant la question de l’obligation canonique du célibat des ministres vers l’an 380 en Occident et en Orient. De fait, une comparaison entre les Traditions orientales et occidentales est effectuée. La recherche est centralisée sur l’interprétation de la péricope 1 Cor. 7, 1-9 de l’Apôtre Paul, qui fut interprétée inexactement par les papes et influença beaucoup la teneur de leurs Décrétales. Puis une analyse est faite de tous les canons orientaux du IVe siècle par les Conciles particuliers et le Concile œcuménique de Nicée comme aussi des lettres canoniques des Pères grecs. Ce matériel est une partie du droit canonique oriental. Les Conciles sont divisés en deux parties, avant et après le 380. Ensuite une approche canonique des décisions conciliaires occidentales est réalisée à travers les Conciles particuliers du IVe siècle. Ces canons présentent la première imposition de l’obligation canonique du célibat au niveau local. L’étude continue à analyser le contenu des Décrétales des trois papes : Damase, Sirice et Innocent I, qui imposent le célibat après 380, d’une manière officielle et au niveau universel en utilisant l’autorité (auctoritas) et le pouvoir (potestas) du Siège de Rome. / This thesis is a canonical study which treats the question of the canonical obligation of the celibacy of priests in 380 in West and at East. It is a comparison between the eastern and western Tradition. The Research is using as important basis the extract of 1 Cor. 7, 1-9 from Apostle Paul’s Letter. This extract was misunderstood by the popes and influenced a lot their Decrees. It has been done an analysis of all the oriental canons of 4th century of the First Ecumenical Council, of the local Councils and also of the canonical Letters of the Holy Fathers. This material is a part of the eastern canon law. The Councils are devised in two parts, before and after 380.In accordance to this there is a canonical approach to the decisions of the western councils, through the local Councils of the 4th century. Those canons present the first imposition of the canonical obligation of celibacy in a local level. The study continues by analysing the contest of the Decrees of three popes: Damasus, Siricius and Innocent I, who imposed the celibacy after 380 in an official way and in a universal level by using the authority (auctoritas) and the power (potestas) of the See of Rome.

Notre étude a tenté d’élucider l’approche des garanties religieuses en droit canonique de la sécurité de l’être humain : cet investissement en épistémologie du droit canonique depuis la codification aboutie en1983 révèle les fondements, horizons et régimes canoniques propres à la sécurité de l’être humain, tantjuridiques que sotériologiques. La sécurité sotériologique est la prise en compte par le droit canonique positif de la téléologie de l’être humain selon la révélation christique et la théologie afférente. La sécurité humaine ici est tributaire de l’anthropologie philosophico-théologique et de l’éthique d’obédience chrétienne et singulièrement catholique romaine. Les régimes canoniques de sécurité juridique sont à situer entre la liberté de la personne et le statut juridique de l’individu. Avec la dimension institutionnelle de l’Église catholique romaine, ces régimes sont présents notamment dans l’approche critique de la procédure administrative et de celle judiciaire, en matière pénale. Ces prismes, non exhaustifs mais quis’imbriquent, permettent d’examiner les moyens juridiques et axiologiques des garanties religieuses endroit canonique de la sécurité tant immanente que transcendante de l’être humain. À l’issue d’une démarche heuristique tant en histoire du droit qu’en droit canonique contemporain, la thèse explore des catégories et procédures paradigmatiques pour l’herméneutique que recèle ou pourrait occasionner ce droit religieux. En principe, l’efficience des voies normatives de ce droit devrait concourir à garantir la sécurité de l’être humain, mais dans quelles conditions d’adaptation ad normam iuris, vel in procedendo,vel in decidendi ? Et avec quelle centralité effective et concertée de la dignité de la personne humaine entant qu’imago Dei ? / Our study attempts to elucidate the approach of religious guarantees in canon law regarding humansecurity, by investing in epistemology of canon law since its 1983 codification. According to ourhermeneutical analysis, the religious guarantees of the security of the human being in canon law havespecific bases, scopes and canonical regimes. Those are, among others, soteriological, human, andlegal. Soteriological security means accounting, by positive canon law, for the teleology of the humanbeing according to Christic revelation and associated theology. Human security here is dependent onphilosophical-theological anthropology and on Christian (Roman Catholic, in particular) ethics ofobedience. The canonical regimes of legal security are positioned between the freedom and the legalstatus of the individual. Given the institutional dimension of the Roman Catholic Church, these regimesare present in particular in the critical approach of administrative procedure and the criminal justicesystem. Given those prisms, which are not exhaustive but overlap, one may then examine the legal andaxiological means of religious guarantees in the canon law of the immanent and transcendent security ofhumans. Following a heuristic approach in both the history of law and contemporary canon law, the thesisexplores paradigmatic categories and procedures for the hermeneutics that this religious right implies ormight imply. In principle, the efficiency of the normative channels of this right should contribute toguaranteeing the security of human beings, but under what conditions of adaptation ad normam iuris velin procedendo vel in decidendi ? And with what effective and concerted centrality of the dignity of thehuman person as imago Dei ?

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Cette recherche s'intéresse à l'herméneutique théologique de l'enseignement de Vatican II sur le thème du laïcat (1965-2003), faite par le magistère et les théologiens. À partir de ces lectures du concile, est-il possible de penser des ministères exercés par des laïcs et, le cas échéant, quelles en seraient les conditions? Après avoir répartis en trois périodes les interprétations du concile, les postures et les méthodes herméneutiques des différents relecteurs ont été analysées avant de dégager les conclusions théologiques de leur interprétation. Le rapport aux textes conciliaires est conditionné par un ensemble de facteurs, touchant à la fois la position et les méthodes de l'herméneute ainsi que le contexte dans lequel se fait la relecture. L'histoire de Vatican II inclut l'histoire de sa réception et de son herméneutique qui évolue et connaît des accents différents en s'éloignant de sa clôture.

De 1632 à 1659, des Français s’établissent dans la vallée du Saint-Laurent. D'après la charte de la Compagnie de la Nouvelle-France, ils sont obligatoirement de foi catholique. Parmi eux, on compte un nombre relativement considérable de clercs, de religieux et de religieuses appartenant à diverses communautés et dont le but est d’évangéliser les Indiens et de desservir la population française. D'où ces communautés tirent-elles en définitive leur pouvoir de juridiction? Tenter de répondre à cette question en y apportant les nuances voulues, c’est en même temps s’efforcer de reconstituer les premières structures religieuses de la colonie qui constituent un point de départ essentiel - quoique traditionnellement négligé - dans l'étude de l'Église en Nouvelle-France. Établir les cadres religieux élémentaires des années 1632-1659, pour mieux apprécier l'oeuvre de Mgr de Laval et de ses successeurs : tel est le but que nous avons poursuivi dans ce travail . / null

Le muscle squelettique adulte a une importante capacité à se régénérer après une lésion. La régénération musculaire dépend de divers signaux moléculaires tels que l’activation de la signalisation Wnt dans les cellules souches musculaires, appelées cellules satellites. Les protéines R-spondins (Rspo) composent une famille de quatre protéines qui ont un rôle d’activateurs/potentialisateurs sur les voies Wnt dans les cellules souches de différents tissus. Bien qu’il soit connu que ces protéines sont importantes pour la régénération de ces tissus, leur rôle dans la myogenèse régénérative n’a pas été étudié à ce jour. L’expression génique de R-spondin1 étant sur-régulée par Pax7, le marqueur des cellules satellites, nous avons émis l’hypothèse que R-spondin1 participe à la régénération musculaire. Nous avons, tout d’abord, isolé les cellules souches musculaires des modèles murins d’invalidation constitutive pour Rspo1 et avons observé qu’une déficience de R-spondin1 n’altère pas le cycle cellulaire de ces cellules. Cependant, une altération de l’expression de Rspo1 induit un défaut global de la cinétique de différenciation myogénique. Nous montrons que R-spondin1 inhibe la fusion des cellules musculaires puisque les myotubes déficients pour R-spondin1 possèdent un plus grand nombre de noyaux. Nous avons ensuite induit la régénération du muscle squelettique Tibalis Antérieur par une injection de Cardiotoxine et nous avons analysé les muscles à différents temps de régénération. Nos données prouvent qu’en l’absence de R-spondin1, les cellules souches présentent un retard de différenciation alors qu’elles possèdent une plus grande capacité de fusion, ayant pour conséquence une hypertrophie des myofibres dans le muscle. Concordant au rôle de R-spondin dans les cellules souches intestinales ou dans le follicule pileux, la protéine R-spondin1 stimule l’expression des gènes cibles de la voie Wnt canonique dans les cellules souches musculaires. Nous avons mis en évidence que R-spondin1 potentialise la voie Wnt canonique et régule négativement l’activation de la voie non-canonique dans les cellules. Nos résultats démontrent que la protéine R-spondin1 contribue à la régénération du muscle squelettique adulte par la régulation de l’activation des voies Wnt. / Adult mammalian skeletal muscles have the remarkable ability to repair after injury. Muscle regeneration depends on various cellular and molecular responses, such as activation of Wnt signaling pathways in muscle stem cells called satellite cells. R-spondin (Rspo) proteins are able to potentiate Wnt signaling pathways in vivo in many stem cells and play important role for regeneration of several tissues. The role of R-spondin in injury-induced myogenesis has not been studied. Given that R-spondin1 gene expression is up-regulated by Pax7, the satellite cell-specific transcription factor, we explored the hypothesis that R-spondin1 plays a role during skeletal muscle regeneration. We firstly isolated primary myoblasts from Rspo1 constitutive knock-out mice and observed that a depletion of Rspo1 did not alter cell cycle of these cells. However, a lack of R-spondin1 on cells resulted in global alteration of differentiation kinetics. We found that R-spondin1 inhibits muscle cell fusion, as Rspo1 knock-out myotubes contain an higher number of myonuclei. Then, we injured the Tibialis Anterior (TA) muscle of Rspo1-null mice and littermates controls by Cardiotoxin injection and analyzed muscle regeneration at different time points following injury. Our data show that R-spondin1 removal results in a delay of stem cell differenciation. In contrast, a R-spondin1 deficiency leads to better cell capacity to fuse to dommaged myofibers, giving rise to myofiber hypertrophy. As with other tissue-specific stem cells, such as hair follicle or intestinal crypt stem cells, R-spondin1 potentiates canonical Wnt signaling target genes expression in muscle stem cells. We proved that R-spondin1 potentiates canonical Wnt signaling target genes expression and negatively regulates non-canonical signaling in muscle stem cells. Our results demonstrate that R-spondin1 is crucial for adult muscle regeneration through a tighly cross-talk regulation between Wnt signalings.

La notion, le statut et la question revisitée de la dispense canonique dans la tradition de l’Église latine, tels sont les trois temps que composent les réflexions proposées dans cette étude doctorale. Ces trois axes de recherche forment ce que nous appelons : la tradition canonique de la dispense dans l’Église catholique latine. Le premier temps de réflexion est celui sur la notion de dispensatio et d’οίκονομία. Cette réflexion explore la question des genèses de ces concepts qui, déjà au IIe siècle, sont employés par les pères de l’Église, Grecs et Latins, dans le contexte des communautés ecclésiales naissantes. Ces réflexions s’intéressent en même temps au domaine des premières doctrines autour de la pratique d’adoucissement de la rigueur des règles qui régissaient l’Église en ses débuts ; pratique à la fois spirituelle et pastorale. Le deuxième temps que propose cette dissertation doctorale s’inscrit dans l’apport scientifique et canonistique des collections canoniques du XIIe au XIVe siècle, celles notamment de Gratien et du ius novum après Gratien. À partir de XIIe siècle, le concept de dispense bénéfice d’une canonicité qui lui confère un statut canonique. Elle devient ainsi une institution du droit latin encore en gestation au milieu du Moyen-âge. La dispense est comprise dans un troisième temps comme une question revisitée au second concile du Vatican et par la codification contemporaine de 1983. Dans le cadre de l’aggiornamento proposé par Vatican II et dans une atmosphère apaisée, l’institution de la dispense retrouve l’idée originale d’une aide philanthropique, d’un acte de charité, d’une indulgence, d’une miséricorde. Elle est, pour les canonistes et pour les autorités ecclésiastiques, une institution de la guérison et du salut. / The notion, the status and the ‘revisited question’ of the canonical dispensation in the tradition of the Latin Church are the three axes of reflection proposed in this doctoral study. These three axes of research form what we call: the canonical tradition of dispensation in the Latin Catholic Church. The first period of reflection touches the notions of dispensatio and οίκονομία, and explores the question of the genesis of these concepts which were already in use in the second century by the Greek and Latin Fathers of the Church, in the context of the emerging ecclesial communities. These axes of reflection also concern the elaboration of the first doctrines relative to the practice of relaxing the rigor of the rules which governed the primitive Church both on a spiritual and pastoral level. The second axis of this doctoral dissertation focuses upon the scientific and canonistic contribution of canonical collections from the 12th to the 14th centuries, particularly those of Gratian and ius novum after Gratian. From the 12th century onwards, the concept of dispensation benefited from a “canonicity” that confers a canonical status. It thus becomes an institution of Latin Canonical law which was still being elaborated in the height of the Middle Ages. The question of dispensation is included in a third axis of reflection as ‘revisited’ during the second Vatican Council and by the contemporary codification of 1983. Within the framework of the aggiornamento proposed by Vatican II and in a calm atmosphere, the institution of dispensation finds once again it’s original meaning as a philanthropic aid, an act of charity, an indulgence, or a mercy. Indeed for canonists and for ecclesiastical authorities alike the dispensation is considered to be an institution of healing and of salvation.