inositol Triphosphate is a second messenger that releases calcium stored in the endoplasmatic reticulum, providing several cell responses depending on the cell where the process is done. Adenophostin A and B are two potent glyconucleotides triphosphate that were isolated from a penicillium brevicompactum culture in 1993. They are the powerful agonist described up to now for the IP3 receptor, with affinities 10-100 higher than IP3.The replacement of a phosphate group by an isoster methylencarboxilate group in biological active molecules doesn't altered the recognition of their specific receptors, being more stable to the phosphatases hydrolisis. On the other hand, the introduction of a fluorine atom in a biological active molecule involves a significant change in their activity, enhancing the stability of the nearby positions of the molecule at the same time.This thesis is the beginning of a wide investigation project where the target is synthesize different analogues of Adenophostin A. In these analogues phosphate groups have been replaced systematically by isoster methylencarboxilate groups. On the other hand, another analogue with a fluorine atom in the 2" position would be synthesized in order to determine the function of the replaced essential hydroxil group and, at the same time, enhance the neighbour glycosidic bond. First of all, we have done three different synthesis towards the glucose 3,4-dialquilated derivative. We obtain the adenosine 2'-allyl derivative in six synthetic stages. After doing a study of the glycosidic reaction with three different glycosil donors (glucose fluoride, phosphite and tricloroacethimidate derivatives), we found that the best result was with the glycosil tricloroacethimidate with tert-buthyldimethylsilil as activator. The yield of this reaction weren't brilliant, so we decide to investigate a second synthetic way, where the functionalities of the target molecule were included in the glycosil donor and acceptor before the glycosilation reaction. Firstly, the glucopyranoside with two phosphate groups in the positions 3 and 4 was synthesized, being this a new interesting way to obtain adenophostin derivatives. But it was not possible to obtain the 2'-methylencarboxilate derivative of adenosine because of an unexpected lactonization. The Selectfluor treatment of different protected glycals lead to four glycosil 2-deoxy-2-fluoro-glucopyranoside donors with estereoselectivity and yields good. The glycosilation reaction was performed with a protected adenosine derivative as glycosil acceptor, which had been synthesized before. The best result was obtained with glycosil bromide and silver triflate and silver carbonate activation system. Subsequent deprotection steps led us to a very close synthetic precursor of the target molecule. This work has opened the synthetic route to the different target molecules and, nowadays, there is another doctoral thesis which is developing this project in the laboratory. / El inostilo trifosfato (IP3) es un mensajero secundario, responsable de la liberación del calcio almacenado en el retículo endoplasmático, dando lugar a diferentes respuestas celulares en función de la célula en la cual se dé el proceso. En 1993 se aislaron de un cultivo de penicillium brevicompactum dos potentes gliconucleósidos trifosfatados, la Adenofostina A y B. Éstos son los agonistas más potentes descritos hasta el momento para el receptor específico del IP3, con afinidades 10-100 veces superiores al mismo IP3.Se ha descrito que la substitución de un grupo fosfato por un grupo metilencarboxilato isóstero en moléculas con actividad biológica no modifica el reconocimiento por parte de sus receptores específicos, siendo más estables frente la hidrólisis por parte de las fosfatasas. Por otro lado, la introducción de un átomo de flúor en una molécula con actividad biológica supone un importante cambio en su actividad, reforzando al mismo tiempo la estabilidad de las posiciones vecinas, y con ello toda la molécula.La presente tesis se encuadra dentro de un proyecto de investigación más amplio, constituyendo el punto de partida del mismo. En este proyecto se pretende, en primer lugar, sintetizar diferentes análogos de la Adenofostina A en los que se ha substituido sistemáticamente los grupos fosfatos de la molécula original por grupos metilencarboxilatos isósteros, y por otro lado introducir un átomo de flúor en la posición 2" para estudiar el grupo hidroxilo esencial que substituye y al mismo tiempo reforzar el enlace glicosídico vecinal.En primer lugar se han realizado tres aproximaciones sintéticas diferentes para obtener el derivado 3,4-dialquilado de la glucosa.Se obtenió el 2'-alil derivado de la adenosina en seis etapas sintéticas, realizándose un estudio de la reacción de glicosilación con tres diferentes dadores de glicosilo (fluoruro, fosfito y tricloroacetimidato de glicosilo derivado de glucosa). El mejor resultado fue con el tricloroacetimidato de glicosilo y triflato de terc-butildimetilsililo cómo activador.Sin embargo, el rendimiento de esta reacción no era muy bueno, así que se decidió estudiar una segunda aproximación sintética, donde la funcionalización de la molécula final estuviera incluida en el dador y aceptor de glicosilo antes de la reacción de glicosilación. Por un lado se obtuvo el glucopiranósido con los dos grupos fosfato en las posiciones 3 y 4, abriendo así una nueva vía de obtención de derivados de la adenofostina que puede resultar muy interesante. Pero no fue viable la síntesis del derivado 2'-metilencarboxilato de la adenosina porque se daba una inesperada lactonización.El tratamiento con selectflúor de un glical protegido condujo a quatro diferentes dadores de glicosilo 2-desoxi-2-flúoro-glucopiranósidos con muy buena estereoselectividad y buenos rendimientos. Se ensayo la reacción de glicosilación con un derivado de la adenosina protegido como aceptor de glicosilo, sintetizado previamente, obteniéndose un muy buen resultado con bromuro de glicosilo y triflato de plata-carbonato de plata como sistema activador. La síntesis continuó con el tratamiento de grupos protectores llevando a la obtención del precursor sintético más inmediato de la molécula objetivo.El trabajo ha abierto las rutas sintéticas para obtener las diferentes moléculas objetivo y actualmente se está continuando la síntesis en el laboratorio dentro de otra tesis doctoral.

La glicogen sintasa (GS) és un enzim cabdal en el metabolisme de carbohidrats, catalitzant l’addició d’un residu glicosil a l’extrem no reductor d’una cadena de glicogen preexistent. Les GSs eucariotes són enzims altament regulats, tant per al•losterisme com per fosforilació. Gràcies a diferents estructures de GSs resoltes en els darrers anys ja es té una idea aproximada el mecanisme enzimàtic de la reacció, així com els llocs d’unió de la molècula donadora del grup glicosil UDP-glucosa. Tot i que experimentalment es coneix la gran afinitat entre la GS i el glicogen, l’acceptor en la reacció catalítica, se sap poc de la interacció d’ambdós. En el nostre laboratori es va identificar un lloc d’unió a carbohidrats a la superfície de la GS de l’arqueó Pyrococcus abyssi (PaGS) gràcies a la resolució de l’estructura cristal•logràfica d’aquest enzim unit a una molècula de maltohexaosa. En aquesta tesi es demostra que aquest lloc d’unió a carbohidrats de PaGS es tracta d’un lloc d’unió a glicogen funcional ja que, quan el modifiquem per mutagènesi, l’enzim perd la seva capacitat d’unió al glicogen. Aquesta pèrdua d’afinitat té un impacte directe sobre l’eficiència catalítica de PaGS a l’hora d’utilitzar glicogen com a substrat. Per alineament de seqüències deduïm una possible conservació d’aquest lloc d’unió en la glicogen sintasa muscular humana (HMGS). La mutació d’aquest domini de la HMGS resulta en una disminució de l’afinitat per glicogen de l’enzim, un canvi en la seva localització subcel•lular i un clar impacte en la capacitat de l’enzim per acumular glicogen in vivo. D’aquesta manera identifiquem fins a cinc residus aminoacídics, tots allunyats del centre actiu, la mutació dels quals disminueix l’afinitat de l’enzim pel glicogen i que formarien, per tant, part d’un nou lloc d’unió a glicogen no catalític en la HMGS, que es mostra com un element regulador crític responsable de l’eficiència catalítica de l’enzim in vivo. Una vegada establerta la importància del domini d’unió a glicogen en HMGS, mesurem l’afinitat de la isoforma hepàtica de la glicogen sintasa humana (HLGS) pel glicogen. Tot i que ambdues isoformes de la GS humana tenen una alta identitat en la seva seqüència d’aminoàcids, els resultats mostren que HLGS té una menor afinitat pel glicogen. No hem pogut identificar els residus responsables d’aquest canvi d’afinitat. Al nostre laboratori es va descriure per primera vegada com la HMGS transloca al nucli cel•lular quan exhaureix els seus reservoris de glicogen. Els mutants de HMGS que no s’uneixen al glicogen també transloquen al nucli cel•lular, confirmant el glicogen com a únic factor de retenció citoplasmàtic de HMGS. Finalment, en aquesta tesi també s’intenta deduir si la localització nuclear de HMGS té algun paper biològic. Hem aconseguit identificar tres proteïnes que col•localitzen al nucli cel•lular amb HMGS, i que tenen en comú la seva capacitat d’unió a ARN. Hem observat com la incubació amb l’inhibidor de la transcripción actinomicina D de cèl•lules amb HMGS nuclear fa que l’enzim transloqui a la perifèria nucleolar, comportament descrit per moltes altres proteïnes que uneixen ARN. Finalment, un assaig in vitro d’unió entre HMGS i ARN apunta a la possible interacció entre ambdós. Totes aquestes evidències recolzen una possible funció nuclear per a la HMGS. / Thesis title: “Determinants of glycogen binding and translocation of glycogen synthase”. Author: Carlos Martínez Pons. ABSTRACT Glycogen is a glucose polymer synthesized by the cell to store large amounts of glucose and is subsequently mobilized when energy demand increases. The importance of glycogen is reflected in its conservation among archaea, bacteria and eukarya. The glycogen granule is considered as a finely regulated organelle, with most of its proteins locating at the granule thanks to a direct interaction with glycogen through a carbohydrate-binding site. But it still remains unclear if these sites have other implications on protein regulation and catalytic performance. In this thesis we structurally identify a functional non-catalytic glycogenbinding site on a key enzyme of glycogen metabolism. When we mutate this carbohydrate-binding site we observe an alteration of the subcellular distribution of the enzyme and, moreover, a dramatic decrease of its catalytic performance, showing that the glycogen-binding site is not only used to remain bound at the glycogen granule, but that it is necessary for the proper functioning of the enzyme.

Un dels principals mètodes per a sintetitzar productes enantiomericament purs és la catàlisi asimètrica utilitzant compostos organometàl•lics quirals. En aquesta estrategia, el disseny i preparació de lligands quirals és molt important. En aquest context, nosaltres hem desenvolupat nous lligands quirals per diverses reaccions de catàlisi asimètrica. Concretament ens hem centrat en: (a) L’aplicació d’una llibreria de lligands fosfit-fosforoamidit i difosforoamidit derivats de carbohidrats en la hidrogenació de olefines proquirals. Aquests lligands han donat excel•lents enantioselectivitats (up to >99% ee). (b) L’aplicació de les llibreries de lligands tioèter-fosfit, tioèter-fosfinit i tioèter-fosforoamidit derivats de carbohydrats en la hidrogenació catalitzada per iridi de olefins no funcionalitzades i en reaccions de substitució al•lílica catalitzada per paladi. Els resultats obtinguts en hidrogenació competeixen favorablement amb els millors resultats publicats prèviament. (c) L’aplicació de llibreries de lligands pseudo-dipèptids i tioamides derivats de carbohidrats en transferència d’hidrogen de cetones. Els resultats obtinguts, novament competeixen favorablement amb els publicats anteriorment obtenint excel•lents enantioselectivitats (up to 99%) per un ampli rang de substrats. / One of the main methods for producing enantiomerically pure compounds is metal asymmetric catalysis. An important step in this strategy is the design and preparation of chiral ligands. In this context, we have developed new chiral ligands for several important asymmetric catalytic reactions. Specifically we have focused on: (a) The application of a furanoside phosphite-phosphoroamidite and diphosphoroamidite ligand library in the hydrogenation of prochiral olefins. These ligands have provided excellent enantioselectivities (up to >99% ee). (b) The application of furanoside thioether-phosphite, thioether-phosphinite and thioether-phosphoroamidite ligand libraries in the challenging Ir-catalyzed hydrogenation of unfunctionalized olefins and in Pd-allylic substitution reactions. The results in hydrogenation compete favourable with the best ones previously reported. (c) The application of carbohydrate-based pseudo-dipeptide and thioamide ligand libraries in transfer hydrogenation of ketones. The results again compete favourable with the best one previously reported. Unprecedent enzyme-like behaviour has been obtained, providing ee’s up to 99% for a wide range of substrates.

Els peixos carnívors estan adaptats a la utilització d'elevades quantitats de proteïnes. Aquestes són el component essencial de la seva dieta natural. D'altra banda, els peixos carnívors presenten una certa intolerància a la glucosa, ja que tenen una baixa capacitat per aprofitar els carbohidrats de la dieta. Aquesta característica queda reflectida en l'elevada hiperglicèmia postprandial que s'observa en alimentar els peixos carnívors amb dietes d'elevat contingut en carbohidrats. Pel que fa a la producció de peixos en cultiu, dietes d'elevat contingut en proteïnes resulten en un increment del cost de producció, així mateix condueixen a problemes ecològics. L'alliberament, junt amb excretes, d'elevades quantitats d'amoni condueixen a l'eutrofització de les aigües. D'altra banda, la necessitat de proteïnes per a la preparació de pinsos, està produint a nivell global una creixent esquilmació de les espècies d'origen marí.La glucoquinasa (GCK) és un l'enzim que participa en la primera reacció de la glucòlisi fosforilant la glucosa a glucosa -6- fosfat. És un enzim essencial per al manteniment de la homeòstasi de la glucosa. Regula un dels cicles substrat clau de les vies glucòlisi/gluconeogènesi. Inicialment, una de les hipòtesi que s'havia suggerit per explicar la baixa utilització de la glucosa pels peixos carnívors, era l'absència d'activitat GCK en fetge d'aquestes espècies. El clonatge i posterior expressió del cDNA que codifica per a la GCK hepàtica d'orada (Sparus aurata) ha permès demostrar la seva existència i funcionalitat en peixos carnívors. Estudis recents han demostrat que l'expressió de la GCK d'orada i d'altres espècies de peixos carnívors està regulada en funció de les condicions nutricionals, tals com: estats de dejuni-realimentació, restricció energètica, composició de la dieta o regulació postprandial. Aquests estudis permeten descartar, per tant, la hipòtesi que suggeria l'absència de la GCK en fetge de peixos com a causa de la intolerància d'aquests animals a la glucosa.Per tal d'aprofundir en les bases moleculars que regulen el metabolisme de carbohidrats en peixos carnívors, ens vam plantejar l'estudi de la regulació de l'expressió del gen GCK en fetge d'orada. Específicament ens vam proposar clonar i caracteritzar el promotor d'aquest gen. La realització d'experiments de transfecció transitòria i assajos de retardació en gel ens han permès determinar que els factors de transcripció SREBP-1a, Sp1 i Sp3 estan implicats en la regulació transcripcional de GCK. Mitjançant diferents experiments, hem demostrat que SREBP-1a és un factor de transcripció que pot ser molt important en l'activació transcripcional de gens que codifiquen per enzims clau en el metabolisme de carbohidrats. A més de l'efecte observat com a activador de la GCK hepàtica d'orada, hem detectat que SREBP-1a també transactiva el promotor de la 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bifosfatasa (PFKFB1) de fetge d'orada, enzim clau en la regulació de les vies glucòlisi-gluconeogènesi.Així mateix, ens vam proposar estudiar els processos moleculars que condueixen a l'activació transcripcional de GCK a través d'insulina. El factor de transcripció Sp1 actua com a mediador de l'acció de la insulina sobre l'expressió de la GCK hepàtica d'orada.D'altra banda, altres resultats obtinguts ens suggereixen que la localització subcel·lular de la GCK hepàtica d'orada podria estar regulada per una proteïna homòloga a la proteïna reguladora de la GCK (GKRP) de mamífers. / Carnivorous fish have poor ability to use dietary carbohydrates and control blood glucose levels. Compared with mammals, these animals show prolonged hyperglycemia after a glucose load or when feeding on high carbohydrate diets. The relative inability of carnivorous fish to use carbohydrates has being reported as being due, in part, to absence of glucokinase (GCK) activity in the liver. The cDNA coding for GCK was isolated from piscine liver and the functionality of the fish GCK was shown. We showed that gilthead sea bream (Sparus aurata) tolerates partial replacement of dietary protein by carbohydrates through a mechanism that involves modulation of the hepatic expression of key enzymes in intermediary metabolism. The expression of GCK is strictly regulated at the transcriptional level by hormonal and nutritional status. To study the mechanism underlying the transcriptional regulation of GCK expression in this species, we isolated the promoter region of S. aurata GCK, and showed that transcription factor Sp1 enhances GCK transcription through binding to a Sp box. Furthermore we provided the evidence that the Sp1/Sp3 ratio in the liver may mediate the insulin regulation of GCK transcription. In this regard, the participation of Sp1 as an effector of insulin signaling pathways is a topic of rising interest. We demonstrated that SREBP-1a binds and transactivates the S. aurata GCK promoter and presented evidence suggesting that Sp1, rather SREBP-1a, mediates insulin-dependent simulation of GCK transcription, and addressed the involvement of Sp1 in insulin-dependent activation of GCK transcription.

Esta tesis doctoral está dirigida al desarrollo de poliuretanos a partir de dioles derivados de carbohidratos. Los poliuretanos son polímeros muy versátiles que pueden ser usados en una amplia variedad de aplicaciones que van desde espumas de relleno a artículos técnicos. Actualmente, existe un interés creciente por parte de la industria del poliuretano en la incorporación de productos procedentes de fuentes renovables. Dioles derivados de grasas naturales y aceites así como otros dioles de producción biotecnológica como el 1,3-propanodiol y ácido poliláctico han sido utilizados en la síntesis de estos polímeros. Hasta el momento, algunos poliuretanos derivados de sacáridos han sido descritos aunque ninguno de ellos ha alcanzado nivel industrial; incluyendo polímeros derivados de lignina polihidroxilada o dioles cíclicos como isosorbide y gulonolactonas. La Tesis describe la preparación de poliuretanos lineales a partir de dioles cíclicos derivados de carbohidratos, específicamente ácido tartárico y alditoles derivados del ácido tartárico, y arabino- y xilopiranosa. Además, otros dioles naturales derivados de la glucosa pero con estructura cíclica, 1,4:3,6-dianhidrosorbitol y 2,4:3,5-di-O-metilen-D-glucitol fueron usados. Todo los dioles usados en esta Tesis son accesibles vía síntesis química o son directamente comerciales, y por lo tanto son una buena opción para la introducción de productos naturales en la química del poliuretano. La incorporación de estas unidades hidrofílicas produce poliuretanos más susceptibles a la hidrólisis al ser incubados en soluciones neutras, ácidas o básicas. El primer bloque de esta Tesis está dedicado a la síntesis, caracterización y estudio de degradabilidad hidrolítica de poliuretanos derivados de alditoles con los grupos secundarios protegidos como éter de metilo, éter de bencilo o acetal. La hidrólisis total o parcial de los éteres bencílicos o los grupos acetal en el poliuretano es factible mediante hidrogenólisis o mediante tratamiento con ácidos, respectivamente, estos métodos proporcionan una ruta conveniente para la obtención de poliuretanos con grupos hidroxilo laterales, que son sumamente hidrofílicos, aumentando así la hidrodegrabilidad del poliuretano. El segundo bloque describe la síntesis de poliuretanos a partir de ésteres del ácido tartárico. En este caso, los tartratos se polimerizan directamente con los diisocianatos, obteniéndose poliuretanos con ésteres alquílicos o bencílicos laterales. La degradabilidad hidrolítica de estos poliuretanos fue estudiada mediante incubación en medio ácido o básico, observándose un aumento de la hidrodegradabilidad respecto a los poliuretanos lineales no funcionalizados. El tercer bloque está dedicado al estudio de poliuretanos segmentados. Debido al creciente interés por la introducción de extensores de cadena derivados de recursos renovables, y también con el objetivo de realzar la hidrodegradabilidad de los poliuretanos resultantes, dos dioles derivados de la glucosa fueron usados para la obtención de poliuretanos segmentados con segmento flexible de policaprolactona. Se estudiaron sus propiedades térmicas, mecánicas e hidrolíticas. Finalmente, el último bloque está dedicado al fenómeno de la estereocomplejación. Se describe el método de preparación, la formación, evidenciada por diferentes técnicas espectroscópicas, y la cristalizabilidad del estereocomplejo formado por dos politartaramidas enantioméricas. / The presented Thesis is addressed to the development of polyurethanes made from carbohydrate derived diols. Polyurethanes are extremely versatile polymers that can be used in a wide variety of applications going from massive filling foams to highly technical items. The preparation of polyurethanes from renewable feedstocks is currently receiving increasing attention in the polyurethane industry. Diols derived from naturally-occurring fats and oils as well as biotechnologically produced diols like 1,3-propanediol and hydroxyl end-caped poly(lactic acid) have been recently introduced in the synthesis of these polymers. A fair number of polyurethanes containing units derived from saccharides have been reported so far although none of them has reached industrialization; the selection embraces polymers made from complex polyhydroxylated lignin fragments to cyclic diols such as isosorbide and gulonolactones. The Thesis describes the preparation of linear polyurethanes from acyclic carbohydrate derived diols, specifically tartaric acid and alditols from tartaric acid, and arabino- and xylopyranose. Additionally, other natural diols from glucose but with cyclic structure, 1,4:3,6-dianhydrosorbitol and 2,4:3,5-di-Omethylene-D-glucitol were used. All diols used in this Thesis are accessible via chemical synthesis or are directly commercially available, and therefore they are a good option to introduce natural products in the polyurethane chemistry. The incorporation of these hydrophilic units can also render polyurethanes more susceptible to hydrolysis. The first block of this Thesis is dedicated to the synthesis, characterization and hydrodegradability of polyurethanes from alditols having all secondary hydroxyl groups protected as methyl ether, benzyl ether or acetal. Since total or partial splitting of the benzyl ethers or acetal groups after polymerization was feasible by hydrogenolysis or treatment by acids, respectively, these methods provided a suitable route to polyurethanes bearing pendant hydroxyl groups, which are highly hydrophilic and more susceptible to hydrolysis. The second block describes the synthesis of tartrate derived polyurethanes. In this case, tartrates were directly reacted with diisocyanates, and polyurethanes with different alkyl or benzyl ester side groups were obtained. The hydrodegradability of these polyurethanes was enhanced by incubating them in acid or basic buffers that hydrolysate the side alkyl esters, or by hydrogenolysis of the benzyl esters; in both cases polyurethanes bearing carboxylic side groups much more hydrolysable than their parent polyurethanes were prepared. The third block is dedicated to the study of segmented polyurethanes. Because there is a growing interest in introducing new chain extenders derived from renewable resources as an alternative to oil-based monomers, and also with the objective of enhancing the hydrodegradability of the resulting polyurethanes, two different carbohydrate derived monomers and their corresponding segmented polyurethanes were used as chain extenders in segmented polyurethanes with soft segment of polycaprolactone. Finally, the last block is dedicated to the phenomenon of stereocomplexation. The preparation method, the formation, evidenced by different spectroscopic techniques, and crystallizability of a polytartaramide stereocomplex is described. In addition, the exploration of stereocomplexation in other systems is presented.

Tesis por compendio / [ES] El envejecimiento poblacional es un fenómeno sin parangón en la historia de la humanidad. Así, se espera que las personas mayores de 65 años, o población sénior, doblen por primera a la población infantil en 2050. Cumplir años implica una serie de cambios a nivel fisiológico que comprenden, entre otros, una pérdida de funcionalidad de los órganos implicados en el proceso digestivo. En este sentido, el estudio de la digestibilidad de nutrientes, principalmente proteínas, y la bioaccesibilidad de determinadas vitaminas y minerales de interés para la salud de la población sénior, son de especial interés. Solo a partir de evidencias científicas será posible establecer recomendaciones nutricionales de ámbito clínico, y diseñar alimentos funcionales orientados a las necesidades específicas de este grupo poblacional. Entre los nutrientes mayoritariamente afectados por las alteraciones digestivas típicas de personas sénior, las proteínas suponen el reto más importante. Se sabe que las alteraciones orales, gástricas e intestinales afectan su digestión y absorción, contribuyendo al declive del estado general de salud, dando lugar a una pérdida de masa muscular, incremento y cambio de distribución de masa lipídica, huesos y articulaciones más débiles, algunas enfermedades metabólicas y cardiovasculares, entre otros cambios de tipo psicológico y social. El objetivo principal de esta tesis doctoral ha sido evaluar el impacto de las diferentes alteraciones que aparecen con la edad a nivel oral, gástrico e intestinal en la digestibilidad de proteínas, grasas y carbohidratos, así como en la bioaccesibilidad de micronutrientes de interés. Concretamente, se han analizado en alimentos ricos en proteína cuyo consumo está recomendado para mayores de 65 años, y que difieren entre sí en el origen de la proteína (pescados, lácteos, huevo, carne, legumbres y cereales). Para alcanzar este objetivo, se recurrió a modelos digestión in vitro en estático los cuales permiten simular, en condiciones controladas de laboratorio, el proceso digestivo de diferentes grupos de población y muestrear de forma no invasiva. Los resultados más relevantes de esta tesis doctoral se presentan en cinco capítulos, abordando en cada grupo alimenticio, la respuesta digestiva derivada tanto de las alteraciones fisiológicas dados en población sénior, como de ciertos factores inherentes al alimento. En cuanto a las alteraciones digestivas propias de la edad, es posible afirmar que las insuficiencias pancreática y biliar fueron las principales encargadas de reducir de forma significativa la extensión de la proteólisis en casi la totalidad de alimentos estudiados. Los resultados indican una mayor digestibilidad proteica en pescados magros, el huevo duro y escalfado, quesos, carnes de pollo y de vacuno, así como legumbres en general. La digestibilidad de las grasas, en cambio, no resultó negativamente afectada. Por otro lado, los quesos, sardina, así como algunos granos de legumbres y cereales contribuirían satisfactoriamente al aporte de calcio bioaccesible en mayor medida que otras matrices alimentarias. En cuanto a las vitaminas liposolubles, la ingesta de salmón y de quesos fueron una excelente fuente tanto de vitamina A como D3 en su forma bioabsorbible; mientras que la bioaccesibilidad de ambas vitaminas en huevo, dependió del método de cocinado. Además, la carne de cerdo brinda el mayor efecto antihipertensivo, mientras que la de pavo ejerce mayor efecto como antioxidante. Por último, la relación aminoácidos esenciales/ no esenciales aumentó en condiciones alteradas al final de la digestión, en comparación con las condiciones estándar de adulto sano. Por lo que, aun con una digestibilidad de proteínas afectada, los digeridos tendrán efecto contra la sarcopenia. / [CA] L'envelliment poblacional és un fenomen sense parangó en la història de la humanitat. Així, s'espera que les persones majors de 65 anys, o població sènior, dobleguen per primera a la població infantil en 2050. Complir anys implica una sèrie de canvis a nivell fisiològic que comprenen, entre altres, una pèrdua de funcionalitat dels òrgans implicats en el procés digestiu. En aquest sentit, l'estudi de la digestibilitat de nutrients, principalment proteïnes, i la bioaccesibilitat de determinades vitamines i minerals d'interès per a la salut de la població sènior, són d'especial interès. Només a partir d'evidències científiques serà útil establir recomanacions nutricionals d'àmbit clínic, i dissenyar aliments funcionals orientats a les necessitats específiques d'aquest grup poblacional. Entre els nutrients majoritàriament afectats per les alteracions digestives típiques de persones sènior, les proteïnes suposen el repte mes important. Se sap que les alteracions orals, gàstriques i intestinals afecten la seua digestió i absorció, contribuint al declivi de l'estat general de salut, donant lloc a una perduda de massa muscular, increment i canvi de distribució de massa lipídica, ossos i articulacions més febles, algunes malalties metabòliques i cardiovasculars, entre altres canvis de tipus psicològic i social. L'objectiu principal d'aquesta tesi doctoral ha sigut avaluar l'impacte de les diferents alteracions que apareixen amb l'edat a nivell oral, gàstric i intestinal en la digestibilitat de proteïnes, greixos i carbohidrats, així com en la bioccesbilitat de micronutrients d'interès, en aliments rics en proteïna el consum de la qual està recomanat per a majors de 65 anys, i que difereixen entre si en l'origen d'aquest macronutrient (peixos, lactis, ou, carn, llegums i cereals). Per a aconseguir aquest objectiu, es va recórrer a models digestió in vitro en estàtic els quals permeten simular, en condicions controlades de laboratori, el procés digestiu de diferents grups de població i mostrejar de forma no invasiva. Els resultats més rellevants d'aquesta tesi doctoral es presenten en cinc capítols, abordant en cada grup alimentós, la resposta digestiva derivada tant de les alteracions fisiològiques donats en població sènior, com d'uns certs factors inherents a l'aliment. Quant a les alteracions digestives pròpies de l'edat, és possible afirmar que les insuficiències pancreàtica i biliar van ser les principals encarregades de reduir de manera significativa l'extensió de la proteòlisien quasi la totalitat d'aliments estudiats. Els resultats indiquen una major digestibilitat proteica en peixos magres, l'ou dur i escalfat, formatges, carns de pollastre i de boví, així com llegums en general. La digestibilitat dels greixos, en canvi, no va resultar negativament afectada. D'altra banda, els formatges, sardina, així com alguns grans de llegums i cereals contribuirien satisfactòriament a l'aportació de calci bioaccesible en major mesura que altres matrius alimentàries. Quant a les vitamines liposolubles, la ingesta de salmó i de formatges van ser una excel·lent font tant de vitamina A com D3 en la seua forma bioabsorbible; mentre que la bioaccesibilitat de totes dues vitamines en ou, va dependre del mètode de cuinat. A més, la carn de porc brinda el major efecte antihipertensiu, mentre que la de polit exerceix major efecte com a antioxidant. Finalment, la relació aminoàcids essencials/ no essencials va augmentar en condicions alterades al final de la digestió, en comparació amb les condicions estàndard d'adult sa. Pel que, fins i tot amb una digestibilitat de proteïnes afectada, els digerits tindran efecte contra la sarcopènia. / [EN] Population aging is a phenomenon unparalleled in human history. It is expected that people over 65 years, or the elderly, will double the child population for the first time by 2050. Turning 65 implies a series of physiological changes that include, among others, a loss of functionality of the organs involved in the digestive process. In this sense, the study of the digestibility of nutrients, mainly proteins, and the bioaccessibility of certain vitamins and minerals of interest for the health of the senior population, are of special interest. Only on the basis of scientific evidence will it be useful to establish nutritional recommendations at the clinical level, and to design functional foods oriented to the specific needs of this population group. Among the nutrients most affected by the common digestive disorders of the elderly, proteins represent the most important challenge. It is known that oral, gastric and intestinal disorders affect their digestion and absorption, contributing to the decline of general health status, resulting in a loss of muscle mass, increase and change of lipid mass distribution, weaker bones and joints, some metabolic and cardiovascular diseases, among other psychological and social changes. The main objective of this doctoral thesis has been to assess the impact of the different alterations appearing with age at oral, gastric and intestinal level on the digestibility of proteins, fats and carbohydrates, as well as on the bioaccessibility of micronutrients of interest, in protein-rich foods whose consumption is recommended for people over 65 years of age, and which differ from each other in the origin of this macronutrient (fish, dairy products, eggs, meat, legumes and cereals). To achieve this objective, in vitro static digestion models were used to simulate, under controlled laboratory conditions, the digestive process of different population groups and to sample in a non-invasive way. The most relevant results of this doctoral thesis are presented in five chapters, addressing in each food group, the digestive response derived both from physiological alterations in the senior population, as well as from certain factors inherent to the food. Regarding the digestive alterations associated with age, it is possible to affirm that pancreatic and biliary insufficiencies were the main responsible for the significant reduction in the proteolysis extent in almost all the studied foods. The results indicate a higher protein digestibility in lean fish, hard-boiled and poached eggs, cheeses, chicken and beef meats, as well as legumes in general. Fat digestibility, on the other hand, was not compromised. Moreover, cheeses, sardines, as well as some legume and cereal grains would contribute to a greater supply of bioaccessible calcium than other food matrices. For fat-soluble vitamins, the intake of salmon and cheeses resulted as excellent sources of both vitamin A and D3 in their bioabsorbable form, while the bioaccessibility of both vitamins in eggs depended on the cooking method. In addition, pork provided the greatest antihypertensive effect, while turkey meat exerted the greatest effect as antioxidant. Finally, the essential/non-essential amino acid ratio increased under altered conditions at the end of digestion, compared to standard healthy adult conditions. Thus, even with impaired protein digestibility, digests will have an effect against sarcopenia. / Hernández Olivas, E. (2021). Age-related digestive alterations and their impact on nutrients digestibility [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/175472 / Compendio