Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2017. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2017-05-11T17:46:22Z No. of bitstreams: 1 2017_JoãoVictordeMoraesSilva.pdf: 4944539 bytes, checksum: e25bca9fcdad93ea210ec06bfdbc10e9 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2017-05-16T21:20:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_JoãoVictordeMoraesSilva.pdf: 4944539 bytes, checksum: e25bca9fcdad93ea210ec06bfdbc10e9 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-16T21:20:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_JoãoVictordeMoraesSilva.pdf: 4944539 bytes, checksum: e25bca9fcdad93ea210ec06bfdbc10e9 (MD5) Previous issue date: 2017-05-16 / Chalconas são uma classe de compostos pertencentes à família dos flavonoides, que são caracterizados como cetonas α, β-insaturadas entre anéis aromáticos. Possuem amplo espectro de aplicação no campo biologico. Ultimamente suas propriedades luminescentes também passaram a ser bastante estudadas para possíveis aplicações em biotecnologias e optoeletrônicas. Assim, no presente trabalho são sintetizados e caracterizados copolímeros inéditos de ácido acrílico e metacrílico previamente derivatizados com a chalcona 3-(4-dimetilamino-fenil)-1-(3-hidroxi-fenil)-propenona (DFHFP). Os copolímeros são sintetizados por polimerização radicalar, tanto em solução quanto em suspensão, com massas molares (Mw) de 17916 e 136772 g/mol respectivamente, obtidos por cromatografia de permeação em gel (GPC). A estrutura dos copolímeros é caracterizada por espectroscopias de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono (RMN de 1H e 13C) e infravermelho com transformada de Fourier (FTIR). O comportamento térmico é estudado por análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria diferencial de varredura (DSC), e mostram que os copolímeros possuem composição aleatória. As propriedades luminescentes são avaliadas por espectroscopia de absorção UV-vis e emissão em diferentes solventes para se determinar algumas propriedades fotofísicas, como deslocamento de Stokes, gráfico de Lippert-Mataga e rendimento quântico (φ) de emissão. Esses estudos mostram que os efeitos da cadeia polimérica sobre as propriedades luminescentes da chalcona são bastante significativos, principalmente por causa da difícil solubilidade dos copolímeros. Além disso, os copolímeros são depositados na forma de filmes ultrafinos, pela técnica de automontagem ou layer-by-layer (LbL). Os filmes obtidos permitiram estudar em estado sólido as características fotofísicas e eletroquímicas dos copolímeros obtidos, como fase preliminar de avaliação de seu uso em dispositivos optoeletrônicos. Os resultados mostram que os filmes apresentam crescimento linear, comportamento típico de deposições regidas por interações eletrostáticas. E também apresentam fluorescência na região da chalcona, com alguns deslocamentos. Os estudos de voltametria cíclica mostram processos irreversíveis, onde só se observa picos catódicos referentes a redução das chalconas. Também se observa a baixa estabilidade eletroquímica dos filmes, visto que há o decaimento da corrente à medida que são feitas novas varreduras. / Chalcones are a class of compounds belonging to the flavonoid family, which are characterized as α, β-unsaturated ketones between aromatic rings. They have broad spectrum of application in the biological field. Lately its luminescent properties have also been well studied for possible applications in biotechnologies and optoelectronics. Thus, in the present work, unpublished copolymers of acrylic and methacrylic acid previously derivatized with chalcone 3- (4-dimethylamino-phenyl) -1- (3-hydroxy-phenyl) -propenone (DFHFP) are synthesized and characterized. The copolymers are synthesized by radical polymerization, both in solution and in suspension, with molar masses (Mw) of 17916 and 136772 g / mol respectively, obtained by gel permeation chromatography (GPC). The structure of the copolymers are characterized by nuclear magnetic resonance spectroscopies of hydrogen and carbon (1H and 13C NMR) and Fourier transform infrared (FTIR) spectroscopy. The thermal behavior is studied by thermogravimetric analysis (TGA) and differential scanning calorimetry (DSC), and show that the copolymers have a random composition. The luminescent properties are evaluated by UV-Vis absorption spectroscopy and emission in different solvents to determine some photophysical properties, such as Stokes shift, Lippert-Mataga graph and emission quantum (φ) yield. These studies show that the effects of the polymer chain on the luminescent properties of chalcone are quite significant, mainly because of the difficult solubility of the copolymers. In addition, the copolymers are deposited in the form of ultra thin films by the technique of self-assembly or layer-by-layer (LbL). The films obtained allowed to study in solid state the photophysical and electrochemical characteristics of the obtained copolymers, as preliminary phase of evaluation of their use in optoelectronic devices. The results show that the films present linear growth, typical behavior of depositions ruled by electrostatic interactions. They also show fluorescence in the chalcone region, with some shifts. Cyclic voltammetry studies show irreversible processes, where only cathodic peaks are observed with respect to the reduction of chalcones. Also the low electrochemical stability of the films is observed, as the current decays as new scans are performed.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2016. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2016-08-23T16:23:05Z No. of bitstreams: 1 2016_GeorgeArthurAlvesRabelo.pdf: 3681140 bytes, checksum: 734e54ffbdff298a5309f20a29ba37cb (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2016-10-06T17:19:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_GeorgeArthurAlvesRabelo.pdf: 3681140 bytes, checksum: 734e54ffbdff298a5309f20a29ba37cb (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-06T17:19:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_GeorgeArthurAlvesRabelo.pdf: 3681140 bytes, checksum: 734e54ffbdff298a5309f20a29ba37cb (MD5) / No presente trabalho, a hibridização molecular é empregada no intuito de desenvolver moléculas híbridas com grande potencial farmacológico. Especificamente, o trabalho é baseado na conjugação de núcleos naftoquinônicos, triazólicos e chalcônicos em uma mesma molécula. Existem inúmeros trabalhos na literatura que citam as diversas atividades biológicas (antibacteriana, antiviral, antiprotozoária, anticâncer, antifúngica, dentre outras) dos três núcleos. Não existem trabalhos na literatura, no momento, que apresentem moléculas formadas pelos três núcleos em questão. O procedimento experimental se baseou em conjugar os grupos gradativamente. Dois procedimentos gerais foram propostos. O primeiro se fundamenta na síntese de uma azido-naftoquinona e de diferentes propargiloxi-chalconas, as quais são conjugadas em uma mesma molécula por meio da reação click (CuAAC) através da formação do anel triazólico. O segundo se fundamenta na síntese de uma propargiloxi-naftoquinona e de diferentes azido-chalconas, as quais também são conjugadas em uma mesma molécula, por meio da reação click (CuAAC), formando-se, assim, o anel triazólico. As moléculas propostas foram sintetizadas e caracterizadas com sucesso. Estudos de suas atividades biológicas serão um próximo passo da concretização do trabalho como um todo. _________________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / In this study, molecular hybridization is employed in order to develop hybrid molecules with great pharmacological potential. Specifically, the work is based on the combination of naphthoquinone, triazoles and chalcones cores in the same molecule. There are several studies in the literature mentioning the various biological activities (antibacterial, antiviral, anti-protozoan, anti-cancer, anti-fungal, among others) of the three cores. There are no studies in the literature, at this time, reporting molecules formed by all of the three cores. The experimental procedure was based on combining the groups gradually. Two general procedures were explored. The first is based on the synthesis of an azido-naphthoquinone and several propargyloxy-chalcones which are combined in the same molecule by the click reaction (CuAAC) through formation of the triazole ring. The second is based on the synthesis of a propargyloxy-naphthoquinone and several azido-chalcones which are also combined in the same molecule by the click reaction (CuAAC), thus forming the triazole ring. The proposed molecules were successfully synthesized and characterized. Studies of their biological activities will be the next step of the present work.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2016. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2017-02-10T14:57:21Z No. of bitstreams: 1 2016_NajlaLeãoDoroteio.pdf: 2113055 bytes, checksum: 9bfbdb3a255fd99f4e8b203e91d371ed (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2017-03-27T15:46:06Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_NajlaLeãoDoroteio.pdf: 2113055 bytes, checksum: 9bfbdb3a255fd99f4e8b203e91d371ed (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-27T15:46:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_NajlaLeãoDoroteio.pdf: 2113055 bytes, checksum: 9bfbdb3a255fd99f4e8b203e91d371ed (MD5) / A busca pelo planejamento e modificação molecular de compostos tem grande relevância na química sintética, tornando possível a implementação e otimização de técnicas para a síntese de novos análogos. Diversas estratégias de modificação ou otimização permitem a obtenção de novos análogos ativos de estrutura simplificada. Chalconas são modelos interessantes para o estudo de novas substâncias com potencial aplicação tecnológica, pois representam uma classe de metabólitos de vasta distribuição natural. Estudos recentes reportam a expansão do sistema pi das chalconas originando derivados denominados “bis-chalcona” como protótipos promissores no tratamento de doenças. Entretanto, as bis-chalconas ainda são um campo pouco explorado. Nessa perspectiva, foram sintetizados oito análogos de bis-chalcona partindo da 4-hidroxiacetofenona e 3-hidroxiacetofenona, pois o grupo fenol permite a versatilidade sintética para a síntese de novos análogos. Os análogos de bis-chalcona obtidos foram caracterizados por experimentos 2D de ressonância magnética nuclear para melhor clareza quanto à correlação entre os prótons (COSY) e entre hidrogênios e carbonos (HSQC). Finalmente, foram realizados ensaios fotofísicos de absorção e emissão objetivando potencial aplicação tecnológica como em sondas fluorescentes, por exemplo. / The search for molecular planning and modification of compounds has great relevance in synthetic chemistry, making possible to implement and optimize the techniques for the synthesis of new analogs. Several modification or optimization strategies allow the acquisition of new active analogues of simplified structure. Chalcones are interesting models for the study of new substances with potential technological application, since they represent a class of metabolites of vast natural distribution. Recent studies have reported the expansion of the chalcone pi system originating "bis-chalcone" derivatives as promising prototypes for the treatment of diseases. However, bis-chalcones are still an unexplored field. From this perspective eight analogs of bis-chalcone were synthesized starting from 4-hydroxyacetophenone and 3-hydroxyacetophenone, since the phenol group allows synthetic versatility for the synthesis of novel analogs. The obtained bis-chalcone analogues were characterized by 2D nuclear magnetic resonance experiments for better clarity regarding the correlation between the protons (COSY) and between hydrogens and carbons (HSQC). Finally, photophysical absorption and emission tests were carried out aiming at the potential technological application as fluorescent probes, for example.

Made available in DSpace on 2018-05-15T12:03:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000488741-Texto+Confidencial-0.pdf: 518467 bytes, checksum: 6b3f9cef41c040a006dbe7ebf3fd0fe3 (MD5) Previous issue date: 2017

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2018. / Este trabalho apresenta a síntese de uma série de chalconas bifenílicas (26-38) através de reações de condensação aldólica catalisada por base, bem como a utilização destes compostos carbonílicos a,ß-insaturados como substratos nas reações de biorredução quimiosseletiva mediadas pelas leveduras Saccharomyces cerevisiae (fermento de pão comercial, FP, e linhagens industriais CAT-1 e PE-2) e sete cepas de leveduras selvagens, em sistema bifásico. As chalconas bifenílicas foram obtidas com bons rendimentos (40-98%), e foram caracterizadas por técnicas espectroscópicas de RMN de 1H, de 13C, IV e ponto de fusão. Estes, foram reduzidos com NaBH4 para a obtenção dos álcoois racêmicos, que foram utilizados como padrões espectroscópicos para avaliar a quimiosseletividade da biorredução. A biotransformação destes compostos catalisada pela FP foi quimiosseletiva, formando apenas a correspondente cetona saturada. Utilizando o FP na reação de biorredução da chalcona 26 (reação modelo), foram avaliados diversos parâmetros reacionais tais como o sistema biocatalítico, solvente orgânico, pH, influência de aditivos, imobilização em alginato de cálcio, massa de substrato, massa de levedura, volumes das fases aquosa e orgânica e tempo reacional. Avaliou-se também o efeito de grupos substituintes do anel C das chalconas 26-38. As maiores conversões em produto 26r, foram obtidas nas reações mediadas por FP em sistema bifásico, com agitação magnética, na faixa de 30-35 °C e na faixa de pH de 5,5-6,5 (94%). Para a CAT-1 e PE-2, os valores de conversão em 26r foram de 61-79%. O n-hexano (log P = 3,2) foi o solvente mais adequado e a razão entre o volume de fase orgânica e fase aquosa foi importante para manter as atividades catalíticas das enzimas. Os efeitos dos substituintes do anel C das chalconas bifenílicas 28-38 foram, em geral, grandes e foi observada a correlação entre a posição do substituinte e a natureza dos grupos doadores e retiradores de elétrons. Usando o sistema bifásico otimizado, a chalcona bifenílica 26 foi submetida a reação com as demais leveduras selvagens, onde houve uma pequena formação do produto 26r em 8 h de reação (máx. 8%). Portanto, nestas condições, as leveduras selvagens não apresentaram um potencial para serem utilizadas como biocatalisadores da reação de interesse. Ressalta-se que todas as reações foram realizadas em condições brandas, e em geral foram obtidos bons resultados de conversão e seletividade. / Abstract : This work presents the synthesis of a series of biphenyl chalcones (26-38) through base-catalyzed aldol condensation reactions, as well as the use of a, ß-unsaturated carbonyl compounds as substrates in the chemosselective biorreduction reactions mediated by yeast Saccharomyces cerevisiae (Baker s yeast, BY, and industrial strains CAT-1 and PE-2) and seven wild-type yeast strains, in a biphasic system. The biphenyl chalcones were obtained in good yields (40-98%), and were characterized by 1H-, 13C-NMR, IR spectroscopy and melting point. The compounds were reduced with NaBH4 to obtain the racemic alcohols, which were used as spectroscopic standards to evaluate the chemoselectivity of the bioreduction. The biotransformation of these compounds catalyzed by BY was chemosselective, forming only the corresponding saturated ketone. Using BY in the bioreduction reaction of chalcone 26 (model reaction), several reaction parameters were evaluated, such as the biocatalytic system, organic solvent, pH, influence of additives, immobilization in calcium alginate, substrate mass, yeast mass, aqueous and organic ration and reaction time. The effect of substituent groups in the C-ring of chalcones 26-38 was also evaluated. The highest conversions values for product 26r were obtained in reactions mediated by BY in a biphasic system with magnetic stirring, in the temperature range of 30-35 °C and in the pH range of 5.5-6.5 (94%). For CAT-1 and PE-2, the conversion values for 26r were 61-79%. n-hexane (log P = 3.2) was the most suitable solvent and the ratio of organic phase volume to aqueous phase was important to maintain the catalytic activities of the enzymes. The effects of the substituents in the C-ring of the biphenyl chalcones 28-38 were generally large and a correlation was observed between the position of the substituent and the nature of the donor and withdrawing electron groups. Using the optimized biphasic system, the biphenyl chalcone 26 were reacted with the wild yeasts strains, where there was a small formation of product 26r in 8 h of reaction (max 8%). Therefore, under these conditions, wild-type yeast strains did not have potential to be used as biocatalysts in the reaction of interest. It is noteworthy that all reactions were carried out under mild conditions, and in general good conversion and selectivity results were obtained.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e do Desenvolvimento. Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2014-08-06T18:08:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 327458.pdf: 1187846 bytes, checksum: bb77d7020fe2410f5c0f4f5d63d46b99 (MD5) Previous issue date: 2014 / O glioblastoma multiforme é o tumor primário do sistema nervoso central mais frequente em adultos. No Brasil, segundo dados do INCA, a incidência de tumores deste tipo foi de 6,96/100 000 habitantes em 2005. A mediana de sobrevida é, geralmente, menor que um ano desde o diagnóstico, e a maioria dos pacientes (90% a 95%) evolui para óbito em dois anos. Com o intuito de procurar novas alternativas para o tratamento dessas neoplasias, diversos compostos têm sido estudados, entre eles, as chalconas. Chalconas são compostos fenólicos que fazem parte da via de biossintese de flavonóides em plantas e apresentam uma estrutura química simples e versátil. O objeto de estudo deste trabalho são três chalconas sintetizadas a partir da estrutura química comum da familia das chalconas, são elas A23, C31 e J11. Usando células de glioblastoma multiforme da linhagem comercial A172 e proveniente de ressecção cirúrgica, GBM1, essas substâncias foram testadas em diferentes ensaios para elucidação do seu mecanismo de funcionamento. Inicialmente foram realizados testes de viabilidade celular por MTT para determinar-se a concentração inibitória de 50% da ação (IC50) de cada uma das chalconas. Em sequência, esta concentração foi utilizada para observar e quantificar o tipo de morte, se apoptótica ou necrótica, causado. Tentando elucidar a maneira com que esses compostos causaram a morte ou a redução de viabilidade observadas, diferentes ensaios foram realizados. Primeiramente para se medir os níveis de espécies reativas de oxigênio e de oxido nitrico, foram utilizadas as sondas fluorescentes DCFDA e DAF-2, respectivamente. Além destes resultados, foi mensurada também a distribuição das células no ciclo celular. Com os dados obtidos foi possivel traçar um perfil aproximado dos mecanismos de ação de cada chalcona. Brevemente, A23 revelou-se um eficiente antioxidante e teve a maior taxa de indução de apoptose e necrose dentre as chalconas estudadas por uma via desconhecida. Contrariamente, C31 apresentou um efeito oxidativo e de aumento dos níveis de ON muito relevante, sendo por estas vias, sua provável ação de indução de apotose e consequente redução de viabilidade. Por último tem-se que J11, promoveu aumento nos níveis de apoptose apenas em GBM1 e teve uma ação antioxidativa em ambas as células testadas. Seu efeito redutor de viabilidade provavelmente se deve a indução da produção de altos níveis de ON e pelo seu efeito citostático, observado na análise do ciclo celular. Com o exposto neste estudo, foi possivel desvendar a ação de duas das três chalconas testadas e direcionar a pesquisa futura para as vias analisadas.

As chalconas e as dihidropirimidinonas são classes de moléculas que apresentam atividades biológicas como anticâncer, anti-alzheimer e antimalária. A união dessas moléculas pode levar a compostos que atuem em diferentes aspectos de uma mesma doença. Com o intuito de combinar possíveis atividades de ambas classes de compostos, foi sintetizada uma biblioteca de híbridos Chalconas-Dihidropirimidinonas. Para isso foram produzidos paralelamente propargiloxi-chalconas e azido-dihidropirimidinonas, que foram unidas pela reação de cicloadição de Huisgen catalisada por cobre. As propargiloxi-chalconas foram sintetizados em duas etapas, inicialmente pela O-alquilação de diferentes aldeídos aromáticos com brometo de propargila produzindo propargiloxi-benzaldeídos, que foram combinados com acetofenona pela reação de Claisen-Schmidt, mostrando rendimentos de 62 a 90%. Por outro lado foram feitas reações de Biginelli, gerando três 6-clorometil-dihidropirimidinonas, que foram submetidas à reação de azidação pra gerar os produtos 6-azidometil-dihidropirimidinonas, com rendimentos de 82-90% Por fim foi realizada a reação de Huisgen entre as propargiloxi-chalconas e as azido-dihidropirimidinonas, que levou a quinze novos híbridos Chalconas-Dihidropirimidinonas em rendimentos de 62-90%. Dois desses compostos mostraram resultados promissores como agentes anticâncer, baseados em ensaios preliminares de estabilização da proteína tubulina. / Chalcones and dihydropyrimidinones are classes of molecules that shows anticancer, anti-alzheimer and antimalarial activities. The union of these molecules may lead to compounds that acts in different aspects of the same disease. Aiming to combine different potential activities of both compounds, a library of Chalcone-Dihydropyrimidinone hybrids were synthesized. In order to achieve it, the production of propargyloxy-chalcones and azido-dihydropyrimidinones was independently done and they were combined through copper catalyzed Huisgen cycloaddition. The propargyloxy-chalcones were synthesized in two steps, starting with O-alkylation of different aromatic aldehydes with propargyl bromide producing propargyloxy-benzaldehydes, which were further combined with acetophenone through a Claisen-Schmidt reaction with 62-90% yields. On the other hand, Biginelli reactions were made to produce three 6-chloromethyl-dihydropyrimidinones, followed by an azidation that generated 6-azidomethyl-dihydropyrimidinones with 82-90% yields. Finally, the Huisgen reaction between propargyloxy-chalcones and azido-dihydropyrimidinones was performed to generate a library of fifteen Chalcone-Dihydropyrimidinone hybrids with 62-90% yields. Two of these compounds have shown promising results as anticancer agents, based on tubulin stabilization preliminary assays.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2014-08-06T17:50:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 325542.pdf: 3639586 bytes, checksum: 40fd2c2211ee08a5f7935d434d732ef9 (MD5) Previous issue date: 2013 / O câncer corresponde a um grupo de doenças que possuem em comum o descontrole na proliferação celular. A leucemia linfóide aguda (LLA) é uma desordem maligna causada pela proliferação de progenitores linfóides B e T e possui uma incidência maior em crianças. As chalconas são compostos intermediários essenciais para a biossíntese de flavonóides e têm demonstrado uma grande variedade de efeitos farmacológicos entre eles o efeito antitumoral. A primeira parte deste trabalho consistiu na avaliação da atividade antitumoral de três chalconas derivadas quimicamente da 2-naftilacetofenona denominadas R7, R13 e R15, em células murinas de LLA (L1210). Observou-se que as chalconas induziram apoptose nas células L1210 por diferentes mecanismos. Particularmente, as chalconas R7 e R13 induziram apoptose através das vias intrínseca e extrínseca e também como resultado de um estresse de retículo endoplasmático. A chalcona R15 induziu a apoptose através da via extrínseca e estresse de retículo endoplasmático não induzindo danos mitocondriais. Na segunda parte deste trabalho buscou-se avaliar o efeito das três chalconas encapsuladas em um sistema nanoestruturado lipídico. Um dos objetivos da encapsulação é a vetorização dos fármacos para as células tumorais melhorando a atividade antitumoral e diminuindo os efeitos adversos. Inicialmente, avaliou-se o efeito de três nanopartículas lipídicas em células não-tumorais VERO e in vivo utilizando camundongos, a fim de escolher o sistema mais biocompatível. A NE foi o único sistema que não induziu toxicidade in vitro e foi escolhida como veículo para incorporação das moléculas. As chalconas R7 e R15 encapsuladas induziram a mesma toxicidade que as moléculas livres em células de leucemia L1210. Já a encapsulação da chalcona R13 diminuiu o seu efeito antileucêmico indicando que esta molécula pode não estar sendo liberada da nanopartícula. A toxicidade das chalconas livres e encapsuladas foi avaliada em células não-tumorais (in vitro) e in vivo. Com esta avaliação, verificou-se que o encapsulamento impediu a toxicidade das chalconas em células não-tumorais VERO e in vivo, principalmente diminuindo a inflamação hepática induzida nos animais tratados com as chalconas livres. Os resultados portanto demonstraram que o encapsulamento não melhorou a atividade antileucêmica das chalconas, entretanto, diminuiu a respectiva toxicidade em células não tumorais. A terceira e última parte deste trabalho corresponde a avaliação de chalconas, bis-chalconas e cromonas como possíveis inibidores da proteína de resistência ABCG2. A expressão dessa proteína tanto em células de leucemia quanto em outros tumores torna essas célulasresistentes aos tratamentos convencionais. Neste trabalho a cromona 4a e a bis-chalcona BC20 apresentaram alta atividade inibitória desta proteína comparando-se aos melhores inibidores já estudados e sendo potenciais compostos para ensaios clínicos.<br> / Abstract : Cancer is a group of several diseases that have in common the uncontrolled proliferation. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a malignant disorder caused by the proliferation of lymphoid progenitor cells. Chalcones are essential intermediate compounds in the flavonoids biosynthesis in plants. They have demonstrated a great variety of pharmacological effects including antitumoral. The first part of this work shows the antileukemic activity of three chalcones 2-naphtylacetofenone derivatives. The molecules were named R7, R13 and R15 and their antitumoral activities were evaluated in L1210 cells. The chalcones induced apoptosis in L1210 cells by several mechanisms. Particularly the chalcones R7 and R13 triggered the intrinsic and extrinsic apoptosis pathways as well as the endoplasmic reticulum stress. Conversely, the chalcone R15 triggered only the extrinsic apoptosis and endoplasmic reticulum stress and had no effect on mitochondria. In the second part of this work, the toxicity of these chalcones encapsulated in lipid nanoparticles was evaluated. One of the goals of drug encapsulation is to enhance the pharmacological activity and decrease the side effects. Initially, we evaluated the cytotoxicity of three empty lipid nanoparticles in non-tumoral cells and in vivo, in order to choose a biocompatible system. The three kinds of nanoparticles evaluated were: solid lipid nanoparticles (NLS), composed nanoparticles (NLC) and nanoemulsion (NE). NE was the only system that did not induce toxicity in vitro and was chosen as the vehicle to chalcones incorporation. The encapsulated R7 and R15 induced toxicity in the same level of the free molecules in leukemia cells (L1210) and the encapsulated chalcone R13 induced lower toxicity than free R13, indicating that this molecule probably is not being released from the nanoparticles. After, the antileukemic activity and the toxicity of free and encapsulated chalcones were evaluated in non-tumoral cells (VERO) and in vivo. The encapsulation decreased the toxicity of chalcones in VERO cells and in vivo, mainly by decreasing hepatic inflammation induced by the free molecules in vivo. The results therefore demonstrated that the encapsulation did not improve the antileukemic activity, but reduced their toxicity to non-tumoral cells. The third and last part of this study corresponds to the evaluation of chalcones, bis-chalcones and chromones as potential inhibitors of the resistance protein ABCG2. The high expression of this protein converts these tumors resistant to conventional treatments. As a result of this work the chromone 4a and bis-chalcone BC20 showed high inhibitory activitytoward this protein. This effect is comparable with the best inhibitors that have been studied, resulting in potential compounds for clinical trials.

As chalconas e as dihidropirimidinonas são classes de moléculas que apresentam atividades biológicas como anticâncer, anti-alzheimer e antimalária. A união dessas moléculas pode levar a compostos que atuem em diferentes aspectos de uma mesma doença. Com o intuito de combinar possíveis atividades de ambas classes de compostos, foi sintetizada uma biblioteca de híbridos Chalconas-Dihidropirimidinonas. Para isso foram produzidos paralelamente propargiloxi-chalconas e azido-dihidropirimidinonas, que foram unidas pela reação de cicloadição de Huisgen catalisada por cobre. As propargiloxi-chalconas foram sintetizados em duas etapas, inicialmente pela O-alquilação de diferentes aldeídos aromáticos com brometo de propargila produzindo propargiloxi-benzaldeídos, que foram combinados com acetofenona pela reação de Claisen-Schmidt, mostrando rendimentos de 62 a 90%. Por outro lado foram feitas reações de Biginelli, gerando três 6-clorometil-dihidropirimidinonas, que foram submetidas à reação de azidação pra gerar os produtos 6-azidometil-dihidropirimidinonas, com rendimentos de 82-90% Por fim foi realizada a reação de Huisgen entre as propargiloxi-chalconas e as azido-dihidropirimidinonas, que levou a quinze novos híbridos Chalconas-Dihidropirimidinonas em rendimentos de 62-90%. Dois desses compostos mostraram resultados promissores como agentes anticâncer, baseados em ensaios preliminares de estabilização da proteína tubulina. / Chalcones and dihydropyrimidinones are classes of molecules that shows anticancer, anti-alzheimer and antimalarial activities. The union of these molecules may lead to compounds that acts in different aspects of the same disease. Aiming to combine different potential activities of both compounds, a library of Chalcone-Dihydropyrimidinone hybrids were synthesized. In order to achieve it, the production of propargyloxy-chalcones and azido-dihydropyrimidinones was independently done and they were combined through copper catalyzed Huisgen cycloaddition. The propargyloxy-chalcones were synthesized in two steps, starting with O-alkylation of different aromatic aldehydes with propargyl bromide producing propargyloxy-benzaldehydes, which were further combined with acetophenone through a Claisen-Schmidt reaction with 62-90% yields. On the other hand, Biginelli reactions were made to produce three 6-chloromethyl-dihydropyrimidinones, followed by an azidation that generated 6-azidomethyl-dihydropyrimidinones with 82-90% yields. Finally, the Huisgen reaction between propargyloxy-chalcones and azido-dihydropyrimidinones was performed to generate a library of fifteen Chalcone-Dihydropyrimidinone hybrids with 62-90% yields. Two of these compounds have shown promising results as anticancer agents, based on tubulin stabilization preliminary assays.

As sementes, caule e raízes de várias espécies do gênero Entada, tais como Entada africana, Entada abyssinica e Entada phaseoloides são usadas na medicina tradicional para o tratamento de diversas doenças, como doenças do fígado, doença do sono, e hemorróidas. Entada polystachya (L.) DC. (Leguminosae) é uma planta nativa e comum em matas costeiras do oeste do México, América Central, Colômbia e Brasil. A raiz de E. polystachya é utilizada no tratamento de doenças venéreas e como diurético. No entanto, a composição química de E. polystachya é pouco conhecida e o potencial tóxico desta espécie não foram ainda investigados. Portanto, devido à utilização popular de espécies Entada e o interesse na obtenção de novas moléculas com potencial farmacológico, especialmente atividade antiproliferativa, se faz importante avaliar os efeitos tóxicos destas plantas. No presente estudo, foram avaliadas as propriedades citotóxicas, genotóxicas e mutagênicas do extrato bruto de sementes de E. polystachya (EBSEP) em dois modelos biológicos: em células de fibroblastos de pulmão de hamster chinês (células V79) e na bactéria Salmonela typhimurium. Em células V79 tratadas com concentrações crescentes de EBSEP, a atividade citotóxica, foi determinada usando ensaio de MTT, ocorre na concentração de 10 g/mL após 2 h de exposição. Consistentemente, o tratamento das células V79 por 2 h com EBSEP aumentaram os níveis de peroxidação lipídica e a atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT), caracterizando um estado de estresse oxidatívo Nas concentrações maiores de 10 g/mL, o EBSEP induziu a formação de quebras de DNA em células V79, como evidenciado pelo ensaio cometa alcalino. O EBSEP induziu a danos oxidativos ao DNA, determinados pelo ensaio cometa modificado empregando as endonucleases formamidopirimidina DNA-glicosilase (Fpg) e endonuclease III (endoIII). O tratamento também induziu aumento no número de células binucleadas e na frequência de micronúcleos no teste micronúcleo em células V79, salientando o potencial citotóxico e mutagênico do extrato. O EBSEP pode induzir alteração no quadro de leitura em S. typhimurium. Assim, moléculas presentem no extrato podem apresentar um comportamento similar a um agente intercalante. Por fim, a análise por EMAR (Espectrometria de Massa de Alta Resolução) mostrou a presença de glicose, aminoácidos e os compostos: 6-hidroxi-2,6-dimetil-2, 7 - ácido octadienoico (C10H15O3) e 3-deoxysapanchalcona (C16H31O2) foram propostos ser uma saponina e uma chalcona, respectivamente. Portanto, devido ao reconhecido potencial tóxico de saponinas e chalconas, estas moléculas podem estar modulando os efeitos tóxicos do extrato. Em resumo, os efeitos celulares do EBSEP parecem ser muito complexos e ligados a habilidade de moléculas presentes no extrato, como a saponina e a chalcona, de induzir distúrbios na homeostase redox celular e na capacidade de intercalar no DNA, que conduzem a dano e a quebras do DNA e morte celular. / The seeds, stalk and roots of several related Entada species, namely Entada africana, Entada abyssinica and Entada phaseoloides are used in traditional medicine for the treatment of diverse diseases, such as liver diseases, sleeping sickness, and hemorrhoids. Entada polystachya (L.) DC. (Leguminosae) is a native and common plant in coastal thickets from western Mexico through Central America to Colombia and Brazil. The root is used in venereal diseases treatment and as diuretic. However, chemical composition of E. polystachya is poorly understood and the potential toxic this specie have not been previously investigated. Then, due to popular use of Entada species and the interest in obtaining new molecules with pharmacological potential, especially antiproliferative activity, it is important to evaluate the toxic effects of these plants. In the present study, we evaluated the putative cytotoxic, genotoxic, and mutagenic properties of E. polystachya crude extract seed (EPCSE) in two biological models: in V79 Chinese lung fibroblast cells and Salmonella typhimurium. In V79 cells treated with increasing concentrations of EPCSE, the cytotoxic activity, as determined using MTT assay, occurs in doses up to 10 g/mL after 2 h of exposure. Accordingly, the treatment of V79 cells for 2 h with EPCSE increased lipid peroxidation and superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT) activities, characterizing an oxidative stress status At the doses up to 10 g/mL, EPCSE generates DNA strand breaks in V79 cells, as observed using the alkaline comet assay. EPCSE induced pronounced oxidative DNA damage, determined using modified comet assay with the enzymes formamidopyrimidine DNA-glycosylase (Fpg) and endonuclease III (Endo III). The treatment also induced an increase in the number of binucleated and micronucleus frequency cells in the micronucleus test in V79 cells, showing cytotoxic potential and mutagenic risk this extract. EPCSE is able to induce frameshift mutations in S. typhimurium. Thus, molecules in EPCSE presents a behavior of an intercalanting agent. Finally, the analysis by HRMS (High Resolution Mass Spectrometry) showed the presence of glucose, amino acids and the compounds: 6-hydroxy-2,6-dimethyl-2,7- octadienoic acid (C10H15O3) and 3-deoxysappanchalcone (C16H31O2), which were proposed to be a saponin and chalcone, respectively. Therefore, due the toxic potencial of saponins and chalcones, these molecules may be modulating the toxic effects of the extract. In summary, the cellular effects of EPCSE appear to be complex and linked to its ability of molecules in extract, such as saponin and chalcone, to impose disturbs in redox cellular homeostasis and in the ability to intercalate into DNA, which lead to DNA damage and breakage, cellular injury and cell death.