Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia / Made available in DSpace on 2012-10-24T02:04:16Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é uma desordem maligna resultante da proliferação clonal de células progenitoras T ou B. Conforme os protocolos de tratamento para LLA, em torno de 80 % das crianças diagnosticadas com LLA entram em remissão completa. No entanto, o tratamento de pacientes adultos com LLA tem demonstrado poucas melhorias nas últimas duas décadas, devido à resistência apresentada pelos linfoblastos leucêmicos à quimioterapia. As chalconas são precursoras dos flavonóides presentes nas plantas superiores e exercem uma ampla variedade de efeitos farmacológicos. Mudanças nas moléculas das chalconas podem resultar em diferentes atividades biológicas. Sendo assim, o objetivo do presente trabalho foi investigar a sensibilidade de células de LLA de origem murina L-1210 a uma série de onze chalconas sintéticas derivadas do 2-naftaldeído, bem como os mecanismos citotóxicos envolvidos. A triagem preliminar da citotoxicidade da série de chalconas mostrou que apenas as chalconas (2e)-3-(2-naftalenil)-1-(2'-hidroxi-4',6'-dimetoxi-fenil)-2-propen-1-ona (chalcona 1), (2e)-3-(2-naftalenil)-1-(3',4',5'-trimetoxi-fenil) -2- propen-1-ona (chalcona 2), (2e)-3-(2-naftalenil)-1-(3'-metoxi-4'-hidroxi -fenil) -2- propen-1-ona (chalcona 9) e (2e)-3-(2-naftalenil)-1-(2',5'-dimetoxi-fenil)-2- propen-1-ona (chalcona 11) apresentavam efeito citotóxico significativo. A análise da exposição da fosfatidilserina pela Anexina V-FITC mostrou que a morte celular induzida por essas quatro chalconas ocorreu por indução da apoptose. Para estudar os mecanismos pelos quais esses compostos provocaram apoptose, foi realizada a avaliação do ciclo celular e da expressão da proteína p53, Bcl-2, Bax e caspase 3. Os resultados obtidos mostram que as chalconas 1, 2, 9 e 11 aumentaram a expressão da p53; envolvem as proteínas da via mitocondrial, diminuindo a expressão de Bcl-2 e aumentando a expressão de Bax; aumentando a expressão da caspase 3 ativa e, atuam de maneira diferente no ciclo celular. A chalcona 1 causou bloqueio celular na fase G0/G1 e as chalconas 9 e 11 na fase G2/M. Esses resultados sugerem que a atividade distinta das chalconas derivadas do mesmo núcleo fundamental nas vias de sinalização apoptótica tem correlação direta com a respectiva estrutura química. Mais estudos precisam ser realizados para o completo entendimento das vias pelas quais essas chalconas induzem a apoptose, no entanto, os resultados obtidos apresentam-se promissores para o desenvolvimento de novos fármacos antineoplásicos. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a malignant disorder resulting from a clonal proliferation of T or B lymphoid cells progenitors. According to the multicenter protocols, about 80 % of all children diagnosed with ALL reach a complete remission. However, the treatment of adults has shown few improvements over the last two decades, because of leukemic lymphoblasts' resistance to chemotherapy. Chalcones are precursors of flavonoids in higher plants and display a wide variety of pharmacological effects. Changes in chalcones molecules can result in different biological activities. The aim of the present work was to investigate the cytotoxicity of eleven synthetic chalcones derived from 2-naftaldehyde in murine acute lymphoblastic leukemia cells. A preliminary screening of chalcones series showed that only (2E)-3-(2-naftalenil)-1-(2'-hydroxy- 4',6'- dimethoxy-phenyl)-2-propen-1-one (chalcone 1), (2E) 1-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-3-(2-naphtyl)-2-propen-1-one (chalcone 2), 2E)-1-(3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl)-3-(2-naphtyl)-2-propen-1-one (chalcone 9) and (2E)-1-(2',5'-dimethoxyphenyl)-3-(2-naphtyl)-2-propen-1-one (chalcone 11) have a significant cytotoxic effect. The analysis of the exposure of phosphatidylserine by Anexina V-FITC showed that these chalcones induced cell death by apoptosis. To investigate the mechanism of apoptosis, the cell cycle and p53, Bcl-2, Bax and caspase 3 expression were evaluated. The results showed that chalcones 1, 2, 9 and 11 increased p53 expression; involved mitochondrial apoptosis pathway, reducing the expression of Bcl-2 and increasing the expression of Bax; increasing the expression of active caspase 3 and act differently in the cell cycle. Chalcone 1 blocked cell cycle progression on the G0/G1 phase and chalcones 9 and 11 on G2/M phase. In spite of these four chalcones are derivated from 2-naftaldehyde, they showed different effects on cell cycle and p53, Bcl-2, Bax and caspase 3. These observations strongly suggest a straighter relation between cytotoxic activity and chemical structure. More investigations are necessary in order to understand the mechanisms that chalcones induce apoptosis, however, the results obtained are promising for the development of new antineoplasic drugs.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia. / Made available in DSpace on 2012-10-24T05:31:33Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Chalconas são compostos precursores da via de biossíntese dos flavonóides e são de grande interesse químico e farmacológico, por apresentarem diversas atividades biológicas. Vários estudos demonstram que chalconas isoladas de plantas, bem como, chalconas sintéticas, influenciam o metabolismo de carboidratos, especialmente o metabolismo da glicose. Estudos anteriores demonstraram que chalconas derivadas do 3,4-metilenodioxi-benzaldeído e derivadas do 2-naftaldeído, diminuíram a glicemia de ratos normais hiperglicêmicos na curva de tolerância à glicose (CTG), e que a atividade biológica é devido à presença e a posição de substituintes no anel A. O presente trabalho teve como objetivo estudar a influência de fatores estruturais para a atividade biológica de chalconas, bem como estudar o efeito de chalconas na glicemia, secreção de insulina e captação de glicose. Para tanto, foram utilizados ratos Wistar machos adultos entre 5055 dias, com jejum de 16 h antes do tratamento. Nos experimentos para determinação dos níveis glicêmicos e insulina sérica, chalconas foram administradas em ratos normais hiperglicêmicos (CTG), e as dosagens foram realizadas nos tempos de 0, 15, 30, 60 e 180 min. A glicemia de ratos diabéticos foi determinada nos tempos 0, 1, 2 e 3 h após tratamento. A captação de glicose foi estudada em músculo sóleo na ausência (controle) ou presença de chalconas e/ou insulina (tratado). O padrão de substituição nos anéis foi fundamental para conferir atividade biológica às chalconas. Chalconas foram efetivas em estimular a secreção de insulina e este efeito foi, em parte, uma conseqüência para a redução da glicemia na curva de tolerância à glicose. Chalconas não foram efetivas em estimular a captação de glicose no músculo sóleo de ratos normais e não alteraram a glicemia de ratos diabéticos, ao menos no modelo experimental estudado. A partir dos resultados obtidos, podese concluir que as chalconas estudadas no presente trabalho são potenciais agentes antihiperglicêmicos, uma vez que mostraram efetiva ação na secreção de insulina.

FARIAS, Iolanda Frota de. Síntese, caracterização e avaliação do potencial biológico de Chalconas e análogos. 2017. 135 f. Dissertação (Mestrado em Química)-Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Anderson Silva Pereira (anderson.pereiraaa@gmail.com) on 2017-09-21T19:00:40Z No. of bitstreams: 1 2017_dis_iffarias.pdf: 14523372 bytes, checksum: 86e43b366b10df9811dc3debfad1abca (MD5) / Approved for entry into archive by Anderson Silva Pereira (anderson.pereiraaa@gmail.com) on 2017-09-21T19:01:01Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_dis_iffarias.pdf: 14523372 bytes, checksum: 86e43b366b10df9811dc3debfad1abca (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-21T19:01:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_dis_iffarias.pdf: 14523372 bytes, checksum: 86e43b366b10df9811dc3debfad1abca (MD5) Previous issue date: 2017 / Chalcones are substances belonging to the family of flavonoids, having in their structure two aromatic rings connected by a three-carbon system ketone α,β- unsaturated. The chalcones are among the promising substances for use as pharmaceuticals and, based on these characteristics were carried out the synthesis, characterization and biological evaluation of eighteen chalconas, among five do not have published articles related to biological studies, and three are new. The chalcones were synthesized by cross aldol condensation reaction, using base catalysis. The substances were characterized by IR, GC-MS, 1H and 13C NMR. Compounds were tested for acetylcholinesterase enzyme, however were inactive. Cytotoxicity tests were performed on three tumor cell lines: SF-295 (human glioblastoma), PC-3 (prostate) and HCT-116 (colon). The percentage inhibition of cell growth varied from 23 to 100%, however, based on the IC50 values, the substances were considered with low cytotoxic activity. Future prospects include verification of other biological activities of the substances. / Chalconas são substâncias pertencentes à família dos flavonoides, as quais possuem em sua estrutura dois anéis aromáticos ligados por três carbonos de um sistema de cetona α,β-insaturada. As chalconas estão entre as substâncias promissoras para a utilização como fármacos, e, com base nessas características, foram realizadas a síntese, caracterização e avaliação da atividade biológica de dezoito chalconas, dentre as quais, cinco não possuem artigos publicados relacionados a estudos biológicos, e três são inéditas. As chalconas foram sintetizadas por meio de reação de condensação aldólica cruzada, utilizando catálise básica. As substâncias obtidas foram caracterizadas por IV, CG-EM, RMN de 1H e 13C. As chalconas foram avaliadas quanto à atividade de inibição da enzima acetilcolinesterase, porém os resultados obtidos não foram satisfatórios. Os testes de citotoxicidade foram realizados com três linhagens de células tumorais: SF-295 (glioblastoma - humano), PC-3 (próstata) e HCT-116 (colón). O percentual de inibição de crescimento celular variou de 23 a 100%, porém, com base nos valores de CI50, as substâncias foram consideradas contendo baixa atividade citotóxica. As perspectivas futuras incluem a verificação de outras atividades biológicas das substâncias.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T20:28:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 327744.pdf: 3387181 bytes, checksum: f953d00b12dd357296a0d6cf6ed03852 (MD5) Previous issue date: 2014 / Este trabalho teve como objetivo principal a síntese e caracterização de 22 chalconas derivadas do 4-carboxibenzaldeído, e avaliação da sua atividade biológica frente às enzimas PtpA e PtpB de Mycobacterium tuberculosis. As chalconas foram sintetizadas através do método de condensação de Claisen-Schmidt, utilizando quatro condições reacionais distintas. Todas as chalconas foram caracterizadas através de espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C, ponto de fusão e espectros de massa (EM). As chalconas obtidas por via ácida (VA) forneceram primeiramente produtos esterificados, que foram hidrolisados para obter as chalconas com carboxila livre, que foram confirmadas pelo ponto de fusão. Entre as 22 chalconas obtidas, 13 são inéditas Q1VA, Q2VA, Q5VA, Q18VA, Q16VB, Q17VB, Q20VB, Q22VB, Q26VB, Q7VBR, Q3MC, Q4MC e Q9MC. As chalconas Q22VB e Q26VB foram as que apresentaram melhor atividade biológica frente às enzimas PtpA e PtpB de Mycobacterium tuberculosis. O composto Q23VB, análogo ao composto (E)-4-(3-(naftalen-2-il)-3-oxoprop-1-en-il) benzóico (QPadrão) anteriormente publicado pelo grupo e que tem alta atividade frente a estas enzimas, não teve atividade significativa.<br> / Abstract : This work aimed to the synthesis and characterization of 22 chalcones derived from 4 - carboxybenzaldehyde , and evaluation of their biological activity against PTPA and PTPB Mycobacterium tuberculosis enzymes . The chalcones were synthesized by the method of Claisen -Schmidt condensation using four different reaction conditions . All chalcones were characterized by nuclear magnetic resonance spectra ( NMR) 1H and 13C NMR , melting point and mass spectra ( MS). The chalcones obtained via acid (VA) provided first esterified product , which was hydrolyzed to obtain chalcones with free carboxyl , which was confirmed by melting point. Among the 22 chalcones obtained , 13 are new Q1VA , Q2VA , Q5VA , Q18VA , Q16VB , Q17VB , Q20VB , Q22VB , Q26VB , Q7VBR , Q3MC , Q4MC and Q9MC . The Q22VB and Q26VB chalcones showed the best biological activity against PTPA and PTPB Mycobacterium tuberculosis enzymes . The compound Q23VB , analogous to compound (E)-4-(3-(naftalen-2-il)-3-oxoprop-1-en-il) benzóico (QPadrão) previously published by the group and has high activity against these enzymes had no significant activity.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T21:05:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 331962.pdf: 1735322 bytes, checksum: aeda971c66e778934c49f8dea06e0b0b (MD5) Previous issue date: 2014 / Em busca de compostos que possam se tornar novos medicamentos (atuando no combate às enfermidades provocadas por bactérias do gênero Yersinia) sintetizaram-se duas séries de vinte e um análogos a chalconas através de condensação aldólica, obtendo-se rendimentos variados, de aproximadamente 8 a 93 % para a série H e de 6 a 89 % para os compostos da série HB. A série H possui um anel heterocíclico contendo um átomo de enxofre ligado à carbonila (compostos derivados do 2-acetil-5-cloro-tiofeno), e a série HB contém um anel heterocíclico contendo um átomo de enxofre ligado à insaturação (compostos derivados do 5-cloro-2-tiofenocarbaldeído). No total, foram sintetizados 42 compostos, sendo 21 da série H e 21 da série HB, todos pela metodologia clássica. Doze compostos da série HB também foram obtidos através de reações realizadas com uma segunda metodologia em microondas. Todos os compostos foram caracterizados por ponto de fusão e ressonância magnética nuclear de hidrogênio. Além da síntese e caracterização de 42 compostos, este trabalho também teve como objetivo a avaliação da atividade biológica de todos os compostos obtidos. O potencial inibitório de todas as moléculas foi avaliado frente à enzima YopH, uma proteína tirosina fosfatase secretada por bactérias do gênero Yersinia. Dentre os compostos mais ativos, destacaram-se dois compostos análogos a chalconas que apresentaram ótimos valores de IC50 e excelentes valores de Ki frente a esta proteína, sendo respectivamente, H22 (IC50 = 14,95 µM e Ki = 9,41 µM) e HB8 (IC50 = 11,6 µM e Ki = 2,03 µM). Devido às diferenças estruturais entre estas duas chalconas, fica evidente que não é apenas um fator que determina a atividade dos compostos e sim, possivelmente, um conjunto complexo de interações eletrônicas e estéricas, sendo necessários estudos mais elaborados para um melhor entendimento das relações entre estrutura química e atividade biológica.<br> / Abstract : Searching compounds that could become new drugs (acting in combating diseases caused by bacteria of the genus Yersinia) synthesized two sets of twenty-one analogous to chalcones through aldol condensation to give varying yields, approximately 8 to 93% for H Series and from 6 to 89% for compounds of the HB series. The H series has a heterocyclic ring containing a sulfur atom attached to the carbonyl (compounds derived from 2-acetyl-5-chlorothiophene) and HB series contains a heterocyclic ring containing a sulfur atom attached to the unsaturation (compounds derived from 5-chlorothiophene-2-carbaldehyde). In total, 42 compounds were synthesized, 21 and 21 Series H HB series, all the classical methodology. HB series twelve compounds were also obtained from reactions carried out with microwave in a second methodology. All compounds were characterized by melting point and NMR hydrogen. Besides the synthesis and characterization of 42 compounds, this study also aimed to evaluate the biological activity of all the compounds obtained. The inhibitory potential of all molecules was evaluated against the enzyme YopH a protein tyrosine phosphatase secreted by bacteria of the genus Yersinia. Among the most active compounds, the highlights were two similar compounds to chalcones showed that optimal values of IC50 and Ki values excellent against this protein, being respectively, H22 (IC50 = 14.95 uM and Ki = 9.41 mM) and HB8 (IC50 = 11.6 uM and Ki = 2.03 mM). Due to structural differences between these two chalcones, it is evident that it is not just one factor that determines the activity of the compounds, but possibly an electronic and steric interactions complex set, more elaborate studies are needed to better understand the relationships between structure and chemical and biological activity.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2013-12-06T00:32:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 318270.pdf: 3642332 bytes, checksum: bdee1a16252bb2f6286cc9d22aa6a8de (MD5) Previous issue date: 2013 / As leucemias agudas são desordens heterogêneas do sistema hematopoiético caracterizadas pela expansão clonal de uma população de células neoplásicas malignas que sofrem bloqueio maturativo quanto à sua diferenciação. O tratamento mais efetivo para as leucemias, a quimioterapia, está associado a altas taxas de recidiva e a elevados índices de morbidade e mortalidade. Estudos demonstram que as chalconas e seus derivados possuem atividade citotóxica e apresentam potencial para o desenvolvimento de novos fármacos. Assim, o objetivo do presente estudo é a busca por novos compostos a partir de três chalconas sintéticas derivadas do 1- e do 2-naftaldeído que tenham atividade contra células leucêmicas com pouco ou nenhum efeito em células normais. Entre os compostos avaliados, a chalcona A1 apresentou resultados mais promissores e foi selecionada para estudos posteriores. Para os ensaios de citotoxicidade, as células K562, Jurkat, U937, Kasumi, NB4 e CEM foram incubadas com a chalcona A1 em concentrações crescentes por 24, 48 e 72 h. A viabilidade celular foi determinada pelo método do MTT, onde se observou que o composto reduziu a viabilidade celular das seis linhagens de forma dependente da concentração e do tempo de incubação. A fim de verificar a efetividade do composto em um modelo de tumor sólido, foram utilizadas células de adenocarcinoma de cólon humano HT-29. Os resultados demonstram que a chalcona A1 também apresentou citotoxicidade de forma dependente do tempo e da concentração, porém com CI50 mais elevada em comparação às linhagens leucêmicas. Para avaliar a seletividade do composto para células tumorais, a chalcona foi incubada com fibroblastos humanos de medula óssea (JMA) e com células mononucleadas de indivíduos saudáveis. A chalcona A1 não reduziu significativamente a viabilidade celular em ambos os modelos. A apoptose foi confirmada pela observação morfológica após coloração com brometo de etídio e laranja de acridina, pelo ensaio de fragmentação do DNA e por citometria de fluxo pelo método da Anexina V. A investigação do efeito no ciclo celular mostrou que o composto A1 causou bloqueio significativo em diferentes fases nas seis linhagens avaliadas. A fim de investigar os mecanismos pelos quais o composto causou morte celular, investigou-se o efeito da chalcona A1 no potencial mitocondrial e na expressão das proteínas survivina e KI-67 nas células K562, Jurkat e Kasumi, e das proteínas Bcl-2, Bax, FasR, AIF e caspase-3 nas linhagens K562 e Jurkat. Os resultados demonstraram que o composto reduziu o potencial mitocondrial, diminuiu a expressão da proteína antiapoptótica Bcl-2 e aumentou a expressão da proteína pró-apoptótica Bax, sugerindo que o mecanismo de morte celular envolve a via intrínseca. Na linhagem Jurkat, foi observado também aumento de FasR, o que indica o envolvimento da via extrínseca. Além disso, o mecanismo de ação da chalcona A1 envolve o aumento da expressão da caspase-3 e a diminuição da expressão da proteína antiapoptótica survivina e do marcador de proliferação celular KI-67. Em experimentos ex vivo, a chalcona A1 reduziu a viabilidade de células mononucleadas de oito pacientes portadores de diferentes tipos de leucemia aguda, o que confirma os resultados de citotoxicidade encontrados in vitro <br>

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia. / Made available in DSpace on 2012-10-20T12:31:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 203045.pdf: 1987446 bytes, checksum: ad2a097011417c63074be8f9515ed9ab (MD5)

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2016. / Submitted by Camila Duarte (camiladias@bce.unb.br) on 2016-10-21T15:26:22Z No. of bitstreams: 1 2016_AndressaSouzadeOliveira.pdf: 6087586 bytes, checksum: d6059fa5456fd4bc25014602787a059d (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2016-11-08T15:40:24Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_AndressaSouzadeOliveira.pdf: 6087586 bytes, checksum: d6059fa5456fd4bc25014602787a059d (MD5) / Made available in DSpace on 2016-11-08T15:40:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_AndressaSouzadeOliveira.pdf: 6087586 bytes, checksum: d6059fa5456fd4bc25014602787a059d (MD5) / O desenvolvimento de novos agentes baseados em produtos naturais tem sido intensamente explorado na busca de tratamentos mais eficazes para a farmacoterapia do câncer. As chalconas, importante grupo de produtos naturais, apresentam quimiodiversidade e propriedades biofarmacológicas convergentes a estes esforços. Descrevemos neste trabalho a síntese e avaliação de novas chalconas, como entidades químicas e misturas, planejadas a partir do líquido da casca da castanha do caju técnico. As metodologias sintéticas empregadas forneceram cinco intermediários em rendimentos que variaram de 70% a 90%. A partir do metóxipentadecilaldeído foram obtidas, em rendimento de 25% a 70%, nove chalconas, enquanto onze misturas de chalconas com cadeias insaturadas – monoeno (C8’-C9’), dieno (C8’-C9’ e C11’-C12’) e trieno (C8’-C9’, C11’-C12’ e C14’- C15’) – foram obtidas a partir das misturas de metóxipentadecenilaldeídos (9 misturas) e hidróxipentadecenilaldeídos (2 misturas) em rendimentos na faixa de 22% a 77%. Os intermediários e produtos finais foram avaliados em triagem inicial quanto ao potencial citotóxico por meio de ensaio colorimétrico nas linhagens adenocarcinoma prostático, carcinoma de cólon e glioblastoma. Para os quatro intermediários fenólicos e três misturas de chalconas que apresentaram percentual inibitório do crescimento celular igual ou superior a 75% em pelo menos duas linhagens testadas foram determinados os valores de IC50 frente a dez linhagens de células tumorais, fibroblasto murino (L929) e células mononucleadas do sangue periférico (PBMC). As chalconas selecionadas não promoveram hemólise a 200 μg/mL, enquanto duas mostraram melhor seletividade para HL60 e HCT116. Os estudos de relações estrutura-atividade revelaram a relevância dos grupos fenólicos como farmacofóricos para os intermediários e anel B das chalconas e auxofóricos para o anel A das diidroxichalconas e cadeias laterais insaturadas como arcabouços moleculares significativos para a otimização destes compostos. ________________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The development of new agents based on natural products has been extensively explored in the search for more effective treatments for cancer drug therapy. Chalcones, important group of natural products, have chemodiversity and bio-pharmacological properties convergent to these efforts. Herein, we describe the synthesis and evaluation of novel chalcones, as chemical entities and mixtures, designed from the technical cashew nut shell liquid. The employed synthetic methodology provided five intermediates in yields ranging from 70% to 90%. From the methoxypentadecylaldehyde were obtained, in 25% to 70% yields, nine chalcones with saturated alkyl chain, while eleven mixtures of chalcones with unsaturated alkyl chain – monoene (C8’-C9’), diene (C8’-C9’ and C11’-C12’), end triene (C8’-C9’, C11’-C12’ and C14’-C15’) – were obtained from the methoxytpentadecenylaldehydes (9 mixtures) and hydroxypentadecenylaldehydes (2 mixtures) in yields in the range from 22% to 77%. The intermediates and final products were evaluated in an initial colorimetric assay screening for the potential cytotoxic using three cell lines prostatic adenocarcinoma, colon carcinoma and glioblastoma. For the phenolic intermediates and three mixtures of chalcones, which exhibited inhibitory percentage of cell growth higher than 75% in at least two tested strains, were determined the IC50 values against ten tumor cell lines, murine fibroblasts (L929) and mononuclear cells from peripheral blood (MCPB). The selected chalcones did not promote hemolysis at 200 μg/mL, while dihydroxychalcones showed the best selectivity for HL60 and HCT116 cell lines. The studies of structure-activity relationships have shown the importance of phenolic groups, pharmacophoric for the intermediates and in the ring B of chalcones, and auxophoric for the ring A of the dihydroxychalcones and unsaturated side chain as significant molecular scaffolds for the optimization of these compounds.

Submitted by Fabiano Malheiro (fabianomalheiro22@hotmail.com) on 2019-01-31T14:09:17Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese Cari Maristela Pieper.pdf: 3639564 bytes, checksum: d16de31ffe85e7240c143583ebe57af3 (MD5) / Made available in DSpace on 2019-01-31T14:09:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese Cari Maristela Pieper.pdf: 3639564 bytes, checksum: d16de31ffe85e7240c143583ebe57af3 (MD5) Previous issue date: 2017-12-19 / Sem bolsa / O hidrogel de alginato é utilizado para diferentes fins, entre eles, a engenharia tecidual e como curativos para cicatrização. Devido suas baixas propriedades, há um esforço contínuo para superar suas limitações, incluir outros materiais é uma alternativa para melhorar suas propriedades. Diante disso, o objetivo desse estudo foi realizar uma membrana de hidrogel de alginato com celulose, hidroxiapatita, óxido de grafeno e chalconas com propriedades antimicrobianas. Para obter a celulose foram utilizadas fontes alternativas de resíduos agroindustriais, do talo da casca de banana. A celulose foi recoberta com hidroxiapatita. Para o recobrimento, foi sintetizado hidroxiapatita assistida por micro-ondas,sendo utilizado nitrato de cálcio tetra-hidratado, ácido fosfórico, 1,2-etilenodiamina e solução de celulose com variações de (0,25; 0,5 e 1 g celulose), 140 ° 5 minutos. Para confeccionar as membranas de hidrogel de alginato foi utilizado alginato de sódio e sulfato de cálcio P.A Dihidratado e água deionizada. No alginato modificado foi acrescentado hidroxiapatita ou celulose precipitada com hidroxiapatita, hidroxiapatita com óxido de grafeno, celulose hidroxiapatita e óxido de grafeno e chalconas. Após a completa homogenização, as amostras foram congeladas e liofilizadas, a concentração de chalconas foi de 0,0015 g dissolvidas em 0,2ml DMSO para cada 10 ml de solução final. As amostras foram congeladas e liofilizadas. As amostras foram caracterizadas por: BET (Brunauer Emmett Teller), DRX (Difração por Raio X), FITR (Espectrometria de infravermelho), MEV (Microscopia eletrônica de varredura), FEG (Microscopia por emissão de elétrons), TG (Teste termogravimétrico) e teste de viabilidade celular para celulose recoberta com hidroxiapatita, e teste microbiológico com Candida albicans e parapsilosis para membranas com GO e com a bactéria gran positiva Staphylococcus aureus (S. Aureus) para as variações das chalconas. / The alginate hydrogel is used for different purposes, among them, tissue engineering and as curatives for healing. Due to its low properties, there is an ongoing effort to overcome its limitations, including other materials is an alternative to improve its properties. Therefore, the objective of this study was to perform an alginate hydrogel membrane with cellulose, hydroxyapatite, graphene oxide and chalcones with antimicrobial properties. To obtain the pulp, alternative sources of agroindustrial residues were used, from the stem of the banana peel. Cellulose was coated with hydroxyapatite. For the coating, microwave assisted hydroxyapatite was synthesized using calcium nitrate tetrahydrate, phosphoric acid, 1,2-ethylenediamine and cellulose solution with variations of (0.25, 0.5 and 1 g cellulose), 140º 5 minutes. To prepare the alginate hydrogel membranes was used sodium alginate and calcium sulfate P.A Dihydrate and deionized water. In the modified alginate was added hydroxyapatite or cellulose precipitated with hydroxyapatite, hydroxyapatite with graphene oxide, hydroxyapatite cellulose and graphene oxide and chalcones. After complete homogenization, the samples were frozen and lyophilized, the chalcone concentration was 0.0015 g dissolved in 0.2 ml DMSO for each 10ml final solution. Samples were frozen and lyophilized. The samples were characterized by: BET (Brunauer Emmett Teller), XRD (Ray Diffraction), FITR (infrared spectrometry), SEM (Scanning Electron Microscopy), FEG (Electron Emission Microscopy), TG (Thermogravimetric Test) and cell viability test for cellulose coated with hydroxyapatite, and microbiological test with Candida albicans and parapsilosis for membranes with GO and with the positive bacteria Staphylococcus aureus (S. aureus) for chalcone variations.

Submitted by Marcos Anselmo (marcos.anselmo@unipampa.edu.br) on 2016-09-22T14:22:35Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Carmem Lucia dos Santos Machado.pdf: 2830040 bytes, checksum: e257722fc7ff4b644add8fc45c9be5cd (MD5) / Approved for entry into archive by Marcos Anselmo (marcos.anselmo@unipampa.edu.br) on 2016-09-22T14:22:57Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Carmem Lucia dos Santos Machado.pdf: 2830040 bytes, checksum: e257722fc7ff4b644add8fc45c9be5cd (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-22T14:22:57Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Carmem Lucia dos Santos Machado.pdf: 2830040 bytes, checksum: e257722fc7ff4b644add8fc45c9be5cd (MD5) Previous issue date: 2016-06-24 / A apocinina é uma acetofenona que apresenta estrutura pequena e possui diversas atividades biológicas. Sua estrutura pode ser oxidada em certas condições químicas ou biológicas e resultar na formação do seu dímero, a diapocinina. As chalconas são compostos que contém em sua estrutura básica a porção 1,3-diarilpro-2-em-1-ona e se caracterizam por apresentar ampla variedade de atividades biológicas, como atividade antioxidante e antibacteriana. Estudos demostram que modificações estruturais nos anéis aromáticos das chalconas resultam na obtenção de compostos com atividade aceptora de radicais e antibacterianas. Neste trabalho foram realizadas a síntese de chalconas derivadas da apocinina e diapocinina, a avaliação da atividade antioxidante e antibacteriana. Adicionalmente foram realizados estudos de modelagem molecular, determinação de propriedades físico-químicas e a avaliação da toxicidade in silico, com a finalidade de se obter compostos que possam ser utilizadas como protótipos a novos fármacos. As chalconas derivadas da apocinina e da diapocinina, com substituintes 4-OCH3, 3,4-OCH3, e 3,4,5-OCH3 ligados ao anel B, e não substituída (H), foram sintetizadas através da condensação de Claisen-Schmidth, dos benzaldeídos com a apocinina e diapocinina, em meio básico, temperatura ambiente, por 24 horas. Ao final de cada reação, os compostos foram analisados e purificados por recristalização ou em cromatografia em coluna. Os compostos foram caracterizados por CCD, ponto de fusão, espectroscopia de infravermelho (IV), e por 1H e 13C RMN. A análise de capacidade aceptora de radicais das moléculas sintetizadas, foram realizadas através do emprego do método colorimétrico de análise do DPPH e ABTS, utilizando como padrão BHT e Trolox, respectivamente, nas concentrações 6,75, 12,5, 25, 50, 100, 200 e 400 μM. A avaliação da atividade antibacteriana dos compostos obtidos foi realizada através do método de difusão ágar-cilindro e leitura de halos de inibição, onde foram testadas as cepas de Staphylococcus aureus ATCC 25923 (bactéria Gram positiva) e Escherichia coli ATCC 25922 (bactéria Gram negativa), utilizando como padrão o antibiótico cloranfenicol. A análise de toxidade in silico, como a genotoxidade, mutagenicidade, efeitos irritante e sobre sistema reprodutor, foi realizado através do programa computacional Osiris Property Explorer. Os compostos apresentaram atividade aceptora do radical DPPH e ABTS na faixa de concentração de 400 a 12,5μM, sendo superiores ao padrão de BHT e Trolox. No ensaio de avaliação da atividade antibacteriana todos os compostos apresentaram atividade antibacteriana frente à cepa Staphylococcus aureus, sendo, no entanto, inferior ao padrão cloranfenicol. Não foi observada atividade contra a cepa Escherichia coli. A partir da análise da toxicidade in silico observou-se que somente os compostos que tinham grupamentos OCH3 substituídos em posição para, apresentaram risco médio e alto para efeito irritante e tóxico para o sistema reprodutor. Os demais compostos apresentaram risco teórico baixo de desenvolver os efeitos tóxicos citados. Diante dos resultados obtidos, observa-se que as chalconas derivadas da apocinina e diapocinina se apresentam como compostos promissores para o estudo e o desenvolvimento de agentes com atividade antioxidante, com ação antibacteriana e baixa toxicidade teórica, sendo assim demonstrando potenciais agentes para se utilizar na terapêutica. / The apocynin is an acetophenone which has little structure and has several biological activities. Its structure can be oxidized in certain chemical or biological conditions and result in the formation of the dimer, the diapocinina. The chalcones are compounds containing in its basic structure portion 1,3-diaryl-pro-2-en-1-one and are characterized by having variety of biological activities such as antibacterial and antioxidant activity. Studies show that structural modifications on the aromatic rings of chalcones result in obtaining the compounds with acceptor radical and antibacterial activity. In this work were performed chalcones derived synthesis of apocynin and diapocinina, the evaluation of antioxidant and antimicrobial activity. It was also performed molecular modeling studies, determination of physicochemical properties and toxicity evaluation in silico, in order to obtain compounds which can be used as prototypes of new drugs. The derivatives of the chalcones and apocynin diapocinina, substituents 4-OCH3, 3,4-OCH3, and 3,4,5-OCH3 attached to B ring, unsubstituted (H) were synthesized by Claisen-Schmidth condensation, of benzaldehydes with apocynin and diapocinina, in basic medium at room temperature for 24 hours. After each reaction, the compounds were analyzed and purified by recrystallization or column chromatography. The compounds were characterized by TLC, melting point, infrared spectroscopy (IR) and 1H and 13C NMR. The acceptor capacity analysis of radical synthesized molecules were carried out by employing the colorimetric method of analysis of DPPH and ABTS using standard as BHT and Trolox, respectively, at concentrations 6.75, 12.5, 25, 50, 100 200 and 400 uM. The evaluation of the antibacterial activity of the obtained compounds was performed by the method of agar-cylinder diffusion and reading inhibition zones, where Staphylococcus aureus ATCC 25923 (Gram positive bacterium) and Escherichia coli ATCC 25922 (Gram negative bacteria) were tested using as standard antibiotic chloramphenicol. The analysis of in silico toxicity, such as genotoxicity, mutagenicity, and irritating effects on reproductive system, was performed using the computer program Osiris Property Explorer. The compounds showed acceptor activity of DPPH and ABTS radical in the concentration range of 400 to 12,5μM, being superior to the standard of BHT and Trolox. The evaluation of the antibacterial activity test all compounds showed antibacterial activity against Staphylococcus aureus strain being, however, lower than the standard chloramphenicol. There was no activity against Escherichia coli strain. From the analysis of in silico toxicity it was observed that only compounds which had OCH3 groups substituted in the para position, exhibited medium and high risk of irritating and toxic effect on the reproductive system. Other compounds showed low theoretical risk of developing toxic effects reported. Considering the results, it is observed that the derivatives of apocynin and diapocinina chalcones present as promising compounds for the study and development of agents having antioxidant activity, antibacterial action and low theoretical toxicity, thus demonstrating potential agents for use in therapy.