Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les protéines sont des entités intrinsèquement dynamiques et de nombreuses études ont démontré l’importance de cette propriété à leurs fonctions. Plus particulièrement, la flexibilité protéique est essentielle dans le processus de reconnaissance moléculaire. Lors de tels évènements, les protéines peuvent subir des changements conformationnels mineurs (déplacement de chaînes latérales des acides aminés), majeurs (déplacement de domaines entiers de la protéine) et/ou même se replier. Mes travaux de thèse ont permis de démontrer que de tels réarrangements mineurs sont fréquents et ont aussi permis d’élucider certaines causes potentielles physiques et chimiques. De plus, mes travaux ont démontré l’importance de considérer la flexibilité des chaînes latérales lors de simulations de tels évènements de reconnaissance moléculaire. Plusieurs méthodes computationnelles, dont la dynamique moléculaire et l’arrimage moléculaire, peuvent être utilisées pour prédire la liaison d’un ligand à sa cible. D’un côté, la dynamique moléculaire permet de considérer la flexibilité protéique à toute échelle, mais nécessite un pouvoir computationnel énorme. D’un autre côté, l’arrimage moléculaire restreint le nombre de degrés de liberté considérés, entre autres imposés par la flexibilité protéique. Mes travaux de thèse, en ce qui a attrait au développement de la méthode d’arrimage moléculaire appelée FlexAID, ont permis d’inclure une certaine flexibilité protéique intrinsèque limitant ainsi le nombre de degrés de liberté requis, tout en offrant la possibilité d’ajouter des degrés de liberté supplémentaire pour les mouvements de plus grande envergure ne pouvant être accommodés par cette plasticité protéique. De plus, mes travaux démontrent que FlexAID est compétitive aux autres méthodes dans le domaine et obtient de meilleures performances dans le scénario où les conformations des protéines sous la forme liée sont inconnues. Dans un autre ordre d’idées, les nombreuses simplifications introduites par un logiciel d’arrimage lui permettent d’être une méthode rapide et applicable à la découverte de nouvelles molécules ayant un effet thérapeutique potentiel. Lorsqu’une méthode de repointage est utilisée, les résultats de FlexAID en enrichissement de composés se rapprochent des performances d’autres logiciels couramment utilisés lors de criblage virtuel. Mes travaux portant sur le système biologique de la Matriptase-2 montrent que la méthode FlexAID peut être utilisée à la découverte de nouvelles petites molécules.

Cette thèse présente quelques idées pour l'accélération des calculs ab initio de systèmes physico-chimiques. Après une introduction générale aux modèles et aux méthodes faite au chapitre 1, le chapitre 2 est consacré à une présentation mathématique de la construction des pseudo-potentiels qui mènent à une réduction considérable de la taille du problème électronique. On s'intéresse ensuite au problème aux valeurs propres généralisé qui constitue l'étape limitante de la résolution du problème électronique. On propose dans le chapitre 3 une méthode de décomposition de domaine de complexité linéaire avec le nombre d'électrons du système en terme de temps CPU et d'encombrement mémoire. Cette méthode, adaptée au traitement des systèmes isolants, remédie à certaines insuffisances des méthodes existantes. Dans le même esprit, le chapitre 4 est dédié à une tentative d'adaptation des méthodes dites de projection pour le traitement des gros systèmes métalliques. Un autre problème est abordé au chapitre 5. Il s'agit de l'application de la méthode des bases réduites au problème électronique. Dans un premier temps, des résultats montrant la faisabilité de l'approche ont été obtenus sur les systèmes H2+ et H2 où la base de discrétisation pour la résolution du problème électronique dépend de la position des noyaux, paramètres du système. Dans un second temps, une adaptation de la méthode des bases réduites pour traiter un problème non linéaire est présentée. Le chapitre 6 présente enfin des conclusions générales sur l'ensemble des approches abordées dans la thèse, ainsi que quelques pistes pour des développements futurs.

Grâce à la chimie computationnelle, nous avons pu étudier la réactivité et la sélectivité de trois familles de réactions en chimie organique. Nous avons utilisé la méthode DFT avec la fonctionnelle M06-2X pour l’ensemble de nos projets. Les réactions promues par l’iode hypervalent étudiées dans cette thèse sont en rapport direct avec les travaux réalisés au sein de notre laboratoire de recherche. La collaboration réalisée sur les BACs et les NHCs est un travail pionnier dans l’étude mécanistique détaillée de ces catalyseurs. Dans le premier chapitre nous nous sommes intéressés à des réactions de cyclisation et de SN2 promue par l’iode hypervalent. Cette étude avait pour but de prédire l’influence de différents groupements sur la préférence entre ces deux réactions, dans le but de favoriser la création d’une liaison carbone-carbone. Nous avons pu démontrer que la présence de certains groupements permet d’envisager la formation de cycles à cinq membres. Le second chapitre porte sur la réaction d’αhydrolyse oxydante de chloroalcènes, impliquant le réactif de Koser. Nos calculs ont permis de rationaliser les résultats expérimentaux de l’observation de la migration interne du phényle. Nous avons également confirmé que l’intermédiaire provenant de l’addition d’une molécule d’’eau permet de favoriser la migration interne du chlore. Enfin, nous avons appuyé la possibilité d’un mécanisme « release-and-catch » proposé à la suite d’une expérience de mélange réalisée au sein du laboratoire. Finalement, nous avons pu réaliser une collaboration avec le Professeur Michel Gravel sur la réactivité et la sélectivité de la réaction de Stetter catalysée par un BAC ou un NHC. Nous avons été en mesure de déterminer que la différence de réactivité observée dépend essentiellement de la nature de l’étape déterminante. La sélectivité observée expérimentalement a également pu être rationnalisée grâce aux calculs. Pour finir, les premières conclusions concernant la condensation de benzoïne ont été établies.

Le potentiel des nanoparticules d'or (AuNPs) pour améliorer l’efficacité de la radiothérapie est démontré par de nombreuses études expérimentales in vivo et in vitro. Ces particules métalliques augmentent significativement l’effet de la radiosensibilisation. La réaction en jeu est la radiolyse de l’eau: une fois excitées par un rayon X, elles génèrent des espèces réactives oxygénées qui amplifient les dégâts d’ADN et mènent à une plus grande destruction des cellules cancéreuses. Cependant, pour une efficacité thérapeutique plus optimale, plusieurs propriétés des AuNPs doivent être prises en compte lors de la synthèse comme leur taille, leur forme et leur surface qui sont suspectibles d’influencer ses effets catalytiques dans l’environnement biologique (majoritairement de liquide d’eau). Ces aspects structuraux ne sont pas encore examinés dans l’état de l’art, ni expérimentalement ni théoriquement. Ce travail de thèse a pour but de rationaliser la stabilité de AuNPs dans un environnement chimique ou biologique avant l’irradiation par des outils de modélisation théorique. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la stabilité des AuNPs dans la gamme de 1- 3.4 nm. Nous étudions ensuite le comportement de ces nanoparticules dans un environnement biologique (hydratation) et chimique modèle (PEGylation), et la combinaison des deux environnements. Quand les nanoclusters de 0.9-1.8 nm sont en interaction avec une couche de molécules d’eau à saturation, nous avons montré qu’il y a une transformation de NPs métastables (dans le vide) telles que l'ino-décaèdre en NPs métastables plus favorables telles que l'icosaèdre. Alors qu’en présence d’une couche de ligands PEG, la liaison forte Au-S et les liaisons hydrogène entre les ligands entraînent une déformation significative de la morphologie de la nanoparticule, à savoir une stellation du décaèdre Au54. Par ailleurs, nous avons montré que les ligands PEG promeuvent le confinement de quelques molécules d’eau à proximité des AuNPs. Nos conclusions ouvrent des perspectives intéressantes pour la modélisation théorique de la radiolyse de l’eau. Parallèlement à ces études, nous nous sommes intéressés à la caractérisation de différents types de lésions d’ADN. Deux projets ont été menés: premièrement, nous démontrons l’interaction d’un peptide trilysine avec un oligonucléotide qui pourrait conduire à la formation de pontage d’ADN-polyamine. Ensuite, le deuxième projet porte sur la rationalisation de différents taux de réparation de dimères de cyclobutanemathide iochella pyrimidine en présence de l’enzyme de reconnaissance DDB2 à l’échelle atomique. / The potential of gold nanoparticles (AuNPs) to improve the performance of radiotherapy is demonstrated by numerous in vivo and in vitro experimental studies. These metallic particles increase significantly the radiosensitization effect. Upon water radiolysis, AuNPs generate reactive oxygen species that amplify DNA damage and lead to a greater destruction of cancerous cells. Nevertheless, for a more optimal therapeutic efficacy, several properties of AuNPs must be taken into account during the synthesis, such as their size, shape and surface which can tune their catalytic effects in the biological environment (mainly liquid water). These structural aspects are not yet examined in the state-of-the-art, either experimentally or theoretically. This thesis aims to rationalize the stability of AuNPs in the presence of chemical or biological environment before irradiation by using theoretical approaches. Firstly, we have modeled the stability of AuNPs in the range 1- 3.4 nm. We have then studied the behavior of these nanoparticles in a biological (hydration) and chemical (PEGylation) model environment, and the combination of the two environments. When 0.9-1.8 nm nanoclusters interact with a complete shell of water molecules, we have shown that metastable ino-decahedrons (in vacuum) are transformed into more favourable metastable icosahedrons. While in the presence of monoshell of PEG ligands, the strong Au-S bond and the hydrogen bonds between the ligands induce a significant deformation on the nanoparticle morphology, i.e. stellation of the Au54 decahedron. In addition, we have shown that PEG ligands promote the confinement of a few water molecules in the vicinity of AuNPs. Our conclusions open interesting perspectives for the theoretical modeling of water radiolysis. In parallel with these studies, we have focused on the characterization of different types of DNA lesions. Two projects have been performed: firstly, we have studied the interaction of a trilysine peptide with an oligonucleotide which could lead to the formation of DNA-polyamine cross link. Then, the second project focuses on rationalizing different repair rates of cyclobutane pyrimidine dimers in the presence of the DDB2 recognition enzyme at the atomic scale.

Le travail a porté sur le développement d'une méthode de décomposition de domaine pour le calcul de structures électroniques avec les modèles de Hartree-Fock ou DFT (Density Functional Theory). La simulation de ces modèles passe traditionnellement par la résolution d'un problème aux valeurs propres généralisé, dont la complexité cubique est un verrou pour pouvoir traiter un grand nombre d'atomes. La méthode MDD (Multilevel Domain Decomposition), introduite au cours de la thèse de Maxime Barrault (2005), est une alternative à cette étape bloquante. Elle consiste à se ramener à un problème de minimisation sous contraintes où on peut exploiter les propriétés de localisation de la solution. Les résultats acquis au cours de la présente thèse sont :* l'analyse numérique de la méthode : on a montré, sur un problème simplifié présentant les mêmes difficultés mathématiques, un résultat de convergence locale de l'algorithme ; * l'augmentation de la vitesse de calcul et de la précision, pour les répartitions "1D" des sous-domaines, ainsi que la démonstration de la scalabilité jusqu'à $1000$ processeurs; * l'extension de l'algorithme et de l'implémentation aux cas où les sous-domaines sont répartis en "2D/3D".

L’hydrogénation sélective de l’acétylène est un processus fondamental pour l’industrie pétrochimique qui permet la purification de l’éthylène utilisé dans les réactions de polymérisation. Ce processus est promu par des catalyseurs au palladium, qui présentent une bonne sélectivité en éthylène par rapport au produit d’hydrogénation totale, c’est-à-dire l’éthane. Les catalyseurs de palladium pur sont malheureusement désactivés par des oligomères qui se forment comme sous-produits de la réaction d’hydrogénation. Les catalyseurs d’usage industriel sont, pour cette raison, plutôt des alliages de palladium avec d’autres métaux, comme par exemple, l’argent. Ces alliages réduisent la production des oligomères, sans pour autant les supprimer complètement. Ce travail de thèse a été focalisé sur la compréhension à l’échelle moléculaire de la formation de ce mélange d’oligomères, souvent appelée « huile verte ». Pour commencer, une approche de champ moyen a été développée pour déterminer rapidement l’état de la surface catalytique de l’alliage Pd-Ag en condition de réaction. Ce modèle a montré que l’acétylène est capable de réorganiser la couche de la surface et de générer des îles de palladium. Pour confirmer cette prédiction, nous avons effectué des simulations Monte Carlo en utilisant un Hamiltonien modèle. Ces calculs ont produits des résultats similaires au modèle analytique simple. Ayant attribué la formation des oligomères aux domaines de palladium ainsi obtenus, les étapes de d’oligomérisation ont été étudies et comparés à celles qui décrivent l’hydrogénation de l’acétylène. Les calculs, réalisé avec l’approximation de la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT), ont montré que la formation des oligomères est compétitive avec l’hydrogénation. En plus, les oligomères sont plus faciles à hydrogéner que l’acétylene et pourraient, donc, impacter négativement sur l’hydrogénation sélective de l’acétylène. Le rôle exact des îles de palladium sous conditions réalistes est encore à clarifier, sachant que le palladium est recouvert d’une grande variété d’espèces chimiques. Les techniques d’intelligence artificielle peuvent aider à atteindre ce but : nous avons ainsi démontré qu’il est possible d’interpoler les résultats des calculs DFT d’une façon automatique et de décrire l’énergie du système en série de coefficients « cluster ». Ceci permet de prendre en compte les interactions latérales entre espèces chimiques à la surface du palladium. / Selective hydrogenation of acetylene in ethylene-rich flows is a fundamental process in the petrochemical industry since it allows the purification of ethylene for polymer applications. The reaction is catalyzed by Pd, which features acceptable selectivity towards ethylene compared to the total hydrogenation product, ethane. Pure Pd is, however, deactivated by oligomeric byproducts, known as ”green oil” in the literature. Therefore, most industrial catalysts are Pd-Ag alloys, where Ag helps to suppress the secondary reactions. This work addresses the formation of initial oligomers on Pd and Ag-Pd catalysts. A mean field based theoretical model was built to efficiently screen the topology of the topper most layer of the alloy catalyst under relevant conditions. This model gave evidence for strongly favored Pd island formation. To confirm this result, the system was then re-investigated by means of Monte Carlo simulations including the effect of segregation. Emergence of large domains of Pd were confirmed over large ratios of Ag to Pd. Green oil is expected to form on these catalytically active islands. To obtain a detailed view on the oligomerization process, activation energies were computed both for hydrogenation and oligomerization steps by periodic density functional theory on Pd(111). Oligomerization was found to be competitive with hydrogenation, with the hydrogenation of the oligomers being among the fastest processes. The role of Pd domains to green oil formation is still to be clarified under realistic conditions, where the surface is covered by many different species. A step forward to this goal was taken by developing a machine-learning tool which automatically interpolates model Hamiltonians on graphical lattices based on DFT computations, accounting for lateral interactions and distorted adsorption modes on crowded surfaces.

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Cette thèse de doctorat a été réalisée en cotutelle entre les Universités de Rennes 1 en France et de Florence en Italie. L’objectif de ce travail est tout d’abord de rationaliser les propriétés inter- et intramoléculaires de molécules-aimants (Single Molecule Magnet – SMM) à base d’ions lanthanides (“partie moléculaire”) et puis leur évolution une fois absorbé sur surface (''partie sur surface''). Ces deux aspects ont été examinés dans un cadre théorique et computationnel, en utilisant différentes techniques multi-niveaux, de periodic Density Functional Theory (pDFT) en utilisant une approche post-Hartree-Fock, en fonction de la variable expérimentale d’intérêt. Les molécules-aimants sont d'un intérêt particulier pour le design de nouveaux matériaux magnétiques dans la science des surfaces (comme la spintronique), mais elles permettent également une connaissance des propriétés électroniques et magnétiques approfondie est également nécessaire. / The Ph.D. project was a joint agreement between two universities: Université de Rennes 1 in France and Università di Firenze in Italy. The project aimed to shed light on the rationalization of the inter- and intramolecular properties of novel lanthanide-based Single Molecule Magnets, SMMs, (“molecular part”) and their evolution once adsorbed on surface (“surface part”). Both aspects are examined within a theoretical and computational framework, with different multi-level techniques ranging from periodic Density Functional Theory (pDFT) to post-Hartree-Focks approaches, depending on the experimental observable of interest. SMMs are, indeed, at the cutting-edge in the design of novel magnetic materials in surface science (as spintronics or memory storage devices), but for their exploitation a deep understanding of their electronic and magnetic properties is needed.

La caractérisation complète d’intermédiaires réactionnels intervenants dans des procédés de catalyse homogène est une tâche ardue en raison de leur réactivité et de leur faible concentration. Ceci est particulièrement vrai pour les espèces radicalaires telles que les complexes organométalliques réduits, qui sont des intermédiaires en photocatalyse ou lorsque ces complexes possèdent des ligands non-innocents. Par conséquent, leur structure électronique est encore mal comprise, sachant que l'électron ajouté peut être situé sur différents sites de la molécule.Dans ce contexte, nous avons développé une méthode d'analyse pour étudier en phase gazeuse des complexes organométalliques radicalaires. Des complexes organométalliques multichargés du zinc et du ruthénium avec des ligands bidentes de type bipyridine ou tridente de type bis(imino)pyridine ont d’abord été obtenus et isolés en phase gazeuse. Ils sont ensuite réduits avec les méthodes d’activation par un électron spécifiques à la spectrométrie de masse, la dissociation par capture ou transfert d’électron (ECD/ETD), permettant de former des espèces métalliques radicalaires monochargées. Celles-ci sont enfin isolés et leur spectre infrarouge est obtenu à l’aide de la spectroscopie d’action basée sur la dissociation induite par l’absorption de plusieurs photons dans l’infrarouge (IRMPD). Les méthodes DFT fournissent un complément pour modéliser la structure électronique et le spectre IR de ces espèces.Les challenges à relever pour développer ce nouvel outil d'analyse étaient de deux ordres. Tout d'abord, nous devions être en mesure d'obtenir les complexes souhaités en phase gazeuse. Ceci nous a conduit à examiner de multiples paramètres, tels que la nature des ligands ou l’énergie interne déposée lors de l’étape de réduction. Le deuxième défi portait sur l'utilisation des méthodes de modélisation. Nous avons montré l’absence de fiabilité des méthodes standards de modélisation pour décrire à la fois la structure électronique et le spectre infrarouge des complexes réduits. Les données expérimentales obtenues durant ce travail ont donc été utilisées comme références pour identifier les fonctionnelles DFT les plus appropriées pour l’étude de ces complexes radicalaires. / The complete characterization of reaction intermediates in homogeneous catalytic processes is often a difficult task owing to their reactivity and low concentration. This is particularly true for radical species such as reduced organometallic complexes, which are intermediates in photocatalysis, or when these complexes included non-innocent ligands. Consequently, their electronic structure in the ground state is still poorly understood, knowing that the added electron can be located on different sites of the molecule.In this contect, we developed an analytical method to study radical organometallic complexes in the gas phase. We started with formation of suitable multi-charged zinc organometallic complexes in the gas phase from mixture of zinc metal cation and bipyridine-type bidentate or bis(imino)pyridine tridentate ligands. Multicharged ruthenium complexes with similar ligands have also been studied. Under ideal circumstances these complexes were isolated and reduced in the gas phase to form monocationic metal species. Electron activated methods such as electron capture dissociation (ECD) and electron transferred dissociation (ETD) techniques, available in FT-ICR mass spectrometers, have been used to that end. The resulting Zn and Ru radical cation complexes are then isolated in the gas phase and probed via infrared multi photon dissociation (IRMPD) action spectroscopy. In support, DFT theoretical calculations were performed to model their electronic structure and IR spectra.Two main issues were faced during the development of this new analytical tool. First, we had to be able to obtain the desired complexes in the gas phase. This has lead to monitor various parameters, such as the nature of the ligands or the internal energy provided by the reduction step. The second challenge dealt with the use of modeling methods. We have shown that standard modelling tools lack the accuracy to predict both electronic structure and spectral signatures of reduced complexes. The experimental data gathered in this work have therefore been used as benchmarks for the identification of DFT functionals that are most appropriate for the study of these radical complexes.