Objectif : La carcinose péritonéale (CP) d’origine appendiculaire est une pathologie rare avec un pauvre pronostic à long terme. Le but de cette étude fut d’évaluer une approche agressive utilisée dans notre institution au cours des cinq dernières années. Méthodes : Les données de tous les patients avec CP d’origine appendiculaire ont été recueillies et analysées de façon prospective. Le traitement consista en une cytoréduction chirurgicale complète de la CP suivie d’une chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP) à l’oxaliplatine (460 mg/m2) dans 2 L/m2 de D5% à 43°C pendant 30 minutes. Résultats : De février 2003 à mars 2007, 38 patients eurent une laparotomie à visée curative. Vingt-trois patients reçurent la CHIP. Par contre, chez 10 patients, une cytoréduction complète fut impossible et pour 5 autres patients, la chirurgie de « second-look » s’est révélée négative ; ils ne reçurent donc pas de CHIP. Le suivi moyen fut de 23 mois. La survie globale à 3 ans fut de 100% pour le groupe « second-look » négatif, 86% pour le groupe CHIP et 29% pour les patients avec maladie non-résécable (p=0.0098). La survie sans maladie (SSM) à 3 ans fut de 49% pour les patients du groupe CHIP. Le grade histologique fut identifié comme facteur pronostique en regard de la SSM dans le groupe CHIP (p=0.011). Il y eut un décès post-opératoire. Le taux de complications chez les patients traités fut de 39%, incluant les abcès intra-abdominaux (22%), les hémorragies (18%) et les fuites anastomotiques (9%). Conclusion : Bien que ces résultats soient préliminaires, cette approche thérapeutique semble à la fois faisable et sécuritaire chez des patients sélectionnés. / Background: Peritoneal carcinomatosis (PC) arising from the appendix is a rare disease with a poor long-term prognosis. The aim of this study was to evaluate the results of an aggressive approach used at our institution over the last five years. Methods: Data from all patients with a PC arising from the appendix were prospectively collected and analyzed. Treatment consisted of complete surgical cytoreduction of the tumor followed by hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) with oxaliplatin (460 mg/m2) in 2 L/m2 of D5W at 43˚C during 30 minutes. Results: From February 2003 to March 2007, 38 patients with PC arising from the appendix underwent laparotomy with curative intent. Mean follow-up was 23 months. Twenty-three patients received HIPEC but 10 patients could not have complete cytoreductive surgery and received no HIPEC. Five patients with a negative second-look surgery also received no HIPEC. The 3-year overall survival (OS) was 100% for the negative second-look patients, 86% for the HIPEC patients, and 29% for the unresectable patients (p=0.0098). The 3-year disease-free survival (DFS) was 49% for the HIPEC patients. Histologic grade was a prognostic factor with regard to DFS for the HIPEC patients (p = 0.011). There was one postoperative mortality. The overall complication rate for treated patients was 39%, including intra-abdominal abscess (22%), hemorrhage (18%), and anastomotic leak (9%). Conclusions: Although these results are preliminary, this therapeutic approach seems both feasible and safe in selected patients.

Le cancer de l’ovaire est un cancer ayant un taux de décès particulièrement élevé. Les patientes répondent habituellement bien aux traitements chimiothérapeutiques mais la majorité connaîtront une rechute. Plusieurs mécanismes ont été identifiés comme partiellement responsables du développement de la résistance clinique à la chimiothérapie, dont la réparation plus efficace de l’ADN par la réparation par excision de nucléotides (NER). L'un des agents communément utilisés pour traiter ce cancer est le cisplatine, qui induit des dommages à l'ADN réparés par le NER. Une étude précédente de notre laboratoire a démontré qu'une déficience uniquement en phase S de la réparation par le NER peut se produire. Cette déficience est aussi dépendante de la kinase ATR. Nous avons choisi de déterminer si cette déficience est présente dans certains cas de cancer de l’ovaire et si cette déficience joue un rôle sur la résistance à la chimiothérapie. Nos objectifs sont donc : (i) vérifier la présence de cette déficience dans diverses lignées isolées du cancer de l’ovaire ; (ii) vérifier si le traitement chimiothérapeutique par des agents à base de platine peut favoriser la survie de cellules ayant une meilleure capacité de réparation par le NER; (iii) mesurer la sensibilité de ces lignées au cisplatine et vérifier si ceci corrèle avec leur capacité de réparation par le NER en phase S; (iv) déterminer si cette déficience est causée par la kinase ATR dans ces lignées. Nous avons déterminé qu’une déficience importante de la réparation par le GG-NER en phase S est présente dans de nombreuses lignées. De plus, des lignées isolées d’une même patiente pré-chimiothérapie et post-chimiothérapie montrent une augmentation significative de leur capacité de réparation par le GG-NER en phase S, suggérant un rôle de ce processus dans la résistance à la chimiothérapie. Nous avons aussi démontré qu’il y a une corrélation entre la capacité de réparation en phase S par le GG-NER et la sensibilité des lignées au cisplatine. Toutefois, nos résultats suggèrent que cette déficience n’est pas causée par ATR dans ces lignées puisque la phosphorylation de H2AX en réponse aux UV est similaire dans toutes les lignées. En plus d’un important apport fondamental, cette étude permettra d’étudier un potentiel mécanisme de résistance aux traitements chimiothérapeutiques dans le cancer de l’ovaire humain. / Ovarian cancer is one of the most lethal cancers. Patients usually respond very well to chemotherapy but most will eventually relapse. Many molecular processes have already been shown to influence chemotherapy resistance, including more efficient DNA repair by nucleotide excision repair. One commonly used drug for the treatment of ovarian cancer is cisplatin, a drug inducing lesions on DNA that can be repaired by NER. A previous study in our lab has shown that NER can be deficient specifically in S-phase. This effect is dependent on the kinase ATR. Thus, we chose to explore the possibility that this deficiency has an impact on resistance to cisplatin. Our objectives are: (i) to study the repair profile by NER in S-phase in ovarian cancer cell lines; (ii) to test if chemotherapeutic treatment can modulate nucleotide excision repair in cell lines by selecting cells that repair damage by NER more efficiently; (iii) to measure the sensitivity of these cell lines to cisplatin; (iv) to test if this deficiency can be attributed to ATR signalling. We show in this study that many ovarian cancer cell lines have an important defect in GG-NER specifically in S-phase. Pairs of cell lines that were isolated before and after chemotherapeutic treatment show an increase in their GG-NER efficiency in S-phase, suggesting a role for this enzymatic process in chemotherapy resistance. Also, we have found a correlation between the efficiency of GG-NER in S-phase and the sensitivity to cisplatin in the cell lines used in our study. However, the defect in GG-NER in S-phase in these ovarian cancer cell lines doesn’t seem to be due to ATR because the phosphorylation of H2AX in response to UV is equivalent between the different cell lines. This study will have an impact on our understanding of the fundamental aspects of DNA repair but could also provide insights on a potential novel mechanism of resistance to chemotherapy.

Les formes réactives de l'oxygène (FRO) ont un rôle bien établi dans l'oncogénèse et le fonctionnement des cellules tumorales en augmentant les capacités de prolifération et d'invasion cellulaire. Les FRO présentent une moindre toxicité dans les cellules normales où le niveau de stress oxydant est bas et les systèmes d'oxydoréduction opérationnels. Une modulation pharmacologique de l'équilibre d'oxydoréduction permet d'améliorer l'efficacité des molécules cytotoxiques qui agissent sur les FRO. L'activité anti tumorale de la chimiothérapie étant médiée en partie par le stress oxydant, nous nous sommes dans un premier temps intéressé aux variations du stress oxydant lors d'un traitement par le sorafenib (Nexavar©), un inhibiteur de tyrosine kinases. Nous avons mis en évidence une activité anti tumorale du sorafenib liée à l'augmentation de la production d'anion superoxyde par les cellules. Ce phénomène nous a permis d'identifier un marqueur prédictif d'efficacité du sorafenib, le dosage des Produits d'Oxydation Avancée des Protéines (AOPP), dans le sérum des patients cirrhotiques développant un carcinome hépatocellulaire. Sachant que l'efficacité anti tumorale des chimiothérapies conventionnelles passe en partie par l'induction de FRO, nous nous sommes intéressés dans un deuxième temps au mangafodipir, un modulateur du stress oxydant, qui est connu pour augmenter l'index thérapeutique des agents cytotoxiques in vivo. Le mangafodipir diminue les effets toxiques du stress oxydatif dans des cellules non tumorales et potentialise l'activité anti tumorale de l'oxaliplatine. Ces données nous ont conduits à explorer in vivo et in vitro le mécanisme de la neurotoxicité induite par l'oxaliplatine et le rôle protecteur du mangafodipir. Nous avons ainsi observé dans un modèle murin que le mangafodipir prévient la neurotoxicité induite par l'oxaliplatine au niveau de la gaine de myéline. Nous avons confirmé ces résultats chez l'homme lors d'une étude de phase II. Compte tenu des taux plus élevés de FRO dans les cellules tumorales par rapport aux cellules normales, plusieurs stratégies ont été proposées pour cibler sélectivement les tumeurs sans endommager les tissus sains avec des modulateurs du stress oxydant. Notre troisième axe de travail a eu pour objectif d'identifier et de valider de nouvelles molécules liées à la modulation des FRO. Cette étude a été réalisée dans le cadre d'un projet du programme Européen Pierre et Marie Curie (International Training Network 7-FP7-2007-1-1-ITN201114), au sein du réseau REDCAT. Cette collaboration a permis de concevoir et de synthétiser de nouveaux agents thérapeutiques, les organochalcogenes. Nous avons mis en évidence in vitro et in vivo le potentiel anti tumoral de cette nouvelle classe thérapeutique et principalement celui du composé LAB027. Le LAB027 présente une activité anti tumorale seul ou associé à l'oxaliplatine. L'ensemble de ces travaux nous a permis d'envisager l'évaluation précoce de l'efficacité du sorafenib par un marqueur du stress oxydant, les AOPP, de mettre en évidence l'effet anti-neurotoxique d'un mimétique de la superoxyde dismutase, le mangafodipir et d'identifier une nouvelle classe médicamenteuse en oncologie, les organochalcogènes. Ces optimisations thérapeutiques permettent d'envisager une meilleure prise en charge des malades traités par chimiothérapie afin d'optimiser l'efficacité des traitements utilisés en oncologie.

L'objectif principal de ma thèse est l'exploration de l'impact clinique d'une perturbation du système circadien chez les patients cancéreux. J'ai démontré une relation robuste entre le rythme d'activité-repos et survie, symptômes et qualité de vie. J'ai mis en évidence et caractérisé la dynamique du système circadien des patients sous chimiothérapie. J'ai montré qu'une bonne tolérance conditionnait l'efficacité de la chronothérapie. Ces résultats me conduisent à proposer de cibler le système circadien pour améliorer les symptômes des patients et l'efficacité des traitements anticancéreux.

Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) représentent la 5e cause de cancer en France. Ils sont fréquemment découverts à un stade avancé, et leur mauvais pronostic a conduit à l'élaboration de traitements intensifiés. De nombreux essais randomisés ont évalué l'apport de la chimiothérapie et de modifications du fractionnement de la radiothérapie. Leurs résultats ont été synthétisés dans deux méta-analyses sur données individuelles coordonnées par l'Institut Gustave Roussy. Cependant ces méta-analyses génèrent des questions cliniques et méthodologiques, qui constituent le socle de cette thèse. Ainsi nous avons exploré par différents moyens l'étude de l'interaction entre des covariables de niveau individuel, le site tumoral, et l'effet du traitement. Nous avons adapté la méthodologie des méta-analyses en réseau pour les données de survie afin réaliser une analyse globale de l'ensemble de ces essais randomisés et classer les traitements selon leur efficacité sur la survie. Certains de ces traitements n'avaient pas fait l'objet de comparaison directe, et nos résultats se sont vérifiés dans des essais publiés ultérieurement. Nous avons passé en revue les avantages et les limites de la méta-analyse en réseau. Nous avons enfin engagé la mise à jour de ce corpus de méta-analyses pour produire des résultats en accord avec les pratiques actuelles, avec un suivi long, et en explorant des problématiques variées, telles que l'efficacité, la toxicité et l'adhérence au protocole thérapeutique. Les résultats finaux de la méta-analyse sur la chimiothérapie d'induction avec taxanes sont présentés dans cette thèse.

Les dernières décennies ont été marquées par une augmentation du nombre des cas de cancers, ce qui a subséquemment conduit à une augmentation dans la consommation des agents de chimiothérapie. La toxicité et le caractère cancérogène de ces molécules justifient l’intérêt crucial porté à leur égard. Quelques études ont fait l’objet de détection et de quantification des agents de chimiothérapie dans des matrices environnementales. Dans ce projet, une méthode utilisant la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) précédée d’une extraction sur phase solide (SPE) automatisée ou en ligne a été développée pour la détection et la quantification d’un groupe de six agents de chimiothérapie. Parmi ceux-ci figurent les plus utilisés au Québec (gemcitabine, méthotrexate, cyclophosphamide, ifosfamide, irinotécan, épirubicine) et présentant des propriétés physico-chimiques et des structures chimiques différentes. La méthode développée a été validée dans une matrice réelle représentant l’affluent d’une station d’épuration dans la région de Montréal. Deux des six composés cytotoxiques étudiés en l’occurrence (cyclophosphamide et méthotrexate) ont été détectés dans huit échantillons sur les neuf qui ont été recensés, essentiellement au niveau de l’affluent et l’effluent de quelques stations d’épuration de la région de Montréal. Les résultats des analyses effectuées sur les échantillons réels ont montré qu’il n’y avait pas de différence significative dans la concentration entre l’affluent et l’effluent, et donc que les systèmes d’épuration semblent inefficaces pour la dégradation de ces molécules. / The last few decades have been marked by an increase in the number of cancer cases, which subsequently led to an increase in the consumption of chemotherapeutic agents. The toxicity and the carcinogenicity of these molecules justify the increased interest. Few studies have been conducted to detect and quantify chemotherapeutic agents in environmental matrices. In this project, a method using liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) preceded by an online solid-phase extraction (SPE) has been developed for the detection and quantification of a group of six chemotherapeutic agents, which are among the most commonly used in Quebec (gemcitabine, methotrexate, cyclophosphamide, ifosfamide, irinotecan, epirubicin) and having different physico-chemical properties and different chemical structures. The developed method was validated in a real water matrix representing the influent of a sewage treatment plant in the Montreal area. Two of the six studied cytotoxic agents (cyclophosphamide and methotrexate) were detected in eight samples of the nine taken mainly at the influent and effluent of some treatment plants in the Montreal area. The results of the analysis of real samples showed that there was no significant difference in concentration between the influent and effluent. This also demonstrates the inadequacy of the current wastewater treatment approaches to remove those compounds.

Cette thèse vise à utiliser la modélisation mathématique avec les outils du contrôle avancé, afin de guider les thérapies pour assurer la contraction de la tumeur. Les buts de cette thèse sont la contribution au développement des méthodes de la théorie des ensembles pour le contrôle robuste des systèmes non linéaires et le développement d’outils numériques pour l’analyse et le contrôle de la croissance tumorale en présence de chimiothérapie et=ou de traitement anti-angiogénique. Génériquement, dans le contexte de la théorie du contrôle, les techniques qui sont théoriquement basées sur certaines propriétés des sous-ensembles de l’espace d’état du système pourraient être désignées comme des méthodes de la théorie des ensembles. Dans la première partie, nous passons en revue les définitions, concepts et outils de la théorie des ensembles existants dans la littérature pour réponde efficacement à des problématiques de contrôle des systèmes linéaires et non linéaires avec contraintes dures et incertitudes. Dans ce cadre, nous nous intéressons à deux propriétés des ensembles qui sont l’invariance et la contraction. Les problèmes liés à la stabilité des systèmes peuvent être formulés en termes de calcul de leurs domaines d’attraction. Pour des fins de développement, nous rappelons les méthodes de la littérature pour la caractérisation de ces domaines d’attraction pour les systèmes linéaires et non linéaires. Une application importante de ces méthodes est le contrôle de la croissance tumorale en présence de différents traitements. Car dans cette application, plusieurs contraintes peuvent être posées pour éviter l’intoxication des patients pendant les traitements et les méthodes de la théorie des ensembles peuvent les prendre en compte facilement. Pour cette application, nous proposons une méthodologie pour déterminer les domaines d’attraction pour les modèles mathématiques choisis pour simuler la croissance tumorale. Dans la deuxième partie, nous proposons des méthodes de la théorie des ensemble pour la caractérisation des domaines d’attraction pour les systèmes non linéaires incertains. Au début, nous développons des conditions suffisantes pour l’invariance et la contraction d’un ellipsoïde pour des systèmes saturés. Ces conditions permettent de déterminer implicitement une fonction de Lyapunov quadratique locale. Nous montrerons que l’approche proposée est moins conservatrice que celles de la littérature, et donnerons un algorithme pour la caractérisation de l’ellipsoïde invariant et contractif. Pour les systèmes non linéaires incertains, nous développons une condition suffisante pour l’invariance contrôlable robuste pour le cas des incertitudes paramétriques. Une méthode basée sur cette condition est développée pour la caractérisation des domaines d’attraction des systèmes avec ces incertitudes. Ensuite, nous nous concentrons sur l’étude des systèmes non linéaires avec incertitudes additives, et nous donnons également une autre méthode pour la caractérisation de leurs domaines d’attraction. Ces méthodes sont des méthodes facilement traitables en utilisant les outils de l’optimisation convexe. Dans la troisième partie, nous développons des outils numériques pour la caractérisation des domaines d’attraction pour les modèles de la croissance tumorale en présence de traitements, en particulier la chimiothérapie et le traitement anti-angiogénique. Ces domaines contiennent tous les états des patients pour lesquels ils existent des protocoles de traitement efficaces. Dans ce cadre, nous considérons que les modèles sont incertains car les paramètres exactes qui les définissent sont en pratique inconnus. Ces outils sont basés sur les méthodes rappelées et développées dans cette thèse. Plusieurs informations utiles pour une thérapie tumorale efficace peuvent être extraites de ces domaines. / This thesis aims at using the mathematical modeling with advanced control tools to guide therapies for the contraction of the tumor. The aims of this thesis are the contribution to the development of the set-theoretic methods for robust control of nonlinear systems and the development of analytical tools for the analysis and control of tumor growth in presence of chemotherapy and/oranti-angiogenic therapy. Generically, in the context of control theory, techniques that are theoretically based on some properties of subsets of the system state space could be referred as set-theoretic methods.In the first part, we review the definitions, concepts and tools of the existing set-theoretic methods in the literature to respond effectively to the control issues of linear and nonlinear systems with hard constraints and uncertainties. In this context, we are interested in two properties of sets that are invariance and contractiveness. The problems associated with the stability of the systems may be formulated in terms of calculation of their domain of attraction. For development purposes, we recall methods from the literature for characterizing these domains of attraction for linear and nonlinear systems. An important application of these methods is the control of tumor growth in the presence of different treatments. For this application, several constraints can be imposed in order to avoid the patient intoxications during the treatments and the set-theoretic methods can consider easily these constraints. For this latter application, we propose a methodology to estimate the domains of attraction for the mathematical models chosen to simulate the tumor growth.In the second part, we propose set-theoretic methods for the characterization of the domains ofattraction for linear and nonlinear uncertain systems. At the beginning, we develop sufficient conditions for the invariance and contractiveness of an ellipsoid for saturated systems. These conditions allow implicitly determining a local Lyapunov function. We will show that the proposed approach is less conservative than those in the literature, and we give an algorithm for characterizing the invariant ellipsoids. For uncertain nonlinear systems, we develop a sufficient condition for the robust controlled invariance in the case of parametric uncertainties. A method based on this condition is developed for characterizing the domains of attraction for nonlinear systems with these uncertainties. Then we focus on the study of nonlinear systems with additive uncertainties, and we also give a method for the characterization of their domains of attraction. These methods are easily treatable using convex optimization tools.In the third part, we develop numerical tools for characterizing the domains of attraction for themodels of tumor growth in the presence of treatments, particularly chemotherapy and anti-angiogenictreatment. These domains contain all the states of the patients for whom effective treatment protocols exist. In this context, we consider that the models are uncertain and in particular the parameters that are unknown in practice. These tools are based on the methods developed in this thesis. Several useful informations for effective tumor therapy can be extracted from these domains.

Malgré les avancées thérapeutiques récentes, un nombre significatif de patients décèdent de leur cancer suite au développement de métastases. Les molécules conventionnelles de chimiothérapie ont un rôle pivot à ce stade, mais leur efficacité qui est dépendante de la dose, est limitée par leur toxicité aux tissus non tumoraux, par manque de spécificité. L’enjeu est de développer des approches spécifiques qui augmentent la toxicité de ces molécules pour les tumeurs sans affecter les autres tissus. L’acide docosahexaènoïque (DHA) est capable d’augmenter la sensibilité des tumeurs à la chimiothérapie de façon spécifique sans sensibiliser les tissus non tumoraux. Ce travail de thèse présente 1) une synthèse des études existantes supportant cette hypothèse, 2) l’évaluation de la faisabilité d’une supplémentation orale en DHA au cours de la chimiothérapie chez des patientes présentant un cancer du sein métastasé, 3) l’exploration des mécanismes impliqués dans la sensibilisation spécifique des tumeurs, 4) l’effet du DHA sur la perte de poids en cours de traitement, et 5) le profil d’incorporation du DHA au niveau des tumeurs et la relation avec son taux plasmatique. / Despite great therapeutic improvements, a significant proportion of patients still die from cancer, mainly because of the development of metastases. At this stage, treatments rely heavily on conventional chemotherapy, but their efficacy, which is dose-dependent, is limited by its toxicity to non-tumor tissues, as a result of their poor selectivity. The challenge is to develop approaches aimed at increasing chemotherapy cytotoxicity to tumor tissue while not affecting non-tumor tissues. Docosahexaenoic acid (DHA), a lipid of marine origin, has the potential to selectively sensitize tumor tissue to anticancer drugs without sensitizing nontumor tissues. This manuscript reports 1) a review of existing studies supporting this hypothesis, 2) an assessement of the feasiblility of supplementing breast cancer patients with DHA during an anthracycline-based chemotherapy for metastases, 3) an exploration of the mechanisms involved in the selective sensitization of tumors by DHA, 4) the effect of DHA on weight loss related to chemotherapy, and 5) the profile of DHA incorporation into tumor tissue and the relation with its level in plasma.

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La résistance à la chimiothérapie constitue un frein majeur à son efficacité. Notre équipe a récemment pu montrer que le masitinib, un nouvel inhibiteur de protéines tyrosine kinases, possède une activité de resensibilisation des cellules tumorales résistantes à la chimiothérapie lorsqu'il est combiné à certaines chimio-drogues. L'objectif des travaux de cette thèse est de déterminer les voies de signalisation, modulées par l'action du masitinib, qui sont impliquées dans la resensibilisation aux chimiothérapies et amélioration de l'activité anti-tumorale.Dans la première partie de la thèse, nous avons pu identifier la nucléoside kinase dCK (désoxycytidine kinase), protéine activatrice d'un grand nombre de chimiothérapies, comme nouvelle cible du masitinib. Cette première étude nous a permis de mettre en évidence un nouveau concept thérapeutique: le masitinib, un composé chimique de type inhibiteur de protéines tyrosine kinases, peut jouer en même temps le rôle d'activateur de nucléoside kinase.Nous avons pu mettre en évidence dans la deuxième partie de la thèse que le traitement combiné entre l'épi-drogue décitabine et le masitinib peut être plus efficace pour la réexpression de certains gènes non ou peu induits par la décitabine seule.En conclusion, ces travaux nous ont permis de mettre en évidence l'interaction entre un inhibiteur de protéine tyrosine kinases et une nucléoside kinase, dans un concept d'activation enzymatique qui pourra certainement servir de base pour l'élaboration de nouvelles petites molécules chimiques spécifiques de l'activation de dCK ou d'autres nucléosides kinases nécessaires à l'activation des drogues de chimiothérapie. / Resistance to chemotherapy is considered as one of the major blockers of its efficacy. Recently, our team demonstrated that masitinib, a new tyrosine kinases inhibitor, possesse a resensitization activity of cell lines resistant to chemotherapy when associated with chemodrugs.The aim of this work is to determine signaling pathways, modulated by masitinib action, that could explain the resensitization to chemotherapy and improvement of anti-tumoral activity.In the first part of this work, we identified the nucleoside kinase dCK (deoxycytidine kinase), a chemotherapy activating protein, as a new target of masitinib. In summary, this first part of the work allowed us to describe a new and never described concept: masitinib, a small molecule belonging to tyrosine kinases group, can also play a role as nucleoside kinase activator.We were able to demonstrate through the second part of the work that the combined treatment of the epidrug decitabine and masitinib can be more effective than decitabine treatment for the re-expression of some genes non or weakly induced by decitabine when used alone.In conclusion, These data allowed us to introduce an interaction between a tyrosine kinases inhibitor and a nucleoside kinase, as an enzymatic activation new concept. This could be used as a base for the design of new small chemical molecules specific for dCK or other nucleoside kinases essential for the activation of chemodrugs. This concept will obviously help to imagine and evaluate more potential therapeutic combinations of chemodrugs and small chemical molecules to overcome the resistance to chemotherapy dependent on nucleoside kinases.