Parmi les tumeurs cérébrales primaires, les gliomes sont les tumeurs les plus fréquemment rencontrées. Les glioblastomes (GBM) représentent 60 à 70% de ces tumeurs et malgré de récents progrès dans leur traitement, leur pronostic reste sombre. Les gliomes malins sont caractérisés par une prolifération cellulaire importante, un taux élevé de néo-angiogenèse et une migration diffuse des cellules tumorales gliales dans le parenchyme cérébral, ce qui rend impossible une résection chirurgicale complète. De plus, les cellules gliales tumorales migrantes opposent une résistance particulière aux traitements chimiothérapiques de type pro-apoptotique, causant une récidive quasi inévitable de ce type de tumeur. La compréhension des aspects moléculaires à la base de la prolifération, de la migration et de la chimiorésitance des cellules gliales tumorales est donc essentielle pour élaborer des approches ciblées capables d’entraver ces processus. La littérature mentionne plusieurs stratégies qui permettraient, en théorie, de court-circuiter la résistance à l’apoptose des cellules tumorales gliales migrantes. Il s’agirait entre autres :<p>- de réduire le taux d’activation des voies de signalisation contrôlées par PI3K /Akt /mTOR et NFkappaB, qui diminuerait le taux de croissance des gliomes malins, ainsi que le taux de migration des cellules tumorales isolées dans le parenchyme cérébral;<p>- de réduire le taux de migration des cellules tumorales gliales afin de restaurer un certain degré de sensibilité à des agents chimiothérapiques pro-apoptotiques;<p>- d’endiguer l’export des agents chimiothérapiques par les pompes à efflux surexprimées dans les gliomes <p>- d'induire d’autres processus de mort cellulaire que l’apoptose, car les cellules tumorales gliales migrantes sont plus sensibles à d’autres formes de mort cellulaire.<p>Ces besoins de nouvelles stratégies thérapeutiques ont motivé ce travail qui se focalisera sur le potentiel antitumoral des ligands du R-sigma1 dans les glioblastomes. Ainsi, nous montrerons que les ligands des Rs-sigma sont capables de produire certains des effets visés dans les stratégies ci-dessus, dont la réduction de la prolifération et de la migration des cellules cancéreuses avec une certaine potentialisation des chimiothérapies. Ces propriétés ouvrent de nouvelles perspectives en thérapie anticancéreuse pour cette famille de ligands, dont plusieurs membres sont déjà utilisés depuis de nombreuses années comme antipsychotique. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le paludisme, la maladie la plus dévastatrice des régions tropicales fait l’objet de nombreuses recherches ayant pour but de trouver des médicaments préventifs, du matériel de protection, de nouveaux traitements, des vaccins, …<p>Notre travail s’est inscrit dans la recherche des composés naturels actifs sur l’agent pathogène, le Plasmodium. Nos investigations phytochimiques et pharmacologiques ont porté sur Triclisia sacleuxii, une plante utilisée en médecine traditionnelle pour traiter diverses maladies dont deux parasitaires: la schistosomiase et l’ascardiose. Elle est aussi employée dans la préparation du poison de flèche. De plus, T. sacleuxii appartient à la famille des Menispermaceae, une famille riche en alcaloïdes bisbenzylisoquinoléiques (BBIQ). Ces composés ont de nombreuses propriétés biologiques dont l’activité antipaludique et trypanocide. Plusieurs autres espèces appartenant au genre Triclisia sont utilisées en médecine traditionnelle pour traiter la fièvre, le paludisme et d’autres pathologies. Ces éléments ont motivé la recherche dans cette plante des composés à activité antiplasmodiale. En effet, la plupart des composés que nous en avons isolés (p 12) sont actifs aussi bien sur la souche chloroquino-sensible (3D7) que sur la souche chloroquino-résistante (W2) que nous avons testées.<p>Deux d’entre eux ont en plus une activité plus élevée vis-à-vis de la souche choroquino-résistante.<p>Les composés actifs sur Plasmodium falciparum ont également montré une toxicité à l’égard de Trypanosoma brucei brucei, une sous-espèce apparentée à celles qui sont à la base de la maladie du sommeil en Afrique Centrale et de l’Est.<p>A part les usages mentionnés précédemment, T. sacleuxii est en plus employée comme antidote contre les morsures de serpents. Ce qui voudrait dire qu’elle pourrait renfermer des inhibiteurs d’enzymes.<p>Aussi, des BBIQ ont déjà démontré une activité inhibitrice de l’acétylcholinéstérase (AChE) et des phospholipases A2. Sur base de ces informations, nous avons assigné un troisième objectif à notre investigation qui cible l’AChE en correlation avec la maladie d’Alzheimer (MA). La MA est une pathologie neurodégénérative qui affecte en général les personnes âgées de plus de 60 ans, caractérisée entre autres par une perte progressive de la mémoire, une détérioration de plusieurs fonctions cognitives, de troubles neurologiques et du comportement, … Les différents extraits alcaloïdiques ont montré un degré d’inhibition de l’AChE élevé ( 80 - 90%) à une concentration de 100 μg/ml. Avec les composés purs, l’inhibition est très variable (30 - 90 %) suivant la structure. Enfin, nous avons effectué des investigations pour déterminer le mode d’action antiplasmodiale des BBIQ majeurs isolés de T. sacleuxii. Il apparaît que non seulement toutes les BBIQ n’agissent pas par un même mode d’action, mais aussi un même composé pourrait agir simultanément suivant deux ou plusieurs mécanismes différents.<p><p><p>Malaria, the most devastating disease in tropical areas, is currently a target of numerous researches, aiming to find preventive medicines, protective tools, new treatments and vaccines. In a search for antiplasmodial natural compounds, we have undertaken phytochemical and pharmacological investigations on Triclisia sacleuxii, used in traditional medicine to treat various ailments including two parasitological diseases; schistosomiasis and ascariasis. It is also used as an arrow poison.<p>Triclisia sacleuxii belongs to the Menispermaceae family, which is known to contain bisbenzylisoquinolines. These components have shown various biological activities among which antimalarial and trypanocidal activity. Furthermore, many Triclisia species are used in traditional medicine for treating fever and malaria along with other disorders.<p>With this background the research was set out to investigate on possible antiparasitic compounds active against Plasmodium falciparum.<p>Most of the compounds isolated in this work were active towards both chloroquine sensitive strain (3D7) and chloroquine resistant Plasmodium strain (W2). Interestingly some of them demonstrated selectivity for the resistant strain.<p>The compounds which displayed antiplasmodial activity also showed toxicity against Trypanosoma brucei brucei, a parasite related to those which cause sleeping sickness.<p>Besides Triclisia sacleuxii traditional uses mentioned above, it is also used as a snakebites antidote. This suggests that it might contain enzymes inhibitors. Additionally, in previous works, bisbenzylisoquinolines which are believed to be present in T. sacleuxii, have displayed phospholipases A2 and acetylcholinesterase inhibitory activity. On the basis of these informations, the third aim of our investigation targeted acetylcholinesterase (AChE), an enzyme involved in Alzheimer’s disease (AD). AD is a neurodegenerative disease occurring mostly in people aged beyond 60 years, characterised by a progressive loss of memory, impairement of multiple cognitive functions, neurological and behavior disorders, Our results have demonstrated that leaves, stems and roots alkaloidal fractions have high anti-AChE activity. Pure compounds exhibited a structure-dependent activity ranging from 30 up to 90% at a concentration of 100μg/ml).<p>Finally, we have undertaken an investigation on the antiplasmodial mode of action of the major alkaloids. It appears that not only the BBIQ do not act by a same mechanism, but also a single compound may act by more than one mode of action. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Objectif: Le traitement de la carcinose péritonéale (CP) d’origine appendiculaire récidivante demeure sous-étudié. L’objectif est d’évaluer le traitement à offrir aux patients présentant une récidive de la maladie. Méthodologie: Depuis 2003, les données de tous les patients avec CP d’origine appendiculaire traités dans notre centre ont été recueillies. Le traitement de la maladie primaire consistait en une cytoréduction chirurgicale complète de la CP suivie d’une chimiothérapie hyperthermique intra-péritoneale (CHIP) à l’oxaliplatine. Lors d’une récidive, une deuxième cytoréduction avec une CHIP à la mitomycine C était offerte aux patients rencontrant certains critères de sélection. Résultats: Un total de 58 patients ont subi une cytoréduction complète suivie d’une CHIP avec l’oxaliplatine. Durant la période de suivi, 22 patients démontrèrent une maladie récidivante (39%). Le péritoine était le site de récidive le plus fréquent. Les survies sans maladie étaient statistiquement différentes selon le grade histopathologique et le degré de complétude de la cytoréduction. Parmi ces 22 patients, huit patients ont reçu une deuxième cytoréduction suivie d’une CHIP à la mitomycine C, un patient a subi une cytoréduction complète seule et 13 patients avaient une maladie non résécable. La survie globale moyenne des patients ayant reçu un deuxième traitement fut de 28 mois. Les taux de morbidité et de mortalité suite à une deuxième cytoréduction suivie d’une CHIP furent de 25% et 0%, respectivement. Conclusion: Une cytoréduction suivie d’une CHIP demeure une intervention possible chez les patients qui présentent une maladie récidivante, mais certains critères doivent être appliqués afin de maximiser la survie et minimiser la morbidité et la mortalité de cette approche. / Background: Additional treatment in patients presenting recurrent peritoneal carcinomatosis (PC) has been much overlooked in the literature. The aim of this study is to assess the effects of additional treatment in patients with recurrent disease despite a first CRS with HIPEC. Methods: Since 2003, data from all patients with PC arising from the appendix treated in our center were prospectively collected. Treatment of primary disease consisted in CRS followed by hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) with oxaliplatin. When recurrent disease occurred, second CRS followed by HIPEC with mitomycin C were offered to patients meeting some selection criteria. Results: A total of 58 patients underwent CRS followed by HIPEC with oxaliplatin. During follow-up, 22 patients developed recurrent disease (39%). Peritoneum was the most common site of treatment failure. In the entire series, histologic grades and completeness of CRS were significant independent predictors of disease-free survival. Among patients with recurrent disease (n=22), eight patients underwent second CRS followed by HIPEC with mitomycin C, one patient received a CRS alone, and thirteen patients had unresectable disease. Mean overall survival for patients who received a second treatment (n=8) was 28 months. Morbidity and mortality rates following second CRS and HIPEC were 25% and 0%, respectively. Conclusions: CRS followed by HIPEC remains a possible intervention in patients with recurrent disease, but some selection criteria should be applied in order to maximise survival and minimise morbidity and mortality of this approach.

Depuis 20 ans, certains patients porteurs d’une carcinose péritonéale sont traités par une chirurgie de cytoréduction combinée avec une chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP). Bien que l’oxaliplatine (OX) soit couramment utilisée lors de CHIP, une telle utilisation chez l’humain n’est supportée que par des études de phase II et il n’y a pas d’études précliniques caractérisant les propriétés de l’OX dans le contexte d’administration intrapéritonéale. L’objectif de ce projet de maîtrise est d’étudier l’effet de la température sur l’absorption tissulaire et systémique de l’OX administrée par voie intrapéritonéale chez le rat. Nous avons procédé à une perfusion intrapéritonéale de 3 différentes doses d’OX à 3 différentes températures pendant 25 minutes chez une total 35 rats Sprague-Dawley, puis effectué le dosage des concentrations d’OX dans différents compartiments. Nous avons observé une augmentation linéaire (p<0,05) entre la dose d’OX administrée et sa concentration dans tous les compartiments (péritoine, mésentère, sang portal et systémique). De plus, avec l’augmentation de la température de perfusion, nous avons observé une augmentation de la concentration d’OX dans le péritoine mais une diminution de sa concentration dans les compartiments systémique et portal (p<0,05). Ces résultats démontrent donc que la dose et l’hyperthermie augmentent indépendamment la pénétration tissulaire de l’OX et que l’hyperthermie limite son absorption systémique. Ces observations suggèrent que l’hyperthermie pourrait réduire la toxicité systémique de l’OX. Pour connaître la cinétique de l’OX, des études subséquentes doivent être faites. / Over the last twenty years, certain patients afflicted with peritoneal carcinomatosis have been treated with a combination of cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion. Supported by phase II studies only, Oxaliplatin (OX) is commonly used in this context. However, pre-clinical studies to characterize its properties in such conditions are lacking. The purpose of this project is to study the effect of temperature on tissue and systemic absorption of OX when administered by intraperitoneal route in the rat. By intraperitoneal route, we administered 3 different doses of OX at 3 different temperatures for 25 minutes on 35 Sprague-Dawley rats. Samples from selected compartments were harvested and OX concentration was measured using high performance liquid chromatography. We obtained a linear correlation (p<0.05) between OX dose and tissue concentration in every compartments analyzed (peritoneum, mesentery, systemic and portal blood). With hyperthermia, we observed an increase in peritoneum and mesentery concentration of OX, but a decrease it its systemic and portal concentration (p<0.05). Intraperitoneal administration of OX leads to high concentration of drug in local tissues. Hyperthermia enhances tissue absorption and minimizes systemic absorption suggesting it could reduce systemic toxicity. Additional studies are needed to further define the pharmacokinetics of OX administered by intraperitoneal route.

Les tumeurs stromales gastrointestinales (GIST) sont les néoplasies mésenchymateuses les plus complexes du système gastrointestinal. Le traitement curatif standard de cette pathologie est la chirurgie avec l'obtention de marges microscopiques négatives. Les résultats impressionnants obtenus sur la prolongation de la survie avec l'administration d'imatinib (IM) chez les patients atteints de maladie métastatique et non-réséquable ont suggéré aux cliniciens que ce même médicament pourrait aussi collaborer à l'obtention de marges négatives plus aisément lors de cancer avancé. Jusqu'à présent, aucune étude prospective n'a caractérisée l'effet d'une thérapie néoadjuvante prolongée à l'IM sur la qualité de la résection chirurgicale subséquente. L'objectif de ce projet de maîtrise était d'évaluer l'efficacité de l'imatinib utilisé avant la chirurgie (néoadjuvant) jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale, en vue d'augmenter le taux de résection microscopique complète (R0) dans le traitement chirurgical des GIST à haut risque de résection microscopique incomplète (R1) ou impossible (R2). Pour ce faire, une étude prospective multicentrique de phase II a été réalisée. Le traitement néoadjuvant à l'IM a été instauré chez des patients porteurs d'une GIST localement avancée ou métastatique. Au total, quatorze patients ont reçu une dose de 400-600 mg/d d'IM pour une durée de 6-12 mois avant la chirurgie. Quatorze patients ont été inclus dans l'étude. Onze ont eu une chirurgie à visée curative, un patient a démontré une maladie non-réséquable suite à une laparotomie exploratrice et deux patients ont refusé la chirurgie. Après un suivi moyen de 48 mois, tous les patients opérés étaient vivants et sept sans évidence de récidive. L'utilisation prolongée (12 mois) d'IM dans un contexte néoadjuvant est faisable, sécuritaire, efficace et comporte peu de toxicité. De plus, cette approche est associée à des hauts taux de résection complète (R0), tout en permettant une chirurgie moins extensive. Des études de phase III actuellement en cours sont nécessaires afin de confirmer nos résultats. / Gastrointestinal stromal tumor (GIST) is the most common mesenchymal malignancy of the GI tract. The current standard of care for GIST is surgical complete resection with negative margins. The agent response rate as well as survival advantages obtained with imatinib mesylate in patients with metastatic and/or non-resectable GIST has lead clinicians to evaluate this therapy as neoadjuvant treatment in patients with locally advanced or metastatic but potentially resectable GIST. This study was designed to evaluate the efficacy of neoadjuvant use of imatinib mesylate until maximal clinical response in potentially resectable GIST patients (locally advanced or metastatic), in order to provide preliminary data regarding the efficacy of this approach in the surgical treatment of GIST at high-risk of incomplete microscopic (R1) or macroscopic (R2) margins. A prospective multicenter phase II trial was designed. Fourteen consecutive patients diagnosed with advanced GIST received imatinib at dose of 400 mg/d to 600 mg/d, given from 6 to 12 months prior to surgery. Amoung the 14 patients included, 11 underwent surgery and had a complete microscopic resection (R0). After a median follow-up of 48 months, all operated patients were alive and 7 without evidence of recurrence. The prolonged use (12 months) of neoadjuvant imatinib is feasible, safe, eficient ans associated with low toxicity. Furthermore, it is associated with a high rate of microscopic resection (R0) and a less extensive surgical approach. Phase III study with higher cohorts are necessary to confirm our primary results.

Introduction: Les mutations du gène RAS sont présentes dans plusieurs types de cancers et ont une influence sur la réponse à la chimiothérapie. Excision repair cross- complementation group 1 (ERCC1) est un gène impliqué dans la réparation de l’acide désoxyribonucléique (ADN), et son polymorphisme au codon 118 est également associé à la réponse au traitement. Le peu d’études pronostiques portant sur ces deux gènes dans les cancers oto-rhino-laryngologiques (ORL) ne permet de tirer des conclusions claires. Objectifs: Déterminer l’influence des mutations de K-RAS codons 12 et 13 et du polymorphisme de ERCC1 codon 118 dans le traitement des cancers épidermoïdes avancés tête et cou traités par chimioradiothérapie concomitante à base de sels de platine. Méthode: Extraction de l’ADN provenant de spécimens de biopsie de patients traités par chimioradiothérapie concomitante pour des cancers avancés tête et cou, et ayant un suivi prospectif d’au moins deux ans. Identification des mutations de K-RAS codons 12 et 13 et du polymorphisme de ERCC1 au codon 118 dans les spécimens et corrélation de ces marqueurs avec la réponse au traitement. Résultats: Les mutations de K-RAS codon 12 sont associées à un moins bon contrôle loco-régional par rapport aux tumeurs ne démontrant pas la mutation (32% vs 83% p=0.03), sans affecter pour autant la survie globale. Aucune mutation de K-RAS codon 13 n’a été identifiée. Les différents polymorphismes de ERCC1 n’ont pas eu d’impact sur la réponse au traitement. Conclusion: Les mutations de K-RAS codons 12 et 13 et le polymorphisme de ERCC1 au codon 118 ne semblent pas mettre en évidence les patients qui bénéficieraient d’une autre modalité thérapeutique. / Background: RAS gene mutations have been shown to occur in certain malignancies and have an impact treatment response and overall prognosis. Excision repair cross- complementation group 1 (ERCC1) is a gene implicated in deoxyribonucleic acid (DNA) repair, whose polymorphism at codon 118 has been linked to treatment response. Studies of these two genes in head and neck oncology literature have shown inconsistent results. Objectives: Determine the influence of K-RAS mutations (codons 12 and 13) and the polymorphism of ERCC1 codon 118 in patients with locally advanced head and neck cancer treated with concomitant platinum-based chemoradiation therapy. Methods: DNA extraction from paraffin-embedded biopsy specimens of patients with advanced head and neck squamous cell carcinoma treated with concomitant chemoradiation and followed prospectively for at least two years. Identification of K- RAS mutations (codons 12 and 13) and ERCC1 codon 118 polymorphism in the extracted DNA. Correlation of these markers with treatment response. Results: K-RAS codon 12 mutations were associated with a worse locoregional control than tumors without any mutations (32% vs 83% p=0.03); however, mutational status did not influence overall survival. No K-RAS codon 13 mutation was identified in our specimens. The different ERCC1 polymorphisms did not have an impact on treatment response. Conclusion: K-RAS mutational status (codon 12 and 13) and ERCC1 codon 118 polymorphism does not seem to discriminate between patients for whom another treatment option should be sought in patients with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma.

Le cancer de l’ovaire (COv) est le cancer gynécologique le plus létal chez la femme et les traitements existants, chirurgie et chimiothérapie, ont peu évolué au cours des dernières décennies. Nous proposons que la compréhension des différents destins cellulaires tels que la sénescence que peuvent choisir les cellules du cancer de l’ovaire en réponse à la chimiothérapie pourrait conduire à de nouvelles opportunités thérapeutiques. La sénescence cellulaire a été largement associée à l’activité de la protéine TP53, qui est mutée dans plus de 90% des cas de cancer de l’ovaire séreux de haut grade (COv-SHG), la forme la plus commune de la maladie. Dans nos travaux, à partir d’échantillons dérivés de patientes, nous montrons que les cultures primaires du cancer de l’ovaire séreux de haut grade exposées au stress ou à des drogues utilisées en chimiothérapie entrent en senescence grâce à l’activité d’un isoforme du gène CDKN2A (p16INK4A). Dans ces cellules, nous avons évalué les caractéristiques fondamentales de la sénescence cellulaire tels que les altérations morphologiques, l’activité béta galactosidase associée à la sénescence, les dommages à l’ADN, l’arrêt du cycle cellulaire et le phénotype sécrétoire associé à la sénescence. En utilisant des micromatrices tissulaires construites à partir d’échantillons humains de COv-SHG pré- et post-chimiothérapie, accompagnées de leurs données cliniques, nous avons quantifié des marqueurs de sénescence incluant une diminution de la prolifération cellulaire quelques semaines après chimiothérapie. De façon intéressante, l’expression de p16INK4A dans les échantillons de COv-SHG prétraitement corrèle avec une survie prolongée des patientes suite au traitement. Ceci suggère ainsi pour la première fois un impact biologique bénéfique pour la présence de cellules cancéreuses qui sont capable d’activer la sénescence, particulièrement pour le traitement du cancer de l’ovaire. Dans le but de complémenter les thérapies actuelles avec des approches de manipulation pharmacologique de la sénescence, nos résultats suggèrent qu’il serait important de déterminer l’impact positif ou négatif de la sénescence induite par la thérapie sur la progression de la maladie et la survie, pour chaque type de cancer de façon indépendante. / Human ovarian cancer (OvCa) is the deadliest gynecologic malignancy and existing surgical/chemotherapeutic treatment options have been relatively static for decades. We propose that understanding OvCa cell fate decisions taken in response to chemotherapy could guide new therapeutic opportunities. Damage-induced cellular senescence is often associated with TP53 activity, which is heavily mutated in high grade serous (HGS) OvCa (>90%), the most common form of this disease. Here, using patient derived tissues, we show that primary HGS-OvCa cultures predominantly trigger CDKN2A- associated (p16INK4A isoform) senescence following exposure to stress or chemotherapy. Key senescence hallmarks including altered morphology, senescence-associated-Betagalactosidase, DNA damage, cell cycle arrest and the senescence-associated secretory phenotype were evaluated and detected in damaged cells. Using tissue microarrays built from pre- and post-treatment human HGS-OvC tissue samples with accompanying clinical data, we quantified post-treatment hallmarks of senescence including reduced cell proliferation weeks after chemotherapy. Importantly, p16INK4A expression in pretreatment HGS-OvC samples correlated with increased patients survival, suggesting for the first time that senescence-competence in human cancer cells may have a beneficial impact on treatment outcomes for patients. In order to guide the potential improvement of existing human therapies via pharmacological senescence manipulation, our results suggests that it is important to determine for many types of human cancer whether treatment-induced senescence positively or negatively impacts disease progression and patient survival.

Une des stratégies pour limiter les neutropénies induites par la chimiothérapie est l’utilisation de granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF). Nous avons développé, par une approche de population, un nouveau modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique capable de décrire la cinétique des neutrophiles des patients traités au carboplatine, qu’ils aient ou non reçu du G-CSF. Les simulations réalisées à partir de ce modèle ont montré que le G-CSF n’était pas bénéfique chez tous les patients et que la formulation à action longue semblerait plus efficace que les autres formulations. Nous avons également établi des règles de décision permettant d’une part de prédire le risque de neutropénie sévère, et d’autre part d’identifier précocement les patients pour lesquels le G-CSF peut avoir un effet bénéfique. / Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) is often used in cancer patients receiving cytotoxic drugs to prevent or reduce high grade neutropenia. We developed a new population pharmacokinetic/pharmacodynamic model to describe neutrophil time-course in carboplatin-treated patients, whether or not they received G-CSF. Model simulations showed that G-CSF was not as beneficial as expected in some patients and that the onceper- cycle formulation was more efficient than other formulations. Model-based decision rules were also built to anticipate prolonged high grade neutropenia and early identify patients for whom G-CSF was beneficial.

La métabolomique propose une approche basée sur l’étude d’une réponse métabolique globale et dynamique d’un organisme à des stimuli biologiques ou à des mutations génétiques et ainsi constitue un outil de recherche translationnel à fort potentiel en oncologie. Nous avons appliqué l’approche métabonomique par RMN à haut champ à l’analyse d’échantillons sanguins issus d’études cliniques coordonnées par le Centre Léon Bérard et pour la cohorte prospective E3N (Etude Epidémiologique auprès de femmes de la MGEN) dans le but d’identifier de marqueurs systémiques du cancer à partir de fluides biologiques humains. Tout d’abord, l’analyse statistique des profils métaboliques de sérums de patientes atteintes d’un cancer du sein a permis de mettre en évidence une signature métabolique discriminant les patients ayant un cancer localisé des patientes métastatiques et de révéler des biomarqueurs associés à la sévérité de ce cancer. D’autre part, cette approche permet des investigations sur les effets de la chimiothérapie. Ainsi, lors de l’étude de sérums de patients atteints d’un cancer du rein métastatique traités par une chimiothérapie expérimentale, une signature métabolique caractéristique de la modification plus rapide du métabolisme de l’hôte a été mise en évidence pour ce traitement en comparaison à deux thérapies conventionnelles. Enfin, l’analyse de plasmas sanguins issus de la cohorte E3N s’intéresse à l’identification de biomarqueurs associés à la survenue du cancer du sein et de son étiologie. Après identification et quantification des sources de variations systématiques impactant les profils métaboliques obtenus, une analyse stratifiée de la cohorte « cas prospectifs »-contrôles est présentée dans cette thèse. / Metabolomics offers an approach based on the study of a comprehensive and dynamic metabolic response of an organism to biological stimuli or genetic mutations and thus constitutes a tool for translational research with a strong potential in oncology. We applied the metabonomic approach by high field NMR for the analysis of blood samples from clinical studies coordinated by the Centre Léon Bérard and for the prospective E3N cohort ( Etude Epidémiologique auprès de femmes de la MGEN ) in order to identify systemic cancer markers from human biological fluids . First, the statistical analysis of metabolic serum profiles from patients with breast cancer has highlighted a metabolic signature discriminating patients with localized cancer and metastatic patients and reveal biomarkers associated with severity of this cancer. Furthermore , this approach allows investigations on the effects of chemotherapy. Thus, during the study of sera from patients with metastatic renal cell carcinoma treated with experimental chemotherapy, a characteristic metabolic signature of faster modification of the host metabolism has been demonstrated for this treatment in comparison to two standard therapies. Finally, analysis of blood plasma from the E3N cohort interests the identification of biomarkers associated with the development of breast cancer and its etiology . After identification and quantification of sources of systematic variations affecting the metabolic profiles obtained, a stratified analysis of the "prospective case "- controls cohort is presented in this thesis.

Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) représentent la 5e cause de cancer en France. Ils sont fréquemment découverts à un stade avancé, et leur mauvais pronostic a conduit à l’élaboration de traitements intensifiés. De nombreux essais randomisés ont évalué l’apport de la chimiothérapie et de modifications du fractionnement de la radiothérapie. Leurs résultats ont été synthétisés dans deux méta-analyses sur données individuelles coordonnées par l’Institut Gustave Roussy. Cependant ces méta-analyses génèrent des questions cliniques et méthodologiques, qui constituent le socle de cette thèse. Ainsi nous avons exploré par différents moyens l’étude de l’interaction entre des covariables de niveau individuel, le site tumoral, et l’effet du traitement. Nous avons adapté la méthodologie des méta-analyses en réseau pour les données de survie afin réaliser une analyse globale de l’ensemble de ces essais randomisés et classer les traitements selon leur efficacité sur la survie. Certains de ces traitements n’avaient pas fait l’objet de comparaison directe, et nos résultats se sont vérifiés dans des essais publiés ultérieurement. Nous avons passé en revue les avantages et les limites de la méta-analyse en réseau. Nous avons enfin engagé la mise à jour de ce corpus de méta-analyses pour produire des résultats en accord avec les pratiques actuelles, avec un suivi long, et en explorant des problématiques variées, telles que l’efficacité, la toxicité et l’adhérence au protocole thérapeutique. Les résultats finaux de la méta-analyse sur la chimiothérapie d’induction avec taxanes sont présentés dans cette thèse. / Head and neck cancers represent the fifth cause of death from cancer in France. They are often diagnosed at an advanced stage. The poor prognosis of these diseases has led to the introduction of intensified treatments. Numerous randomized trials have evaluated the benefits of the addition of chemotherapy to locoregional treatment and of the modification of radiotherapy fractionation. The results of these trials have been synthesized in two individual patient data meta-analyses coordinated by the Meta-Analysis Unit of Gustave Roussy Cancer Center. However these meta-analyses bring up clinical and methodological questions, some of which are dealt with in this thesis. First we have studied by different means the interaction between patient level covariate, tumor site and treatment effect. We have also adapted the methodology of network meta-analyses to survival data to perform a global analysis of the entire meta-analysis database, and to rank treatments according to their efficacy, including some treatments that had not been directly compared. Some of these results were eventually confirmed by subsequently published randomized trials. We have reviewed the advantages and limits of network meta-analysis. We have also launched the update of all these meta-analyses in order to produce results consistent with actual clinical practice, update patient follow-up, and collect additional data regarding treatment efficacy, toxicity and compliance. The final results of the taxane induction meta-analysis are presented in this manuscript.