Une des stratégies pour limiter les neutropénies induites par la chimiothérapie est l’utilisation de granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF). Nous avons développé, par une approche de population, un nouveau modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique capable de décrire la cinétique des neutrophiles des patients traités au carboplatine, qu’ils aient ou non reçu du G-CSF. Les simulations réalisées à partir de ce modèle ont montré que le G-CSF n’était pas bénéfique chez tous les patients et que la formulation à action longue semblerait plus efficace que les autres formulations. Nous avons également établi des règles de décision permettant d’une part de prédire le risque de neutropénie sévère, et d’autre part d’identifier précocement les patients pour lesquels le G-CSF peut avoir un effet bénéfique. / Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) is often used in cancer patients receiving cytotoxic drugs to prevent or reduce high grade neutropenia. We developed a new population pharmacokinetic/pharmacodynamic model to describe neutrophil time-course in carboplatin-treated patients, whether or not they received G-CSF. Model simulations showed that G-CSF was not as beneficial as expected in some patients and that the onceper- cycle formulation was more efficient than other formulations. Model-based decision rules were also built to anticipate prolonged high grade neutropenia and early identify patients for whom G-CSF was beneficial.

La métabolomique propose une approche basée sur l’étude d’une réponse métabolique globale et dynamique d’un organisme à des stimuli biologiques ou à des mutations génétiques et ainsi constitue un outil de recherche translationnel à fort potentiel en oncologie. Nous avons appliqué l’approche métabonomique par RMN à haut champ à l’analyse d’échantillons sanguins issus d’études cliniques coordonnées par le Centre Léon Bérard et pour la cohorte prospective E3N (Etude Epidémiologique auprès de femmes de la MGEN) dans le but d’identifier de marqueurs systémiques du cancer à partir de fluides biologiques humains. Tout d’abord, l’analyse statistique des profils métaboliques de sérums de patientes atteintes d’un cancer du sein a permis de mettre en évidence une signature métabolique discriminant les patients ayant un cancer localisé des patientes métastatiques et de révéler des biomarqueurs associés à la sévérité de ce cancer. D’autre part, cette approche permet des investigations sur les effets de la chimiothérapie. Ainsi, lors de l’étude de sérums de patients atteints d’un cancer du rein métastatique traités par une chimiothérapie expérimentale, une signature métabolique caractéristique de la modification plus rapide du métabolisme de l’hôte a été mise en évidence pour ce traitement en comparaison à deux thérapies conventionnelles. Enfin, l’analyse de plasmas sanguins issus de la cohorte E3N s’intéresse à l’identification de biomarqueurs associés à la survenue du cancer du sein et de son étiologie. Après identification et quantification des sources de variations systématiques impactant les profils métaboliques obtenus, une analyse stratifiée de la cohorte « cas prospectifs »-contrôles est présentée dans cette thèse. / Metabolomics offers an approach based on the study of a comprehensive and dynamic metabolic response of an organism to biological stimuli or genetic mutations and thus constitutes a tool for translational research with a strong potential in oncology. We applied the metabonomic approach by high field NMR for the analysis of blood samples from clinical studies coordinated by the Centre Léon Bérard and for the prospective E3N cohort ( Etude Epidémiologique auprès de femmes de la MGEN ) in order to identify systemic cancer markers from human biological fluids . First, the statistical analysis of metabolic serum profiles from patients with breast cancer has highlighted a metabolic signature discriminating patients with localized cancer and metastatic patients and reveal biomarkers associated with severity of this cancer. Furthermore , this approach allows investigations on the effects of chemotherapy. Thus, during the study of sera from patients with metastatic renal cell carcinoma treated with experimental chemotherapy, a characteristic metabolic signature of faster modification of the host metabolism has been demonstrated for this treatment in comparison to two standard therapies. Finally, analysis of blood plasma from the E3N cohort interests the identification of biomarkers associated with the development of breast cancer and its etiology . After identification and quantification of sources of systematic variations affecting the metabolic profiles obtained, a stratified analysis of the "prospective case "- controls cohort is presented in this thesis.

Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) représentent la 5e cause de cancer en France. Ils sont fréquemment découverts à un stade avancé, et leur mauvais pronostic a conduit à l’élaboration de traitements intensifiés. De nombreux essais randomisés ont évalué l’apport de la chimiothérapie et de modifications du fractionnement de la radiothérapie. Leurs résultats ont été synthétisés dans deux méta-analyses sur données individuelles coordonnées par l’Institut Gustave Roussy. Cependant ces méta-analyses génèrent des questions cliniques et méthodologiques, qui constituent le socle de cette thèse. Ainsi nous avons exploré par différents moyens l’étude de l’interaction entre des covariables de niveau individuel, le site tumoral, et l’effet du traitement. Nous avons adapté la méthodologie des méta-analyses en réseau pour les données de survie afin réaliser une analyse globale de l’ensemble de ces essais randomisés et classer les traitements selon leur efficacité sur la survie. Certains de ces traitements n’avaient pas fait l’objet de comparaison directe, et nos résultats se sont vérifiés dans des essais publiés ultérieurement. Nous avons passé en revue les avantages et les limites de la méta-analyse en réseau. Nous avons enfin engagé la mise à jour de ce corpus de méta-analyses pour produire des résultats en accord avec les pratiques actuelles, avec un suivi long, et en explorant des problématiques variées, telles que l’efficacité, la toxicité et l’adhérence au protocole thérapeutique. Les résultats finaux de la méta-analyse sur la chimiothérapie d’induction avec taxanes sont présentés dans cette thèse. / Head and neck cancers represent the fifth cause of death from cancer in France. They are often diagnosed at an advanced stage. The poor prognosis of these diseases has led to the introduction of intensified treatments. Numerous randomized trials have evaluated the benefits of the addition of chemotherapy to locoregional treatment and of the modification of radiotherapy fractionation. The results of these trials have been synthesized in two individual patient data meta-analyses coordinated by the Meta-Analysis Unit of Gustave Roussy Cancer Center. However these meta-analyses bring up clinical and methodological questions, some of which are dealt with in this thesis. First we have studied by different means the interaction between patient level covariate, tumor site and treatment effect. We have also adapted the methodology of network meta-analyses to survival data to perform a global analysis of the entire meta-analysis database, and to rank treatments according to their efficacy, including some treatments that had not been directly compared. Some of these results were eventually confirmed by subsequently published randomized trials. We have reviewed the advantages and limits of network meta-analysis. We have also launched the update of all these meta-analyses in order to produce results consistent with actual clinical practice, update patient follow-up, and collect additional data regarding treatment efficacy, toxicity and compliance. The final results of the taxane induction meta-analysis are presented in this manuscript.

La chimiothérapie néoadjuvante (CNA) est une avancée majeure dans les traitements des cancers du sein. La CNA réduit nettement la tumeur primaire et permet une chirurgie conservatrice à tous les stades du cancer. Malheureusement, elle s’accompagne de dysfonctionnements neurologiques qui limitent le succès du traitement anti-tumoral. La prise en charge médicale de ces troubles neurologiques est problématique compte tenu de l’inefficacité des neuroprotecteurs disponibles. De plus, la recherche de nouvelles thérapeutiques est handicapée par l’absence de modèles expérimentaux reproduisant fidèlement les symptômes évoqués par la CNA séquentielle « épirubicine (EPI)/docétaxel (DO) » ou CNA-[EPI-DO] fréquemment utilisée. Ce travail de thèse a permis de caractériser pour la première fois un modèle animal pertinent de troubles neurologiques périphériques et centraux évoqués par la CNA-[EPI-DO]. Ce modèle préclinique a été utilisé pour révéler l’efficacité d’un traitement concomitant de duloxétine et d’alloprégnanolone contre la neuropathie périphérique douloureuse induite par la CNA-[EPI-DO]. Nos travaux montrent aussi que la duloxétine exerce une action bénéfique contre les déficits cognitifs évoqués par la CNA-[EPI-DO]. La thèse ouvre des perspectives prometteuses à explorer pour le développement de thérapies efficaces contre les altérations neurologiques CNA-induites. / Neoadjuvant chemotherapy (NAC) represents a major progress in breast cancer therapy. By shrinking significantly, the tumor volume, NAC allows conservative surgery at all stages of breast cancer. Unfortunately, NAC also induces neurological dysfunctions that jeopardize the chances of success of anti-tumor treatments. Therapeutic management of these neurological disorders remains a major concern because neuroprotective drugs currently available are not effective. Furthermore, investigations to characterize novel effective therapeutics are hampered by the lack of reliable experimental models mimicking the neurological symptoms evoked by the sequential epirubicin (EPI)/docetaxel (DO)-NAC or [EPI-DO]-NAC frequently used in humans. The present thesis work allowed the first characterization of a relevant animal model of [EPI-DO]-NAC-induced peripheral and central neurological disorders. This preclinical model has successfully been used to demonstrate the efficacy of duloxetine and allopregnanolone concomitant treatment against [EPI-DO]-NAC-evoked painful peripheral neuropathy. Our results also reveal a beneficial action of duloxetine against [EPI-DO]-NAC-induced cognitive deficits. The thesis opens promising perspectives to be explored for the development of effective therapies against [EPI-DO]-NAC-induced neurological alterations.

Les cathéters veineux centraux sont utilisés pour des traitements dont la chimiothérapie, l’hydratation, l’antibiothérapie et la nutrition parentérale chez les patients ayant un cancer. Cependant, ces cathéters sont responsables de graves complications dont les infections. Elles peuvent entraîner la suspension ou l’arrêt des traitements et peuvent engager le pronostic vital des patients. Le taux d’incidence et les facteurs de risque des infections liées aux cathéters veineux centraux (ILCVC) en oncologie restent mal connus. Une étude prospective menée pendant 5 ans à l’hôpital Edouard Herriot et à l’hôpital de la Croix Rousse nous a permis de décrire les ILCVC chez 425 patients ayant un cancer digestif. Nous avons d’abord estimé le taux d’incidence des ILCVC selon la localisation du cancer primitif. Ensuite, nous avons analysé les facteurs de risque. Pour mieux estimer l’impact de la nutrition parentérale sur le risque d’ILCVC, nous avons utilisé le score de propension pour imiter certaines caractéristiques d’un essai randomisé. Enfin, nous avons analysé la mortalité dans les 30 jours qui ont suivi l’ILCVC. Les résultats ont montré que le taux d’incidence des ILCVC était plus élevé chez les patients ayant un cancer pancréas ou un cancer de l’œsophage que ceux qui ont un cancer colorectal. Les facteurs de risque indépendamment associés à une ILCVC étaient le performance status, les journées d’utilisation du cathéter, le cancer du pancréas et la nutrition parentérale. Le risque d’ILCVC était supérieur à 5 chez les patients qui recevaient de la nutrition parentérale associée à la chimiothérapie intraveineuse. Le diabète était un facteur de risque indépendamment associé à la mortalité dans les 30 jours qui suivent la survenue l’ILCVC. / Central venous catheters are commonly used in cancer patients for administration of chemotherapy, hydration, parenteral nutrition and antibiotic. However, their use is associated with complications such as infections. An often serious complication is bloodstream infections. This can cause a suspending of cancer treatment. Central venous catheter-related bloodstream infections also contribute to increased mortality in theses patients. The incidence rates and CVC-RBSI risk factors are not well known in patients with cancer. Then in a prospective study conducted during 5 years, we have analysed data from 425 patients with digestive cancer. Study took place at Edouard Herriot Hospital and Croix Rousse Hospital in Lyon. First, we estimated rate of CVC-RBSI according to the location of primary cancer. To the best estimation of parenteral nutrition effect on the risk of CVC-RBSI, we performed the propensity score analysis, which can mimic some characteristics of randomized trial. Finally, we analyzed the 30-day mortality after CVC-BSI. The results showed that the infection rate was higher in pancreatic and oesophageal cancer patients, compared with colorectal cancer patients. The risk factors independently associated with CVC-RBSI were pancreatic cancer, performance status, cumulative catheter utilization-days and parenteral nutrition. The risk of CVC-RBSI was at least 5 times greater in patients with parenteral nutrition. Attributable mortality rate within 1 month of CVC-RBSI was 16.6%. Diabetes mellitus was independently associated with death.

L’adénocarcinome pancréatique (AP) connaît une forte augmentation d’incidence, qui en fait la quatrième cause de mortalité par cancer avec un pronostic extrêmement sombre, moins de 5% des patients étant en vie à 5 ans. De nombreuses avancées dans la compréhension de l’oncogénèse pancréatique notamment sur les aspects génétiques, immunitaires et sur les interactions cellulaires du stroma tumoral ont permis d’envisager le développement de nouvelles stratégies de traitement. Cependant malgré des résultats pré-cliniques très encourageants aucune de ces stratégies n’a encore permis l’émergence d’un traitement plus efficace que la chimiothérapie standard. Ce travail de thèse a abordé 2 approches thérapeutiques innovantes distinctes mais potentiellement complémentaires dans le traitement de l’adénocarcinome pancréatique en étudiant in vitro (cultures cellulaire 2D et 3D) et in vivo (modèles ectopiques et orthotopiques) les effets sur la croissance tumorale de l’inhibition d’un acteur important du stress oxydant (la voie Nrf2) d’une part, de la combinaison d’une chimiothérapie liposomale et d’un agent physique, la cavitation ultrasonore, d’autre part. La cavitation ultrasonore est un effet mécanique des ultrasons permettant d’augmenter l’internalisation de molécules ou de gènes dans les cellules. Dans cette thèse, la faisabilité et l'efficacité de la combinaison d’une chimiothérapie liposomale ciblée par la cavitation ultrasonore a été évaluée dans des modèles murins orthotopiques d’AP. Un système de délivrance d’ultrasons a été adapté afin d’appliquer une cavitation inertielle focalisée sur des xénogreffes d’AP créées après l'injection de doxorubicine liposomale (L-DOX) selon une étude pharmacocinétique préliminaire réalisée dans un modèle murin. La L-DOX, conçue à base de phospholipides non saturés de dioleoylphosphatidyléthanolamine, connue pour être stable dans la circulation sanguine, a été choisie afin de maximiser son accumulation et le relargage du principe actif lors de la délivrance des ultrasons. Nous montrons que l’association de la L-DOX à la cavitation inertielle permet de réduire in vivo le volume tumoral dans un modèle orthotopique d’AP chez la souris nude. La cavitation inertielle peut donc augmenter l'effet antitumoral des liposomes porteurs de chimiothérapie avec un effet mécanique minimal sur le tissu environnant la tumeur.Des études récentes suggèrent que Nrf2 est une cible de choix pour vaincre la chimiorésistance de l’AP. Des méthodes in vitro et in vivo ont été utilisées afin d’examiner l'effet du brusatol associé à des agents chimiothérapeutiques de référence sur la mort cellulaire et son impact sur le stress oxydant. Nous montrons que l’inhibition de la voie Nrf2 par le brusatol, un composé naturel issu de Fructus Bruceae, potentialise les effets de la chimiothérapie et permet l’inhibition de la croissance tumorale in vitro sur des lignées cellulaires d’AP cultivées en 2D et 3D. Cette inhibition s’accompagne d’une modulation du stress oxydant dont témoignent l’augmentation des espèces réactives de l’oxygène (ROS) et la diminution du glutathion (GSH). In vivo, la combinaison du brusatol et de l'oxaliplatine a réduit le volume tumoral dans deux modèles murins de xénogreffe d’AP. Ces résultats suggèrent l'efficacité du brusatol pour lutter contre la chimiorésistance et renforce l’hypothèse d’un rôle clinique potentiel de l’inhibition de Nrf2 comme adjuvant à la chimiothérapie dans l’AP. Un travail clinique a également été mené en parallèle sur une modalité de traitement physique innovante, la radiofréquence endobiliaire, dans la prise en charge endoscopique de l’ampullome vatérien, tumeur rare à la croisée entre le tube digestif et le système biliopancréatique. Les résultats de cette étude prospective multicentrique seront également présentés dans cette thèse. / Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has increased in incidence over the past decade, leading it to be the fourth lethal cause of cancer in the world with a very poor prognosis, since less than 5% of patients are alive at 5 years. Many advances in the understanding of pancreatic tumorigenesis, notably on the genetic, immune and cellular stroma interactions of the tumor, have led to the development of new treatment strategies in the last decade. However, despite very encouraging pre-clinical results, none of these strategies has yet led to the emergence of a truly effective treatment in comparison with standard chemotherapy. This thesis focused on two innovative therapeutic modalities in the treatment of PDAC at a preclinical stage by studying in vitro (2D and 3D cell cultures) and in vivo (ectopic, orthotopic xenografts) the effects on the tumor growth of an inhibitor of the Nrf2 pathway (involved in oxidative stress), on the first hand, and of a physical element, ultrasound cavitation associated with liposomal chemotherapy, on the second hand. Ultrasound cavitation is a mechanical effect of ultrasound to increase the uptake of molecules or genes in cells. The feasibility and effectiveness of the combination of liposomal chemotherapy targeted by ultrasonic cavitation was evaluated in murin orthotopic models of PDAC. An ultrasound delivery system has been adapted to apply focused inertial cavitation to PDAC xenografts created after the injection of liposomal doxorubicin (L-DOX) according to a preliminary pharmacokinetic study carried out in the murine model. L-DOX, designed on unsaturated phospholipids of dioleoylphosphatidylethanolamine, was known to be stable in the bloodstream and to maximize its accumulation and release of the active drug during ultrasound delivery. This thesis shows that this therapeutic combination (L DOX and inertial cavitation) makes it possible to reduce the tumor volume in vivo in a nude mouse orthotopic model of PDAC. Inertial cavitation may be generated to increase the therapeutic effect of chemotherapybearing liposomes accumulated in the tumor with minimal mechanical effect on the surrounding tissue. Recent studies strongly suggest that Nrf2 is an ideal target against chemoresistance of PDAC. In vitro and in vivo methods were combined to examine the effect of brusatol associated with chemotherapeutic agents on cell death in addition to its impact on oxidative stress (reactive oxygen species and gluthation levels). This thesis demonstrates that the inhibition of the Nrf2 pathway via brusatol, a natural compound derived from Fructus Bruceae, potentiates the effects of chemotherapy and allows the inhibition of tumor growth in vitro on PDAC cell lines. This inhibition is accompanied by a modulation of oxidative stress by brusatol, with increasing ROS and decreasing GSH. In vivo, the combination of brusatol and oxaliplatin reduced tumor volume in two mouse models of PDAC xenograft. These results suggest the efficacy of using brusatol to combat chemoresistance and reinforce the idea that brusatol could be developed as an adjuvant to chemotherapy in PA. Clinical work was also carried out in parallel on an innovative physical treatment modality, endobiliary radiofrequency, in the management of adenoma of the ampoule of Vater, a rare tumor located between the digestive and the bilio-pancreatic systems. The results of this work will also be presented in this thesis.

Ce travail rend compte des recherches sur la leucémie aiguë menées par Jean Bernard et ses collaborateurs de 1940 à 1970 et les replace dans les transformations globales de la recherche médicale au cours de cette période. Cette maladie passa de l'incurabilité à une certaine curabilité, grâce à l'association d'agents chimiothérapeutiques. Parallèlement, l'exsanguino-transfusion et la greffe de moelle osseuse furent testées puis abandonnées. Les travaux de laboratoire portèrent principalement sur la cytologie, sur les virus des leucémies murines et sur l'immunologie des leucémies humaines et animales. Quant à l'évolution générale de la recherche médicale, elle fut caractérisée par une molécularisation du biologique et du médical, une standardisation des matériaux et des méthodes, un renforcement des liens avec l'industrie et des échanges scientifiques, en particulier franco-américains, ainsi qu'une augmentation des financements publics et privés, dans un nouveau cadre institutionnel.

Depuis 20 ans, certains patients porteurs d’une carcinose péritonéale sont traités par une chirurgie de cytoréduction combinée avec une chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP). Bien que l’oxaliplatine (OX) soit couramment utilisée lors de CHIP, une telle utilisation chez l’humain n’est supportée que par des études de phase II et il n’y a pas d’études précliniques caractérisant les propriétés de l’OX dans le contexte d’administration intrapéritonéale. L’objectif de ce projet de maîtrise est d’étudier l’effet de la température sur l’absorption tissulaire et systémique de l’OX administrée par voie intrapéritonéale chez le rat. Nous avons procédé à une perfusion intrapéritonéale de 3 différentes doses d’OX à 3 différentes températures pendant 25 minutes chez une total 35 rats Sprague-Dawley, puis effectué le dosage des concentrations d’OX dans différents compartiments. Nous avons observé une augmentation linéaire (p<0,05) entre la dose d’OX administrée et sa concentration dans tous les compartiments (péritoine, mésentère, sang portal et systémique). De plus, avec l’augmentation de la température de perfusion, nous avons observé une augmentation de la concentration d’OX dans le péritoine mais une diminution de sa concentration dans les compartiments systémique et portal (p<0,05). Ces résultats démontrent donc que la dose et l’hyperthermie augmentent indépendamment la pénétration tissulaire de l’OX et que l’hyperthermie limite son absorption systémique. Ces observations suggèrent que l’hyperthermie pourrait réduire la toxicité systémique de l’OX. Pour connaître la cinétique de l’OX, des études subséquentes doivent être faites. / Over the last twenty years, certain patients afflicted with peritoneal carcinomatosis have been treated with a combination of cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion. Supported by phase II studies only, Oxaliplatin (OX) is commonly used in this context. However, pre-clinical studies to characterize its properties in such conditions are lacking. The purpose of this project is to study the effect of temperature on tissue and systemic absorption of OX when administered by intraperitoneal route in the rat. By intraperitoneal route, we administered 3 different doses of OX at 3 different temperatures for 25 minutes on 35 Sprague-Dawley rats. Samples from selected compartments were harvested and OX concentration was measured using high performance liquid chromatography. We obtained a linear correlation (p<0.05) between OX dose and tissue concentration in every compartments analyzed (peritoneum, mesentery, systemic and portal blood). With hyperthermia, we observed an increase in peritoneum and mesentery concentration of OX, but a decrease it its systemic and portal concentration (p<0.05). Intraperitoneal administration of OX leads to high concentration of drug in local tissues. Hyperthermia enhances tissue absorption and minimizes systemic absorption suggesting it could reduce systemic toxicity. Additional studies are needed to further define the pharmacokinetics of OX administered by intraperitoneal route.

Les tumeurs stromales gastrointestinales (GIST) sont les néoplasies mésenchymateuses les plus complexes du système gastrointestinal. Le traitement curatif standard de cette pathologie est la chirurgie avec l'obtention de marges microscopiques négatives. Les résultats impressionnants obtenus sur la prolongation de la survie avec l'administration d'imatinib (IM) chez les patients atteints de maladie métastatique et non-réséquable ont suggéré aux cliniciens que ce même médicament pourrait aussi collaborer à l'obtention de marges négatives plus aisément lors de cancer avancé. Jusqu'à présent, aucune étude prospective n'a caractérisée l'effet d'une thérapie néoadjuvante prolongée à l'IM sur la qualité de la résection chirurgicale subséquente. L'objectif de ce projet de maîtrise était d'évaluer l'efficacité de l'imatinib utilisé avant la chirurgie (néoadjuvant) jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale, en vue d'augmenter le taux de résection microscopique complète (R0) dans le traitement chirurgical des GIST à haut risque de résection microscopique incomplète (R1) ou impossible (R2). Pour ce faire, une étude prospective multicentrique de phase II a été réalisée. Le traitement néoadjuvant à l'IM a été instauré chez des patients porteurs d'une GIST localement avancée ou métastatique. Au total, quatorze patients ont reçu une dose de 400-600 mg/d d'IM pour une durée de 6-12 mois avant la chirurgie. Quatorze patients ont été inclus dans l'étude. Onze ont eu une chirurgie à visée curative, un patient a démontré une maladie non-réséquable suite à une laparotomie exploratrice et deux patients ont refusé la chirurgie. Après un suivi moyen de 48 mois, tous les patients opérés étaient vivants et sept sans évidence de récidive. L'utilisation prolongée (12 mois) d'IM dans un contexte néoadjuvant est faisable, sécuritaire, efficace et comporte peu de toxicité. De plus, cette approche est associée à des hauts taux de résection complète (R0), tout en permettant une chirurgie moins extensive. Des études de phase III actuellement en cours sont nécessaires afin de confirmer nos résultats. / Gastrointestinal stromal tumor (GIST) is the most common mesenchymal malignancy of the GI tract. The current standard of care for GIST is surgical complete resection with negative margins. The agent response rate as well as survival advantages obtained with imatinib mesylate in patients with metastatic and/or non-resectable GIST has lead clinicians to evaluate this therapy as neoadjuvant treatment in patients with locally advanced or metastatic but potentially resectable GIST. This study was designed to evaluate the efficacy of neoadjuvant use of imatinib mesylate until maximal clinical response in potentially resectable GIST patients (locally advanced or metastatic), in order to provide preliminary data regarding the efficacy of this approach in the surgical treatment of GIST at high-risk of incomplete microscopic (R1) or macroscopic (R2) margins. A prospective multicenter phase II trial was designed. Fourteen consecutive patients diagnosed with advanced GIST received imatinib at dose of 400 mg/d to 600 mg/d, given from 6 to 12 months prior to surgery. Amoung the 14 patients included, 11 underwent surgery and had a complete microscopic resection (R0). After a median follow-up of 48 months, all operated patients were alive and 7 without evidence of recurrence. The prolonged use (12 months) of neoadjuvant imatinib is feasible, safe, eficient ans associated with low toxicity. Furthermore, it is associated with a high rate of microscopic resection (R0) and a less extensive surgical approach. Phase III study with higher cohorts are necessary to confirm our primary results.

Introduction: Les mutations du gène RAS sont présentes dans plusieurs types de cancers et ont une influence sur la réponse à la chimiothérapie. Excision repair cross- complementation group 1 (ERCC1) est un gène impliqué dans la réparation de l’acide désoxyribonucléique (ADN), et son polymorphisme au codon 118 est également associé à la réponse au traitement. Le peu d’études pronostiques portant sur ces deux gènes dans les cancers oto-rhino-laryngologiques (ORL) ne permet de tirer des conclusions claires. Objectifs: Déterminer l’influence des mutations de K-RAS codons 12 et 13 et du polymorphisme de ERCC1 codon 118 dans le traitement des cancers épidermoïdes avancés tête et cou traités par chimioradiothérapie concomitante à base de sels de platine. Méthode: Extraction de l’ADN provenant de spécimens de biopsie de patients traités par chimioradiothérapie concomitante pour des cancers avancés tête et cou, et ayant un suivi prospectif d’au moins deux ans. Identification des mutations de K-RAS codons 12 et 13 et du polymorphisme de ERCC1 au codon 118 dans les spécimens et corrélation de ces marqueurs avec la réponse au traitement. Résultats: Les mutations de K-RAS codon 12 sont associées à un moins bon contrôle loco-régional par rapport aux tumeurs ne démontrant pas la mutation (32% vs 83% p=0.03), sans affecter pour autant la survie globale. Aucune mutation de K-RAS codon 13 n’a été identifiée. Les différents polymorphismes de ERCC1 n’ont pas eu d’impact sur la réponse au traitement. Conclusion: Les mutations de K-RAS codons 12 et 13 et le polymorphisme de ERCC1 au codon 118 ne semblent pas mettre en évidence les patients qui bénéficieraient d’une autre modalité thérapeutique. / Background: RAS gene mutations have been shown to occur in certain malignancies and have an impact treatment response and overall prognosis. Excision repair cross- complementation group 1 (ERCC1) is a gene implicated in deoxyribonucleic acid (DNA) repair, whose polymorphism at codon 118 has been linked to treatment response. Studies of these two genes in head and neck oncology literature have shown inconsistent results. Objectives: Determine the influence of K-RAS mutations (codons 12 and 13) and the polymorphism of ERCC1 codon 118 in patients with locally advanced head and neck cancer treated with concomitant platinum-based chemoradiation therapy. Methods: DNA extraction from paraffin-embedded biopsy specimens of patients with advanced head and neck squamous cell carcinoma treated with concomitant chemoradiation and followed prospectively for at least two years. Identification of K- RAS mutations (codons 12 and 13) and ERCC1 codon 118 polymorphism in the extracted DNA. Correlation of these markers with treatment response. Results: K-RAS codon 12 mutations were associated with a worse locoregional control than tumors without any mutations (32% vs 83% p=0.03); however, mutational status did not influence overall survival. No K-RAS codon 13 mutation was identified in our specimens. The different ERCC1 polymorphisms did not have an impact on treatment response. Conclusion: K-RAS mutational status (codon 12 and 13) and ERCC1 codon 118 polymorphism does not seem to discriminate between patients for whom another treatment option should be sought in patients with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma.