Hintergrund Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine myeloproliferative Er- krankung, die aufgrund ihres Modellcharakters unter der Behandlung mit Tyrosin-Kinase- Inhibitoren (TKI) gut für eine Beschreibung mittels computerbasierter Modelle geeignet ist. Grundlage für die Entstehung einer CML ist die Bildung eines Philadelphia-Chromosoms durch eine Translokation der Chromosomen 9 und 22. Es resultiert das Onkogen BCR- ABL1, welches für eine konstitutiv aktive Tyrosinkinase codiert. Diese führt zu ungeregelter Proliferation der betroffen Zellen und zur Verdrängung der gesunden Blutbildung. Das überaktivierte Protein kann durch TKIs gezielt gehemmt werden. Damit ist es möglich, die Tumorlast erheblich zu senken und das Fortschreiten der Erkrankung aufzuhalten. Aktuell werden in der klinischen Anwendung außerhalb von Studien TKIs für die gesamte Lebensdauer der Patienten eingesetzt. Absetzstudien zeigten, dass circa 50% der Patienten nach einer über zwei Jahren nicht nachweisbaren BCR-ABL1-Last nach Behandlungsstopp kein erneutes Anwachsen der Tumorlast aufwiesen. Die Anwendung von computergestützten Modellsimulationen hilft, Zugriff auf die klinisch nur schwer zu messenden leukämischen Stammzellen zu bekommen und darüber Vorhersagen über den weiteren Therapieverlauf zu treffen. Aufgabenstellung Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollen Möglichkeiten der Übertragung von Patientendaten auf das etablierte Modell nach Roeder und Loeffler (2002) verbessert werden. Die vom Modell vorhergesagten Stammzellkinetiken sollen abschließend auf Praxistauglichkeit geprüft werden. Material und Methoden Aufgrund der Vergleichbarkeit zu früheren Untersuchungen erfolgte die Auswahl von 51 Patienten des deutsches Armes der IRIS-Studie. Deren Therapieverläufe wurden analysiert und können über eine biphasische exponentielle (biexponentielle) bzw. über eine stückweise lineare Funktion beschreiben werden. Als Erweiterung der Arbeiten von Horn et al. (2013) wurden alle Parameter der biexponentiellen Funktion in die Entwicklung neuer Methoden einbezogen. Zusätzlich wurde untersucht, ob die Einbeziehung von zensierten Messpunkte die Form der biexponentiellen Funktion verändert. Basierend auf den Therapiedaten der IRIS-Patienten erfolgte die Ermittlung eines Para meterraumes für Eingangsparameter der Modellsimulation (Modellparameter), welcher in 270.400 individuelle Paramterkombinationen unterteilt wurde. Es erfolgten anschließend die Simulation und Auswertung nach der biexponentiellen Beschreibung. Auf Basis dieser erheblich größeren Datengrundlage konnten zwei neue Verfahren der Modellparameteridentifikation für individuelle Patienten entwickelt werden. Einerseits wurde in Anlehnung an die Arbeit von Horn et al. (2013) ein Verfahren unter Nutzung der Regression vorgestellt. Andererseits konnte über den Vergleich der Abstände zwischen simulierten und realen Therapieverläufen eine Suche (lookup-table) etabliert werden. Die Berechnung des Abstandes zwischen Therapieverläufen ermöglicht gleichzeitig den Vergleich der verschiedenen Verfahren und damit eine Aussage über deren Anpassungsgüte. Zum Schluss wurde beispielhaft für einen Patienten das Verfahren der lookup-table angewendet und die resultierende Stammzellkinetik weiter analysiert. Ergebnisse Einführend erfolgte die Analyse der resultierenden biexponentiellen Funktion mit und ohne Einbeziehung von Messunsicherheiten. Es zeigte sich, dass der Verlauf dieser Funktion besonders in Bereichen, die von einbezogenen Messunsicherheiten betroffen sind, abweichend ist. Die Beschreibung des Langzeitverlaufs erfolgt jedoch annähernd gleich. Anschließend erfolgte die Validierung der Größe des vorsimulierten Datenpool anhand eines Vergleichs der statistischen Parameter von Patienten und Simulationen. Dieser zeigte sich dabei für die weiteren Untersuchungen geeignet. Die Nutzung der lookup-table zur Identifikation der am besten zu einem Patienten passenden Therapiesimulation ist überlegen sowohl gegenüber von der Horn et al. (2013) beschriebenen als auch in dieser Arbeit neu entwickelten Regressionsverfahren. Diese ergeben deutliche Abweichungen zwischen Patientendaten und Simulation. Eine Analyse des vorhergesagten Therapieverlaufes im Stammzellkompartiment ergibt jedoch, dass ähnliche Therapieverläufe im peripheren Blut durch stark unterschiedliche Stammzellkonfigurationen beschrieben werden können. Es resultiert eine starke Streuung der vorhergesagten Zeitpunkte eines möglichen Therapieendes. Schlussfolgerungen Die Nutzung der lookup-table zu Identifikation einer passenden Therapiesimulation ist hoch effektiv und anderen Verfahren, die auf Regression basieren, überlegen. Die etablierte Computersimulation nach Roeder und Loeffler (2002) bietet Zugriff auf die Therapie in der Ebene der Stammzellen. Die in weiteren Analysen gezeigten Streuungen der vorhergesagten Therapieverläufe im Stammzellkompartiment lassen den Schluss zu, dass Methoden zur Eingrenzung der Stammzellverläufe entwickelt werden müssen, um die Vorhersagen klinisch nutzbar zu machen. Weiterhin muss anhand von Messungen an Knochenmarkproben von realen Patienten geprüft werden, ob die von der Simulation postulierten Verläufe der Tumorlast im Stammzellkompartiment der realen Behandlung entsprechen. Ausblick Die in aktuellen Arbeiten beschriebene Rolle des Immunsystems im Therapieverlauf der CML (Saussele et al. 2016; Clapp et al. 2016) sollte in eine Verbesserung des Stammzellmodells nach Roeder und Loeffler (2002) einfließen. Weiterhin kann die Validierung der im Rahmen der Individualmedizin zu treffenden Absetzvorhersagen letztendlich nur über klinische Absetzuntersuchungen ermöglicht werden. / Background Chronic myeloic leukaemia (CML) is a myeloproliferative disease, which is well suited for modelling approaches. It is characterized by the oncogenic BCR-ABL1 fusion gene originating from an inverse translocation of the chromosomes 9 and 22 leading to the Philadelphia chromosome. The result is a constitutively activated tyrosine-kinase. This is followed by an extensive proliferation of leukaemic stem cells leading to a displacement of normal haematopoesis. The molecular specificity of CML forms the basis of a highly efficient, targeted therapy by tyrosine kinase inhibitors (TKIs). TKIs can decrease the tumour burden and slow down or eventually stop progressing of the disease. Currently, in clinical applications drugs are administered for the remaining life span. Interestingly, in recent treatment cessation trials patients were stopped after two years of non-detectable tumour burden and about 50% remained without relapse. The application of computer-based modelling helps to gain access to stem cell counts being difficult to measure clinically. This forms the basis for predictions of long-term therapy outcomes. Aim of this work This work aims on identifying a suitable algorithm to efficiently identify model simulations that optimally decribe individual patient kinetics. Furthermore, the clinical usability of the new methods was investigated. Material and methods The analysed group of patients was chosen out of the German cohort of the IRIS trial to ensure comparability to former investigations. It consists of 51 individuals. The course of leukaemic burden , i. e. leukaemic vs. non-leukaemic cells on a single patient level can be described as a biphasic exponential (bi-exponential) or a piecewise linear function. As an extension to former methods described by Horn et al. (2013) all parameters are included into further method development. Additionally, an investigation was conducted whether censored data points change the functional behaviour of a bi-exponential fit based on patients’ data. According to therapy data of all patients an input parameter space for the model simulation was delimited, such that all observed patient kinetics can be mimicked by the model. This parameter space was uniformly divided into 270.400 discrete parameter combinations. The therapy simulation of each combination was conducted and described by a bi-exponential function likewise to the patients’ fit. With the help of these huge variety of in silico therapies two new methods of model parameter identification for individual patients were developed. The first one is an advanced approach based on a regression model proposed by Horn et al. (2013). The second one by comparing distances between the patients’ and the models’ bi-exponential functions (lookup table). The comparison of the distances between different therapy courses (either simulated or patients’ data) was also used to compare the quality of different methods. As an example, for one patient the stem cell kinetics from the model were analysed in more detail and checked for robustness. Such a strategy, which might build the basis for clinical applications. Results A comparison between the different bi-exponential functions with and without censored data points revealed differences especially in the area in which censoring was performed. However, for the long-term tumour burden censored data had no influence. Secondly, an investigation was performed showing the sufficiency of the pre-simulated therapy courses for the new methods, i. e. lookup-table and regression models. The lookup- table turns out to be superior to identify a therapy simulation for a unique patient, since the complexity of linear regression models lead to increased deviations between patients’ therapy courses and the simulations. Unfortunately, distinct stem cell configurations lead to similar therapy descriptions in peripheral blood, assuming the correctness of the model. As a result, the prediction of a safe treatment cessation is often widely spread. Conclusions The new developed lookup-table to identify model simulations suitable for an individual patient is highly effective and superior to other methods using regression models. The simulation of the TKI treatment using the agent-based model of Roeder und Loeffler (2002) gives easy access to therapy courses on the level of leukaemic stem cells. Unfortunately, the finding of a well fitting simulation within the peripheral blood is not enough to provide a point of safe treatment cessation, since different stem cell configurations can lead to similar therapy courses. Additionally, it is necessary to check which of the assumed therapy courses on the stem cell level is appropriate. This could be done by gathering more information from bone-marrow punctures during the course of treatment. Outlook Investigations of new data showed the important role of the immune system in CML treatment (Saussele et al. 2016; Clapp et al. 2016). This should be taken into account by improving the model of Roeder und Loeffler (2002). Additionally, data from cessation trials can be used to validate the model assumptions.

Im Zentrum der Dissertation steht die Untersuchung der 1518 fertig gestellten 'Fürstlichen Chronik' des Freiburger Juristen und Historiographen Jakob Mennel. Sein monumentales, fünfbändiges Werk berichtet auf mehr als 2600 Text- und Bildseiten von der Genese des Hauses Habsburg und verfolgt diese detailliert durch einen Zeitraum von 2700 Jahren. Die interdisziplinär angelegte Grundlagenarbeit an der Schnittstelle von Kunstgeschichte, Literatur- und Geschichtswissenschaft erfasst sämtliche Kodizes der Chronik erstmals vollständig in Form einer Inhalts- und Funktionsanalyse. Genealogie wird als Denk- und Argumentationsmuster erläutert, der politisch-gesellschaftliche Hintergrund verschiedener Habsburger-Genealogien ab dem 10. Jh. skizziert und in das gedechtnus-Werk Kaiser Maximilians I. (1459-1519) eingeführt, um darauf basierend den Aufbau, die Zielsetzung und Funktion der 'Fürstlichen Chronik' Jakob Mennels herauszuarbeiten. Gezeigt wird, dass Mennels Genealogie dem Kaiser nicht nur zur Legitimierung seiner Herrschaft, sondern auch zur Stabilisierung der stets prekären Macht diente: Dies funktioniert einerseits über Mennels genealogischen Entwurf, insbesondere dessen ungebrochene Linienführung und die Rückbindung an die Idoneität, Tugend und Potenz zahlreicher weiterer Adelsgeschlechter. Verbreitet wird das in der Chronik entworfene Wissen durch bedeutende Bildwerke maximilianischer gedechtnus, die als Ergebnisse einer medialen Transformation der genealogischen Formel beschrieben werden. Dieser Konnex bildet neben dem Einbezug der weiteren Verarbeitung und Rezeption der 'Fürstlichen Chronik' den zweiten großen Untersuchungsschwerpunkt der Dissertation. Zentrale Aussagen der Chronik nehmen als implizite politisch-territoriale Ansprüche, in Text und Bild der einzelnen Medien jeweils divers organisiert, konkrete Gestalt an. Sie trugen, so die These, mit der Verbreitung des genealogischen Wissens der 'Fürstlichen Chronik' entscheidend zur Legitimierung und Stabilisierung habsburgischer Herrschaft bei - die bis 1918 bestand.:1. Einleitung 1.1 Ziele, Methoden und Aufbau 1.2 Forschungsstand 1.2.1 Genealogie 1.2.2 Genealogische Entwürfe unter Maximilian I.: Jakob Mennels ‚Fürstliche Chronik’ 2. Genealogie als Denk- und Argumentationsmuster 2.1 Leitideen und -differenzen genealogischer Texte 2.1.1 Ursprung und Herkommen 2.1.2 Fruchtbarkeit und Kontinuität 2.1.3 Geblüt 2.1.4 Heiligkeit 2.2 Bedeutung des Genealogischen im 15. und frühen 16. Jahrhundert 3. Genealogie bei den Habsburgern 3.1 Historische Entwicklung des Hauses Habsburg 3.2 Genealogische Konstruktionen 3.3 Maximilian I. Zum Konnex von Genealogie und gedechtnus 3.4 Die ‚Fürstliche Chronik’ Jakob Mennels 3.4.1 Vorarbeiten 3.4.2 Arbeit an der genealogischen Linienführung 3.4.3 Abschluss und Kontext der Chronik 3.4.4 Rezeption 4. Textanalyse: Methode und Ziel der ‚Fürstlichen Chronik’ 4.1 1. Buch – Die heidnische Vorgeschichte der Habsburger 4.1.1 Prolog und Quellennachweis 4.1.2 Ursprung im Königshaus Troja 4.1.3 Herkunft von den Römern und Franken. Zur Gegenüberstellung zweier genealogischer Entwürfe 4.1.4 Der habsburgische Stammbaum in Text und Bild 4.1.5 Analyse der medialen Inszenierung 4.2 2. Buch – Eine Erfolgsgeschichte: Der habsburgische Mannesstamm 4.2.1 Zur geblütsrechtlichen Argumentation legitimer Deszendenz 4.2.2 Erzählen vom Abstieg: Gründung des habsburgischen Grafengeschlechts 4.2.3 Verwandtschaftsbezüge als Ausweis der eigenen Idoneität 4.2.4 Inszenierung Habsburgs als Erben der Häuser Babenberg, Zähringen und Burgund 4.2.5 Erzählen vom Aufstieg: Habsburgs Könige und Kaiser 4.3 3. Buch – Eine Verfallsgeschichte: Frankreichs Könige 4.3.1 Zur geblütsrechtlichen Argumentation illegitimer Deszendenz 4.3.2 Genealogischer Umbruch I: Merowinger – Karolinger 4.3.3 Genealogischer Umbruch II: Karolinger – Kapetinger 4.3.4 Genealogischer Umbruch III: Kapetinger – Haus Valois 4.3.5 Mediale Inszenierung genealogischer Umbrüche 4.3.6 Verdichtung von Geblüt: Habsburg, Portugal, Burgund 4.3.7 Verwandtschaftsverhältnisse als Rechtsbeziehungen 4.3.8 Genealogische Argumentation gegen Frankreich 4.3.9 Strategien der Verschlüsselung 4.4 4. Buch – Herrschaftsränge und Reiche des Hauses Habsburg 4.4.1 Heraldik als Abbreviatur genealogischen Wissens 4.4.2 Namenskunde als affirmatives Argument genealogischer Inszenierung 4.5 5. Buch – Selige und Heilige des Hauses Habsburg 4.5.1 Genealogisch-historiografische Struktur (1514) 4.5.2 Liturgisch-kalendarische Struktur (1518) 4.5.3 Mennels Entwurf einer habsburgischen Liturgie 5. Funktion und Bedeutung im gedechtnus-Werk Maximilians I. 5.1 Der Zaiger 5.1.1 Historienbilder 5.1.2 Leiterdarstellungen 5.1.3 Stammbäume und Spiegeldarstellungen der habsburgischen Heiligen 5.2 Die Holzschnittfolgen 5.2.1 Hans Burgkmairs Holzschnittgenealogie 5.2.2 Leonhard Becks Holzschnittheilige 5.3 Das Grabmal 5.4 Die Ehrenpforte 5.5 Der Triumphzug 5.6 Ausblick: Beispiele aus Numismatik und Baukunst 6. Ergebnisse Anhang A: Quellentexte Anhang B: Übersicht über die Konzeptionen zur habsburgisch-merowingischen Verbindung (1507–1518) Anhang C: Transkription der Kettendarstellungen (ÖNB cvp 3072*) Anhang D: Transkription der Stammbäume des zweiten Buches (ÖNB cvp 3073) Anhang E: Transkription der Stammbäume des dritten Buches (ÖNB cvp 3074) Anhang F: Jakob Mennels konstruierte Anbindung der Habsburger an die Merowinger Anhang G: Übersicht über die habsburgischen Seligen (1518, ÖNB cvp 3076) Anhang H: Übersicht über die habsburgischen Heiligen (1518, ÖNB cvp 3077) Anhang I: Übersicht über Habsburgs blutsverwandte Auserwählte (1514, ÖNB cvp 3077*) Anhang J: Übersicht über Habsburgs angeheiratete Auserwählte (1514, ÖNB cvp 3077**) Anhang K: Genealogische Stammfolge der Heiligen des Hauses Habsburg (1518, ÖNB cvp 7892) Abbildungsverzeichnis Abkürzungen und Siglen Quellen- und Literaturverzeichnis

Die vorliegende Chronologie soll einen Abriss über die Geschichte der Freiwilligen Feuerwehr Marienberg und die Entwicklung des organisierten Brandschutzes unserer Heimatstadt Marienberg seit Gründung der Feuerwehr im Jahr 1862 geben. [... aus dem Vorwort]

Charlotte Rinkefeil-Kirchner, (* 29.7.1902 Radeberg - † 27.10.1996 Radeberg). Philologin, Pädagogin, Historikerin, Chronistin und Autorin Zusätzlich zu ihrer Arbeit als Pädagogin und Philologin hat sie unersetzlich Wertvolles für die Stadt Radeberg geschaffen, das für die Geschichte unserer Stadt von großer Bedeutung ist: „Die Chronik des Gesundheitswesens der Stadt Radeberg“. In unserer Radeberger Stadtbibliothek sind diese fünf umfangreichen Bände zu finden, in denen sie einen Einblick in die früheste Geschichte der Krankenversorgung Radebergs bis zum Jahre 1945 gewährt, ebenso in die Entwicklung des Apothekenwesens, der Badereien, die Übersicht der Ärztegenerationen mit interessanten Kurzbiografien und Fotomaterial und das Bäderwesen im Rödertal – eine Gesamtchronik nicht nur von großem Fleiß, sondern auch unschätzbarem Wert.

Die Autorenbeiträge geben ein Gesamtbild über das Selbstverständnis der Dresdener Studiengemeinschaft Sicherheitspolitik (DSS) e. V. und ihr zehnjähriges Wirken. Eine Chronik zur Entstehungsgeschichte und Tätigkeit der DSS e. V. sowie 26 Anlagen ergänzen das Bild. Die Anlagen sind in der elektronischen Veröffentlichung nicht enthalten, es wird auf die Printausgabe verwiesen.:Vorwort des Herausgebers und der Autoren. Autorenbeiträge: - Wolfgang Scheler, Die Umwälzung im sicherheitspolitischen Denken der achtziger Jahre. - Rolf Lehmann, Wissenschaftler in Uniform vor neuen Herausforderungen. Sicherheitspolitische Forschung und Impulse für die Militärreform an der Militärakademie 'Friedrich Engels' in den Jahren 1988-1990. Erinnerungen an eine bewegte Zeit. - Joachim Klopfer, Rolf Lehmann, Wolfgang Scheler, Chronik ausgewählter Ereignisse, Zeitraum: August 1975 bis November 1990. - Joachim Klopfer, 10 Jahre Dresdener Studiengemeinschaft Sicherheitspolitik e. V. (DSS). . Einleitung. . 1 Kurzcharakteristik. . 2 Die Mitglieder der Studiengemeinschaft. . 3 Die DSS-Studienprojekte. . 4 Veranstaltungen und Publikationen (Übersichten).' - Wolfgang Scheler, 10 Jahre danach: Neuer Kalter Krieg oder gemeinsame Sicherheit. Anlagen (1 bis 26) zu den Beiträgen: Dokumente, Listen, Verzeichnisse. (nicht in der elektronischen Ausgabe enthalten, siehe Printausgabe)

Univ., Diss.--Gießen, 2002.

Im Zentrum der Dissertation steht die Untersuchung der 1518 fertig gestellten 'Fürstlichen Chronik' des Freiburger Juristen und Historiographen Jakob Mennel. Sein monumentales, fünfbändiges Werk berichtet auf mehr als 2600 Text- und Bildseiten von der Genese des Hauses Habsburg und verfolgt diese detailliert durch einen Zeitraum von 2700 Jahren. Die interdisziplinär angelegte Grundlagenarbeit an der Schnittstelle von Kunstgeschichte, Literatur- und Geschichtswissenschaft erfasst sämtliche Kodizes der Chronik erstmals vollständig in Form einer Inhalts- und Funktionsanalyse. Genealogie wird als Denk- und Argumentationsmuster erläutert, der politisch-gesellschaftliche Hintergrund verschiedener Habsburger-Genealogien ab dem 10. Jh. skizziert und in das gedechtnus-Werk Kaiser Maximilians I. (1459-1519) eingeführt, um darauf basierend den Aufbau, die Zielsetzung und Funktion der 'Fürstlichen Chronik' Jakob Mennels herauszuarbeiten. Gezeigt wird, dass Mennels Genealogie dem Kaiser nicht nur zur Legitimierung seiner Herrschaft, sondern auch zur Stabilisierung der stets prekären Macht diente: Dies funktioniert einerseits über Mennels genealogischen Entwurf, insbesondere dessen ungebrochene Linienführung und die Rückbindung an die Idoneität, Tugend und Potenz zahlreicher weiterer Adelsgeschlechter. Verbreitet wird das in der Chronik entworfene Wissen durch bedeutende Bildwerke maximilianischer gedechtnus, die als Ergebnisse einer medialen Transformation der genealogischen Formel beschrieben werden. Dieser Konnex bildet neben dem Einbezug der weiteren Verarbeitung und Rezeption der 'Fürstlichen Chronik' den zweiten großen Untersuchungsschwerpunkt der Dissertation. Zentrale Aussagen der Chronik nehmen als implizite politisch-territoriale Ansprüche, in Text und Bild der einzelnen Medien jeweils divers organisiert, konkrete Gestalt an. Sie trugen, so die These, mit der Verbreitung des genealogischen Wissens der 'Fürstlichen Chronik' entscheidend zur Legitimierung und Stabilisierung habsburgischer Herrschaft bei - die bis 1918 bestand.

Etwas anders soll es sein, dieses Buch zum 175-jährigen Jubiläum der Technischen Universität Chemnitz. Es erlaubt Vergleiche zwischen Generationen von Studierenden und Wissenschaftlern, die hier studiert, geforscht und gelebt haben. Es stellt Menschen vor, die im Großen und im Kleinen an der Geschichte der Hochschule mitgewirkt haben oder es noch tun. Es zeigt zudem viele Facetten der Universität und ihrer Vorläufereinrichtungen. Es gestattet aber auch den Blick in die Zukunft. Die Autoren erzählen Geschichten aus der Geschichte - und spielen dabei mit der Jubiläumszahl 175. Dazu zählen 1-Blicke in 7 Fachgebiete auf jeweils 5 Seiten sowie 1 x 7 x 5 Geschichten aus der Forschung. Außerdem ziehen sich 175 farblich hervorgehobene Superlative und Besonderheiten als "grüner Faden" durch das Buch.

Hintergrund Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine myeloproliferative Er- krankung, die aufgrund ihres Modellcharakters unter der Behandlung mit Tyrosin-Kinase- Inhibitoren (TKI) gut für eine Beschreibung mittels computerbasierter Modelle geeignet ist. Grundlage für die Entstehung einer CML ist die Bildung eines Philadelphia-Chromosoms durch eine Translokation der Chromosomen 9 und 22. Es resultiert das Onkogen BCR- ABL1, welches für eine konstitutiv aktive Tyrosinkinase codiert. Diese führt zu ungeregelter Proliferation der betroffen Zellen und zur Verdrängung der gesunden Blutbildung. Das überaktivierte Protein kann durch TKIs gezielt gehemmt werden. Damit ist es möglich, die Tumorlast erheblich zu senken und das Fortschreiten der Erkrankung aufzuhalten. Aktuell werden in der klinischen Anwendung außerhalb von Studien TKIs für die gesamte Lebensdauer der Patienten eingesetzt. Absetzstudien zeigten, dass circa 50% der Patienten nach einer über zwei Jahren nicht nachweisbaren BCR-ABL1-Last nach Behandlungsstopp kein erneutes Anwachsen der Tumorlast aufwiesen. Die Anwendung von computergestützten Modellsimulationen hilft, Zugriff auf die klinisch nur schwer zu messenden leukämischen Stammzellen zu bekommen und darüber Vorhersagen über den weiteren Therapieverlauf zu treffen. Aufgabenstellung Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollen Möglichkeiten der Übertragung von Patientendaten auf das etablierte Modell nach Roeder und Loeffler (2002) verbessert werden. Die vom Modell vorhergesagten Stammzellkinetiken sollen abschließend auf Praxistauglichkeit geprüft werden. Material und Methoden Aufgrund der Vergleichbarkeit zu früheren Untersuchungen erfolgte die Auswahl von 51 Patienten des deutsches Armes der IRIS-Studie. Deren Therapieverläufe wurden analysiert und können über eine biphasische exponentielle (biexponentielle) bzw. über eine stückweise lineare Funktion beschreiben werden. Als Erweiterung der Arbeiten von Horn et al. (2013) wurden alle Parameter der biexponentiellen Funktion in die Entwicklung neuer Methoden einbezogen. Zusätzlich wurde untersucht, ob die Einbeziehung von zensierten Messpunkte die Form der biexponentiellen Funktion verändert. Basierend auf den Therapiedaten der IRIS-Patienten erfolgte die Ermittlung eines Para meterraumes für Eingangsparameter der Modellsimulation (Modellparameter), welcher in 270.400 individuelle Paramterkombinationen unterteilt wurde. Es erfolgten anschließend die Simulation und Auswertung nach der biexponentiellen Beschreibung. Auf Basis dieser erheblich größeren Datengrundlage konnten zwei neue Verfahren der Modellparameteridentifikation für individuelle Patienten entwickelt werden. Einerseits wurde in Anlehnung an die Arbeit von Horn et al. (2013) ein Verfahren unter Nutzung der Regression vorgestellt. Andererseits konnte über den Vergleich der Abstände zwischen simulierten und realen Therapieverläufen eine Suche (lookup-table) etabliert werden. Die Berechnung des Abstandes zwischen Therapieverläufen ermöglicht gleichzeitig den Vergleich der verschiedenen Verfahren und damit eine Aussage über deren Anpassungsgüte. Zum Schluss wurde beispielhaft für einen Patienten das Verfahren der lookup-table angewendet und die resultierende Stammzellkinetik weiter analysiert. Ergebnisse Einführend erfolgte die Analyse der resultierenden biexponentiellen Funktion mit und ohne Einbeziehung von Messunsicherheiten. Es zeigte sich, dass der Verlauf dieser Funktion besonders in Bereichen, die von einbezogenen Messunsicherheiten betroffen sind, abweichend ist. Die Beschreibung des Langzeitverlaufs erfolgt jedoch annähernd gleich. Anschließend erfolgte die Validierung der Größe des vorsimulierten Datenpool anhand eines Vergleichs der statistischen Parameter von Patienten und Simulationen. Dieser zeigte sich dabei für die weiteren Untersuchungen geeignet. Die Nutzung der lookup-table zur Identifikation der am besten zu einem Patienten passenden Therapiesimulation ist überlegen sowohl gegenüber von der Horn et al. (2013) beschriebenen als auch in dieser Arbeit neu entwickelten Regressionsverfahren. Diese ergeben deutliche Abweichungen zwischen Patientendaten und Simulation. Eine Analyse des vorhergesagten Therapieverlaufes im Stammzellkompartiment ergibt jedoch, dass ähnliche Therapieverläufe im peripheren Blut durch stark unterschiedliche Stammzellkonfigurationen beschrieben werden können. Es resultiert eine starke Streuung der vorhergesagten Zeitpunkte eines möglichen Therapieendes. Schlussfolgerungen Die Nutzung der lookup-table zu Identifikation einer passenden Therapiesimulation ist hoch effektiv und anderen Verfahren, die auf Regression basieren, überlegen. Die etablierte Computersimulation nach Roeder und Loeffler (2002) bietet Zugriff auf die Therapie in der Ebene der Stammzellen. Die in weiteren Analysen gezeigten Streuungen der vorhergesagten Therapieverläufe im Stammzellkompartiment lassen den Schluss zu, dass Methoden zur Eingrenzung der Stammzellverläufe entwickelt werden müssen, um die Vorhersagen klinisch nutzbar zu machen. Weiterhin muss anhand von Messungen an Knochenmarkproben von realen Patienten geprüft werden, ob die von der Simulation postulierten Verläufe der Tumorlast im Stammzellkompartiment der realen Behandlung entsprechen. Ausblick Die in aktuellen Arbeiten beschriebene Rolle des Immunsystems im Therapieverlauf der CML (Saussele et al. 2016; Clapp et al. 2016) sollte in eine Verbesserung des Stammzellmodells nach Roeder und Loeffler (2002) einfließen. Weiterhin kann die Validierung der im Rahmen der Individualmedizin zu treffenden Absetzvorhersagen letztendlich nur über klinische Absetzuntersuchungen ermöglicht werden. / Background Chronic myeloic leukaemia (CML) is a myeloproliferative disease, which is well suited for modelling approaches. It is characterized by the oncogenic BCR-ABL1 fusion gene originating from an inverse translocation of the chromosomes 9 and 22 leading to the Philadelphia chromosome. The result is a constitutively activated tyrosine-kinase. This is followed by an extensive proliferation of leukaemic stem cells leading to a displacement of normal haematopoesis. The molecular specificity of CML forms the basis of a highly efficient, targeted therapy by tyrosine kinase inhibitors (TKIs). TKIs can decrease the tumour burden and slow down or eventually stop progressing of the disease. Currently, in clinical applications drugs are administered for the remaining life span. Interestingly, in recent treatment cessation trials patients were stopped after two years of non-detectable tumour burden and about 50% remained without relapse. The application of computer-based modelling helps to gain access to stem cell counts being difficult to measure clinically. This forms the basis for predictions of long-term therapy outcomes. Aim of this work This work aims on identifying a suitable algorithm to efficiently identify model simulations that optimally decribe individual patient kinetics. Furthermore, the clinical usability of the new methods was investigated. Material and methods The analysed group of patients was chosen out of the German cohort of the IRIS trial to ensure comparability to former investigations. It consists of 51 individuals. The course of leukaemic burden , i. e. leukaemic vs. non-leukaemic cells on a single patient level can be described as a biphasic exponential (bi-exponential) or a piecewise linear function. As an extension to former methods described by Horn et al. (2013) all parameters are included into further method development. Additionally, an investigation was conducted whether censored data points change the functional behaviour of a bi-exponential fit based on patients’ data. According to therapy data of all patients an input parameter space for the model simulation was delimited, such that all observed patient kinetics can be mimicked by the model. This parameter space was uniformly divided into 270.400 discrete parameter combinations. The therapy simulation of each combination was conducted and described by a bi-exponential function likewise to the patients’ fit. With the help of these huge variety of in silico therapies two new methods of model parameter identification for individual patients were developed. The first one is an advanced approach based on a regression model proposed by Horn et al. (2013). The second one by comparing distances between the patients’ and the models’ bi-exponential functions (lookup table). The comparison of the distances between different therapy courses (either simulated or patients’ data) was also used to compare the quality of different methods. As an example, for one patient the stem cell kinetics from the model were analysed in more detail and checked for robustness. Such a strategy, which might build the basis for clinical applications. Results A comparison between the different bi-exponential functions with and without censored data points revealed differences especially in the area in which censoring was performed. However, for the long-term tumour burden censored data had no influence. Secondly, an investigation was performed showing the sufficiency of the pre-simulated therapy courses for the new methods, i. e. lookup-table and regression models. The lookup- table turns out to be superior to identify a therapy simulation for a unique patient, since the complexity of linear regression models lead to increased deviations between patients’ therapy courses and the simulations. Unfortunately, distinct stem cell configurations lead to similar therapy descriptions in peripheral blood, assuming the correctness of the model. As a result, the prediction of a safe treatment cessation is often widely spread. Conclusions The new developed lookup-table to identify model simulations suitable for an individual patient is highly effective and superior to other methods using regression models. The simulation of the TKI treatment using the agent-based model of Roeder und Loeffler (2002) gives easy access to therapy courses on the level of leukaemic stem cells. Unfortunately, the finding of a well fitting simulation within the peripheral blood is not enough to provide a point of safe treatment cessation, since different stem cell configurations can lead to similar therapy courses. Additionally, it is necessary to check which of the assumed therapy courses on the stem cell level is appropriate. This could be done by gathering more information from bone-marrow punctures during the course of treatment. Outlook Investigations of new data showed the important role of the immune system in CML treatment (Saussele et al. 2016; Clapp et al. 2016). This should be taken into account by improving the model of Roeder und Loeffler (2002). Additionally, data from cessation trials can be used to validate the model assumptions.

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