Introdução: As técnicas de reprodução assistida (TRA) são o principal tratamento para a infertilidade, que afeta 9-15% dos casais em idade reprodutiva. No entanto, o alto custo do tratamento, que se deve principalmente aos medicamentos utilizados para a estimulação ovariana (EO), muitas vezes é um fator limitante ao acesso e à continuação. O objetivo deste estudo é avaliar a viabilidade de um novo protocolo de OS simplificado e de custo reduzido, que inclui o uso de medicamentos orais e um menor número de injeções, a fim de idealizar um estudo clínico randomizado. Métodos: Foram convidadas a participar todas as mulheres que seriam submetidas a EO para TRA em um serviço de reprodução universitário no Brasil entre abril de 2015 e fevereiro de 2016 com <= 90 Kg, 18-40 anos e com uma contagem de folículos antrais (CFA) >=9. 40 pacientes que preenchiam aos critérios de inclusão concordaram em participar e iniciaram a EO no segundo ou terceiro dia da menstruação. O protocolo incluía letrozol 7,5mg/dia por 5 dias e citrato de clomifeno 100mg/dia até o dia da maturação folicular por via oral e uma injeção subcutânea única de corifolitropina alfa 100 mcg no terceiro dia de estimulação. O monitoramento com ultrassonografia foi feito no primeiro de estímulo, no oitavo dia e em seguida a cada dois dias. O desencadeamento da maturação final foi realizado com agonista do GnRH, leuprolida 1mg ou triptorelina 0,2mg, por via subcutânea. A captação de oócitos foi realizada 35-36 horas depois. Nenhum antagonista do GnRH foi usado na prevenção do pico precoce de LH. A maioria dos oócitos foi injetada e todos os embriões foram criopreservados para posterior transferência. Os resultados foram comparados com outras 40 pacientes submetidas à EO convencional no mesmo serviço e período de tempo, selecionadas aleatoriamente de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Ambos os grupos foram divididos em subgrupos de acordo com a CFA: 9-19 ou >19. Resultados: Não houve diferença entre o grupo controle e o da pesquisa quanto à idade, peso, índice de massa corporal e CFA. Os resultados para o novo protocolo foram: mediana de oócitos totais recuperados de 12 e de oócitos MII de 9. No subgrupo com CFA 9-19, as medianas foram de 9 e 7,5 e no subgrupo > 19 foram de 16 e 13. As taxas de fertilização e clivagem foram 72% e 93%, respectivamente. Não houve diferença estatísticaentre estes resultados e o grupo controle. A duração média da EO foi de 11 dias, 2 dias a mais em relação ao controle. Houve dois casos de síndrome de hiperestimulação ovariana, um moderado e um grave de acordo com os critérios de Golan. Ambos foram tratados clinicamente com hidratação, medicação sintomática e tromboprofilaxia, com melhora satisfatória em poucos dias. Conclusão: Apesar da duração mais longa da EO com o novo protocolo, o número de oócitos totais e MII recuperados e as taxas de fertilização e clivagem foram satisfatórios. Assim, este novo é viável para posterior avaliação em um estudo controlado randomizado. / Introduction: Assisted reproduction techniques are the main treatment for infertility, that affects 9-15% of couples at reproductive age. However, the high cost of the treatment, which is often a limiting factor to access and continuation, is mainly due to medications used for controlled ovarian stimulation (OS). The objective of this study is to evaluate the feasibility of a new friendly and low-cost OS protocol, including the use of oral and low-cost medications and reducing the number of injections, in order to enable the design of a large randomized controlled trial. Methods: All women undergoing ART with OS in a university fertility center in Brazil within abril-2015 to Feb-2016 with <= 90 Kg, 18-40 years, and with an antral follicle count (AFC) >= 9 were invited to participate. 40 patients which matched inclusion criteria agreed to participate and started OS on menstruation days 2 or 3. They received oral letrozole 7.5mg/day for 5 days and oral clomiphene citrate 100mg daily until the triggering. On stimulation day-3 they received a single dose of corifollitropin alfa 100mcg subcutaneously. Ultrasound monitoring started on day-8 and proceeded every other day. The final triggering was performed as usual with GnRH agonist, leuprolide 1mg or triptorelin 0.2mg, subcutaneously. The oocyte retrieval was performed 35-36 hours afterwards. No GnRH antagonist was used for prevention of LH surge. Most oocytes were injected and all embryos were cryopreserved for later transfer. Some patients decided for oocytes cryopreservation. The results were compared to other 40 patients who underwent conventional OS at the same service and period of time, randomly selected according to inclusion and exclusion criteria. Both groups were divided in two subgroups according AFC: 9-19 and >19. The primary outcome was the number of mature (MII) oocytes retrieved. Results: There was no difference in control and research group regarding age, weight, body mass index and AFC. The results for the new protocol were: the median number of total oocytes retrieved was 12 and of MII oocytes 9. In AFC 9-19 subgroup the median was 9 and 7.5 and in >19 AFC subgroup was 16 and 13. The fertilization and cleavage rates were respectively 72% and 93%. No statistical difference was found between this results and the control group. The median length of OS was 11 days, with a 2 days increase comparing tocontrol. There were two cases of ovarian hyperstimulation syndrome, one moderate and one severe according to the Golan criteria. Both were clinically treated with hyperhydration, symptomatic medication and thromboprophylaxis with satisfactory improvement within few days. Conclusions: Besides a longer duration in the OS, the number of total and MII oocytes, fertilization and cleavage rates were satisfactory. Thus this new friendly and low cost OS protocol is feasible for further evaluation in a randomized controlled trial.

Introdução: As técnicas de reprodução assistida (TRA) são o principal tratamento para a infertilidade, que afeta 9-15% dos casais em idade reprodutiva. No entanto, o alto custo do tratamento, que se deve principalmente aos medicamentos utilizados para a estimulação ovariana (EO), muitas vezes é um fator limitante ao acesso e à continuação. O objetivo deste estudo é avaliar a viabilidade de um novo protocolo de OS simplificado e de custo reduzido, que inclui o uso de medicamentos orais e um menor número de injeções, a fim de idealizar um estudo clínico randomizado. Métodos: Foram convidadas a participar todas as mulheres que seriam submetidas a EO para TRA em um serviço de reprodução universitário no Brasil entre abril de 2015 e fevereiro de 2016 com <= 90 Kg, 18-40 anos e com uma contagem de folículos antrais (CFA) >=9. 40 pacientes que preenchiam aos critérios de inclusão concordaram em participar e iniciaram a EO no segundo ou terceiro dia da menstruação. O protocolo incluía letrozol 7,5mg/dia por 5 dias e citrato de clomifeno 100mg/dia até o dia da maturação folicular por via oral e uma injeção subcutânea única de corifolitropina alfa 100 mcg no terceiro dia de estimulação. O monitoramento com ultrassonografia foi feito no primeiro de estímulo, no oitavo dia e em seguida a cada dois dias. O desencadeamento da maturação final foi realizado com agonista do GnRH, leuprolida 1mg ou triptorelina 0,2mg, por via subcutânea. A captação de oócitos foi realizada 35-36 horas depois. Nenhum antagonista do GnRH foi usado na prevenção do pico precoce de LH. A maioria dos oócitos foi injetada e todos os embriões foram criopreservados para posterior transferência. Os resultados foram comparados com outras 40 pacientes submetidas à EO convencional no mesmo serviço e período de tempo, selecionadas aleatoriamente de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Ambos os grupos foram divididos em subgrupos de acordo com a CFA: 9-19 ou >19. Resultados: Não houve diferença entre o grupo controle e o da pesquisa quanto à idade, peso, índice de massa corporal e CFA. Os resultados para o novo protocolo foram: mediana de oócitos totais recuperados de 12 e de oócitos MII de 9. No subgrupo com CFA 9-19, as medianas foram de 9 e 7,5 e no subgrupo > 19 foram de 16 e 13. As taxas de fertilização e clivagem foram 72% e 93%, respectivamente. Não houve diferença estatísticaentre estes resultados e o grupo controle. A duração média da EO foi de 11 dias, 2 dias a mais em relação ao controle. Houve dois casos de síndrome de hiperestimulação ovariana, um moderado e um grave de acordo com os critérios de Golan. Ambos foram tratados clinicamente com hidratação, medicação sintomática e tromboprofilaxia, com melhora satisfatória em poucos dias. Conclusão: Apesar da duração mais longa da EO com o novo protocolo, o número de oócitos totais e MII recuperados e as taxas de fertilização e clivagem foram satisfatórios. Assim, este novo é viável para posterior avaliação em um estudo controlado randomizado. / Introduction: Assisted reproduction techniques are the main treatment for infertility, that affects 9-15% of couples at reproductive age. However, the high cost of the treatment, which is often a limiting factor to access and continuation, is mainly due to medications used for controlled ovarian stimulation (OS). The objective of this study is to evaluate the feasibility of a new friendly and low-cost OS protocol, including the use of oral and low-cost medications and reducing the number of injections, in order to enable the design of a large randomized controlled trial. Methods: All women undergoing ART with OS in a university fertility center in Brazil within abril-2015 to Feb-2016 with <= 90 Kg, 18-40 years, and with an antral follicle count (AFC) >= 9 were invited to participate. 40 patients which matched inclusion criteria agreed to participate and started OS on menstruation days 2 or 3. They received oral letrozole 7.5mg/day for 5 days and oral clomiphene citrate 100mg daily until the triggering. On stimulation day-3 they received a single dose of corifollitropin alfa 100mcg subcutaneously. Ultrasound monitoring started on day-8 and proceeded every other day. The final triggering was performed as usual with GnRH agonist, leuprolide 1mg or triptorelin 0.2mg, subcutaneously. The oocyte retrieval was performed 35-36 hours afterwards. No GnRH antagonist was used for prevention of LH surge. Most oocytes were injected and all embryos were cryopreserved for later transfer. Some patients decided for oocytes cryopreservation. The results were compared to other 40 patients who underwent conventional OS at the same service and period of time, randomly selected according to inclusion and exclusion criteria. Both groups were divided in two subgroups according AFC: 9-19 and >19. The primary outcome was the number of mature (MII) oocytes retrieved. Results: There was no difference in control and research group regarding age, weight, body mass index and AFC. The results for the new protocol were: the median number of total oocytes retrieved was 12 and of MII oocytes 9. In AFC 9-19 subgroup the median was 9 and 7.5 and in >19 AFC subgroup was 16 and 13. The fertilization and cleavage rates were respectively 72% and 93%. No statistical difference was found between this results and the control group. The median length of OS was 11 days, with a 2 days increase comparing tocontrol. There were two cases of ovarian hyperstimulation syndrome, one moderate and one severe according to the Golan criteria. Both were clinically treated with hyperhydration, symptomatic medication and thromboprophylaxis with satisfactory improvement within few days. Conclusions: Besides a longer duration in the OS, the number of total and MII oocytes, fertilization and cleavage rates were satisfactory. Thus this new friendly and low cost OS protocol is feasible for further evaluation in a randomized controlled trial.

To investigate the in vitro antioxidant properties of the ovulation induction drug, Citrate clomiphene (CC), and to access whether its effects are influenced by the Ala16Val polymorphism in the SOD2 gene, which encodes mitochondrial manganese superoxide dismutase (SOD), an in vitro experimental study testing the effect of different concentrations of CC on antioxidant capacity, reactive oxygen species (ROS) production and peripheral blood mononuclear cells (PBMC) culture viability was performed. A total of 58 healthy adult women were genotyped for the Ala16Val SOD2 polymorphism, and blood samples were collected to perform in vitro experiments analyzing the biological antioxidant effects of CC. Free radical production and cytotoxicity assays were performed on blood and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) with different Ala16Val SOD2 genotypes. According to the observations described here, CC exhibited antioxidant effects. Additionally, the CC treatments led to a decrease in ROS production, with blood samples from the AA genotype displaying a more responsive antioxidant effect from CC than other genotypes. AA and AV PBMCs showed an increase in viability following treatment with 10 μM CC when compared with PMBCs from control groups. In the VV PBMC group, only the 5 μM and 10 μM CC treatments presented a significant positive viability effect. The CC exhibits antioxidant activity, similar to that observed with other Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs), in the presence of the Ala16Val-SOD2 polymorphism suggesting pharmacogenetic effect. / Para investigar in vitro as propriedades antioxidantes de drogas que induzem a ovulação, como citrato de clomifeno (CC) e verificar se os efeitos são influenciados pelo polimorfismo Ala16Val do gene da SOD2, o qual codifica a superóxido dismutase (SOD) mitocondrial dependente de manganês. Um estudo experimental in vitro foi conduzido testando o efeito de diferentes concentrações de CC sobre a capacidade antioxidante, produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) e na viabilidade de células mononucleadas de sangue periférico (CMSP) em cultura celular. Um total de 58 mulheres adultas saudáveis foram genotipadas para o polimorfismo Ala16Val do gene da SOD2, e sangue foi coletado para realizar os experimentos in vitro e analisar os efeitos antioxidantes biológicos do CC. A produção de radicais livres e análise de citotoxicidade foram conduzidas em sangue e CMSP com diferentes genótipos do Ala16Val SOD2. De acordo com as observações descritas aqui, o CC exibiu um efeito antioxidante. Adicionalmente, os tratamentos com CC levaram a um decréscimo na produção de EROs, com amostras de sangue o genótipo AA desenvolveu um efeito antioxidante mais responsivo para o CC do que os outros genótipos. A cultura de CMSP dos genótipos AA e AV mostraram um aumento na viabilidade seguida do tratamento com 10μM CC quando comparada com as culturas CMSP do grupo controle. No grupo de cultura CMSP do genótipo VV, somente os tratamentos com 5μM e 10μM de CC apresentaram efeito positivo na viabilidade. O CC apresentou uma atividade antioxidante similar à observada com outros moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERMs). Entretanto, essa atividade foi influenciada pelos diferentes genótipos do polimorfismo Ala16Val SOD2 sugerindo efeito farmacogenético.

Bakgrund: Infertilitet är ett sjukdomstillstånd som innebär att ett par inte kan uppnå en klinisk graviditet under mer än ett år av försök. Det är mellan 10-15 % av alla par i fertil ålder som drabbas av tillståndet i varje land. Orsaken som hittas i 90 procent av fallen är antingen manliga, kvinnliga eller gemensamma faktorer. När ingen orsak hittas kallas det för oförklarlig-, eller idiopatisk infertilitet. Innan diagnostisering och eventuell behandling utförs därför noga utredningar med analyser på både kvinnan och mannen. Behandlingen bestäms därefter utifrån orsak. Vid kvinnlig infertilitet är in vitro-fertilisering (IVF) den mest vanliga icke-farmakologiska proceduren som används framför allt vid oförklarlig infertilitet och åldersfaktorer. Antiöstrogenet klomifencitrat har i många decennier varit farmakologiska förstahandsbehandlingen vid anovulatorisk infertilitet men vid de senaste 10 åren har den ersätts med aromatashämmaren letrozol som med en liknande mekanism kunnat ge upphov till ovulationsstimulering. Syfte: Syftet med examensarbetet var att utvärdera och jämföra effekterna av antiöstrogenet klomifencitrat med aromatashämmaren letrozol vid infertilitetsbehandling hos kvinnor. Metod: För att uppnå syftet utfördes litteratursökningar av relaterade vetenskapliga studier i den medicinska databasen PubMed. Nyckelorden som användes vid sökning var “female infertility”, “clomiphene” och “letrozole” och därefter hämtades fem randomiserade kontrollerade vetenskapliga artiklar (RCT) som granskades i resultatdelen av arbetet. Resultat: Samtliga studier, utom studie 5, visade att aromatashämmaren letrozol hade bättre effekt på ovulationstimuleringen och därmed också att uppnå klinisk graviditet än vad klomifencitrat hade. Administrering av letrozol ledde också till större tjocklek av endometrium och fler antalet mogna folliklar. Å andra sidan visade sig letrozol ge högre sannolikhet till multipla graviditet i studie 5. Det förekom ett par fall av allvarliga biverkningar under administrering av samtliga läkemedel, dock var majoriteten av biverkningarna milda och förekom i form utav huvudvärk, illamående, gastrointestinala besvär, trötthet och värmevallningar. Slutsats: Resultaten tyder på att letrozol är ett mer effektivt alternativ till infertilitetsbehandling av kvinnor. Eftersom den dessutom har mycket lägre halveringstid än klomifencitrat gör den mer säker att använda då det låg östrogennivå är ej optimal hos kvinnor i fertil ålder. / Background: Infertility is a condition that is based on a couple not being able to achieve a clinical pregnancy for more than a year of trying. Between 10-15 % of all heterosexual couples of childbearing age are affected by the condition in each country. The cause that is found in 90 percent of cases is either male-, female- or common factors. When no cause is found, it is called unexplained or idiopathic infertility. Before diagnosis and possible treatment, careful investigations are therefore performed with analysis on both the woman and the man. The treatment is then determined based on the cause. In female infertility, in vitro fertilization (IVF) is the most common non-pharmacological procedure used primarily for unexplained infertility and age factors. The antiestrogen clomiphene citrate has for many decades been the first-line parmacological treatment for anovulatory infertility, but in the last 10 years it has been replaced by the aromatase inhibitor letrozole, which with a similar mechanism have effect on ovulation stimulation. Aim: The aim of this thesis was to evaluate and compare the treatment effects of the antiestrogen clomiphene citrate with the aromatase inhibitor letrozole in female infertility. Method: A literature search of related scientific studies was implemented in the medical database PubMed. The keywords used in the searchfield were ”female infertility”, ”clomiphene” and ”letrozole” and then five randomized controlled trial articles (RCT) were selected to be reviewed in the results part of the thesis. Results: All studies, except for study 5, showed that the aromatase inhibitor letrozole had a better effect than clomiphene citrate on ovulation stimulation and thus also to achieve a clinical pregnancy. Administration of letrozole also led to greater endometrial thickness and increased numer of mature follicles. In study 5 on the other hand, letrozole was shown to increase the likelihood of multiple pregnancies. There were a couple of cases of serious side effects during the administration of these drugs, however, the majority of the side effects were mild and occured in the form of headaches, nausea, gastrointestinal disorders, fattigue, and hot flashes. Conclusion: In conclusion, the results suggest that letrozole is a more effective alternative to infertility treatment for women. In addition, since it has a much lower half-life than clomiphene citrate, it is safer to use as low estrogen levels are not optimal in women of childbearing potential.

L’infertilité touche environ 11 à 15 % des couples au Canada. Les modalités de la procréation médicalement assistée (PMA) incluent la stimulation ovarienne (SO), l’insémination intra-utérine (IIU) et les techniques de la reproduction assistée (TRA). Les grossesses multiples sont parmi les effets indésirables les plus communs de l’utilisation des TRA. Toutefois, il n’y a pas de consensus sur l’ampleur du risque de grossesses multiples associé à l’utilisation des modalités de la PMA. De plus, il n’est pas clair si les modalités de la PMA sont associées à un risque élevé de malformations congénitales majeures (MCM) d’un ou plusieurs systèmes et organes du corps humain. Un projet de recherche en trois volets a été développé afin de répondre à ces questions. Dans un premier volet, une étude cas-témoin a été conduite afin de quantifier le risque de naissances multiples associé à l’utilisation des modalités de la PMA. Comparativement à une conception spontanée (CS), le recours à la SO seule, l’IIU, et les TRA étaient associés à une augmentation significative de plus de quatre, neuf et 31 fois du risque de naissances multiples, respectivement. Les femmes ayant fait appel à une IIU+SO ou aux TRA avaient un risque accru de naissances multiples (odds ratio (OR)ajusté, 1,98; IC95%, 1,12-3,49; ORajusté, 6,81; IC95%, 3,72-12,49, respectivement) comparativement à l’utilisation de la SO seule. Dans un deuxième volet, une analyse cas-témoin a été conduite afin de quantifier le risque de MCM associés à l’utilisation des modalités de la PMA. Comparée à une CS, l'utilisation des TRA était associée à une augmentation du risque des malformations du système urogénitale (ORajusté, 3,11; IC95%, 1,33–7,27) et l'utilisation de l'IIU était associée à un risque accru des malformations du système musculosquelettique (ORajusté, 2,02; IC95%, 1,10–3,71). L'utilisation des TRA était associée à une augmentation du risque des malformations du système urogénitale (ORajusté, 7,18; IC95%, 1,59-32,53) par rapport à l’utilisation de la SO seule. Dans un troisième volet, les résultats de la revue systématique et méta-analyse ont démontré que l'utilisation de la SO seule et l’IIU±SO étaient associée à une augmentation significative de presque 9 fois du risque de grossesses multiples par rapport à une CS. Des augmentations similaires ont été observées suite à l’utilisation du citrate de clomifène seul. Par rapport à une CS, l'utilisation de la SO seule était associée à une augmentation significative de 48% du risque des malformations du système musculosquelettique, de 73% le risque des malformations du système nerveux, de 76% le risque de malformations congénitales du système digestif, de 68% le risque de malformations des yeux, des oreilles, du visage et du cou, et plus de deux fois le risque de malformations congénitales du système respiratoire. L'utilisation de l'IIU était associée à une augmentation significative de 52% du risque de malformations du système urogénitales et de 54% du risque de malformations musculosquelettiques par rapport à une CS. Bien que le risque de grossesses multiples associées aux TRA puisse être contrôlé par le transfert d'un embryon unique, un suivi particulier devrait être accordée au risque de grossesses multiples associé à l’utilisation des traitements n’impliquant pas un transfert d’embryons. L’effet tératogène potentiel associé à l’utilisation des modalités de la PMA doit être considéré dans la prise des décisions thérapeutiques. La mise en place d’un registre de la PMA pour la surveillance des effets périnataux indésirables devient nécessaire / Infertility affects 11 to 15% of couples in Canada. The modalities of medically assisted reproduction (MAR) include ovarian stimulation (OS), intrauterine insemination (IUI) and assisted reproduction techniques (ART). Multiple pregnancies are among the most common side effects of using ART. However, there is no consensus on the magnitude of the risk of multiple pregnancies associated with the use of MAR modalities. In addition, it is unclear whether the modalities of MAR are associated with a high risk of major congenital malformations (MCM) affecting one or more specific organ system. A three-part research project was developed to answer these questions. In the first part, a case-control study was conducted to quantify the risk of multiple births associated with the use of the three MAR modalities. Compared to spontaneous conception (SC), the use of OS alone, IUI, and ART was associated with a significant increase of more than four, nine, and 31 times the risk of multiple births, respectively. Women who used IUI with OS or ART had an increased risk of multiple births (adjusted odds ratio (OR), 1.98; 95%CI, 1.12-3.49; adjusted OR, 6.81; 95%CI, 3.72-12.49, respectively) compared to the use of OS alone. In a second part, a case-control analysis was conducted in order to quantify the risk of MCM associated with the use of MAR modalities. Compared to SC, the use of ART was associated with an increased risk of urogenital malformations (adjusted OR, 3.11; 95%CI, 1.33–7.27) and the use of IUI was associated with increased risk of musculoskeletal malformations (adjusted OR, 2.02; 95% CI, 1.10–3.71). The use of ART was associated with an increased risk of urogenital malformations (adjusted OR, 7.18; 95% CI 1.59-32.53) compared to the use of OS alone. In a third part, results of the systematic review and meta-analysis demonstrated that the use of OS alone and IUI ± OS were associated with a significant increase of nine times the risk of multiple pregnancies compared to a SC. Similar increases have been found following the use of clomiphene citrate alone. Compared to SC, the use of OS alone was associated with a significant 48% increased risk of musculoskeletal malformations, 73% increased risk of malformations of the nervous system, 76% increased risk of digestive system malformations, 68% increased risk of malformations of the eye, ear, face and neck, and more than twice the risk of congenital respiratory system malformations. The use of IUI was associated with a significant 52% increased risk of urogenital malformations and 54% increased risk of musculoskeletal malformations compared to SC. Although the risk of multiple pregnancies associated with ART can be controlled using a single embryo transfer in IVF cycles, monitoring the risk of multiple pregnancies associated with the use of treatments that do not involve embryo transfer is essential. The potential teratogenic effect associated with the use of MAR modalities should be considered when making therapeutic decisions. The establishment of a registry for the surveillance of MAR adverse perinatal outcomes becomes necessary.

Introduction: Male idiopathic infertility is a rising problem globally and a significant challenge in clinical practice. Clomiphene citrate emerges as a promising therapy. Our objective is to synthesize available primary evidence about the efficacy and safety of clomiphene citrate treatment for male idiopathic infertility. Materials and Methods: We carried out a Systematic Review. We performed the primary search in PubMed/MEDLINE, Embase, WoS, Medline, Scopus, Cochrane and Trip Database until December 2020 for RCTs evaluating the effect of clomiphene citrate therapy compared to placebo and other therapies on adult males from any age group with idiopathic infertility diagnosis according to WHO 2010 criteria and ICD-10. The outcomes we studied were divided between efficacy: pregnancy and spermogram changes; and security: adverse effects. We evaluated the risk of bias using the Cochrane® Risk of Bias tool. Results: From 1010 registries, we selected 11 RCTs. Sample sizes varied between 23 and 141 participants. Five studies compared clomiphene citrate versus placebo and the remaining six compared clomiphene versus other therapies. The clomiphene doses used in the intervention group were 25mg and 50mg. For the main outcome, pregnancy, nine studies presented results, only one had a positive effect with unclear results (Ghanem et al. RR 3,00; 95% CI; 1,09 –8,25; p<0,05). Seven trials reported a significant increase in sperm concentration, three reported increased motility and one in morphology. However, these changes did not reflect on the increase in pregnancies. Six studies reported adverse effects out of 291 patients that received clomiphene citrate. 12 participants (4.12%) reported adverse effects, including headache and visual symptoms, no serious adverse effects were presented. Conclusion: Due to the variability and heterogeneity of the studies, a qualitative synthesis could not be realized. Nevertheless, evidence suggests pregnancy would not be achieved and so, their use in male idiopathic infertility could not be recommended. Furthermore, better quality randomized controlled trials with a larger sample size are required to measure its effect more validly and reliably. / Introducción: La infertilidad idiopática masculina es un problema creciente a escala global y un desafío importante en la práctica clínica. El citrato de clomifeno se presenta como una terapia prometedora. El objetivo de nuestro estudio fue sintetizar la evidencia primaria disponible respecto a la eficacia y seguridad del tratamiento con citrato de clomifeno en la infertilidad idiopática masculina. Métodos: Llevamos a cabo una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Realizamos la búsqueda primaria en PubMed/Medline, Embase, WOS, Medline, Scopus, Cochrane y Trip Database hasta diciembre de 2020 para estudios que evalúan el efecto del tratamiento con citrato de clomifeno en comparación con placebo u otras terapias en pacientes adultos de cualquier grupo etario con diagnóstico de infertilidad idiopática masculina según los criterios de la OMS 2010 y el CIE-10. Los desenlaces que evaluamos fueron de eficacia: embarazo y cambios en el espermograma, y de seguridad: Eventos adversos (EA) totales, EA serios y que conllevan a EA descontinuar la terapia. Evaluamos el riesgo de sesgo mediante la herramienta Cochrane®. Resultados: De un total de 1010 registros, seleccionamos 11 estudios. Los tamaños de muestra variaron entre 23 a 141 pacientes. Cinco estudios comparan clomifeno frente a placebo y los seis restantes clomifeno frente a otras terapias. Las dosis de clomifeno usadas en el grupo intervención fueron de 25mg y 50mg. Para el desenlace principal en nuestra revisión, embarazo, nueve de los once ensayos presentaron resultados. Solo uno de ellos presentó efecto positivo para el embarazo, aunque con resultados imprecisos (Ghanem et al. RR 3,00; IC 95%; 1,09 –8,25; p<0,05). Siete ensayos reportaron aumento significativo de la concentración espermática, tres reportaron aumento en la motilidad y uno en morfología. Sin embargo, estas mejoras laboratoriales no se reflejaron en el aumento del número de embarazos. Por el lado de seguridad, de los seis estudios que reportaron este desenlace, de un total de 291 pacientes que recibieron Clomifeno, 12 personas (4,12%) reportaron EA, de los cuales tres descontinuaron la terapia por cefalea y molestias visuales, no se reportó EA serios. Conclusión: Dada la variabilidad y heterogeneidad de los estudios no se pudo realizar una síntesis cualitativa. No obstante, la evidencia apunta a que no habría efecto en el logro del embarazo, siendo este la finalidad principal de la terapia. Por, ende basados en la evidencia analizada no se podría recomendar su uso en el tratamiento de infertilidad idiopática. Se requieren estudios aleatorizados controlados de mejor calidad y con mayor tamaño de muestra, para medir de manera más válida y confiable su efecto. / Tesis

INTRODUÇÃO: A obesidade é uma das causas de hipogonadismo (HG) secundário no homem. A terapia de reposição padrão de testosterona (TRT) é associada à melhora dos parâmetros metabólicos, mas pode levar à infertilidade. Apenas recentemente indicou-se que não há novas evidências nível 1 para apoiar uma conexão definitiva entre TRT e eventos cardiovasculares (CV). OBJETIVO: Avaliar os efeitos do Citrato de Clomifeno (CC) em homens jovens com hipogonadismo associado à obesidade diagnosticado por testosterona total (TT) <= 300 ng/dL em duas ocasiões, sintomas positivos no questionário ADAM, hormônio Luteinizante (LH) baixo ou inadequadamente normal (VR: 1,7 - 8,6 UI/L). MÉTODOS: Estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo (PLB), longitudinal em centro único. Setenta e oito pacientes com idade entre 36,5±7,8 anos, índice de massa corporal (IMC) 46,2±8,5 kg/m2 foram randomizados (1:1) para receber CC 50 mg ou PLB durante 12 semanas. Os pacientes foram avaliados através de: 1) Parâmetros clínicos: Questionário ADAM, número de intercursos sexuais, queixa de insatisfação com a vida sexual; 2) Parâmetros hormonais: dosagem sérica de TT, testosterona livre, Estradiol (E2), LH, hormônio folículo estimulante (FSH), SHBG, relação TT:E2; 3) Parâmetros de composição corporal: IMC, circunferência abdominal (CA) e análise de bioimpedanciometria; 4) Parâmetros metabólicos: pressão arterial sistólica e diastólica, glicemia em jejum (GJ), hemoglobina glicada (HbA1c), índice HOMA-IR, colesterol total e frações, triglicérides; 5) Parâmetros de resposta CV: dilatação fluxo mediada artéria braquial (FMDAB), níveis circulantes de sICAM-1, sVCAM-1, Selectina-sE e quantificação de células endoteliais progenitoras (CEPs) por citometria de fluxo; 6) Efeitos adversos: hematócrito, antígeno prostático específico sérico (PSA), questionário internacional de sintomas prostáticos (I-PSS), dosagem sérica de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), e efeitos adversos autorreferidos. RESULTADOS: Na randomização os dois grupos foram semelhantes em relação à idade (CC: 35,5±7,8 anos, PLB: 35,6±7,8; p= 0,951), IMC (CC: 45,5±11,3 kg/m2; PLB: 47,2±9,6; p= 0,470), CA (CC: 137,5±17,9 cm; PLB: 140,2±19,6; p= 0,526) e testosterona total (CC: 225,8±70,0 ng/dL; PLB: 216,0±72,1; p= 0,543). Não houve diferenças nos parâmetros de resposta clínica, exceto com relação à queixa de perda de vigor nas ereções (p < 0,001). Observou-se elevação significativa (p= < 0,001) de TT, Testosterona livre, E2, LH, FSH e SHBG no grupo CC em comparação com PLB. Houve um aumento significativo (p < 0,001) na massa magra e na massa muscular; e também na massa livre de gordura (p= 0,004). O CC reduziu HDL em comparação com PLB (p < 0,001) e não mostrou efeito em outros parâmetros metabólicos. Não houve significância estatística nos parâmetros CV, indicando efeito nulo do tratamento. CC reduziu ALT (p < 0,001) e aumentou o PSA (p= 0,023) dentro dos limites da normalidade. CONCLUSÕES: CC foi efetivo para melhorar os parâmetros de resposta hormonal e afetou positivamente um parâmetro de resposta clínica (perda de vigor nas ereções). Apesar das alterações na composição corporal, não se observou melhora do perfil metabólico. No entanto, o CC não ocasionou resposta adversa nos parâmetros CV. O tratamento CC para HG parece ser uma alternativa efetiva em jovens obesos que desejam preservar sua fertilidade, mas ensaios clínicos de seguimento em longo prazo e com maior número de participantes são necessários para melhor análise do perfil metabólico e de sintomas, além de impactos CV / INTRODUCTION: Obesity can cause secondary hypogonadism in man. The standard testosterone replacement therapy (TRT) improves metabolic parameters but can lead to infertility. Only recently TRT was not clearly associated with adverse cardiovascular (CV) events, but its impacts on endothelial function are still controversial. AIM: To evaluate the effects of Clomiphene Citrate (CC) in out clinic young man with obesity related hypogonadism: total testosterone (TT) <= 300 ng/dL on two occasions, positive symptoms in ADAM questionnaire, Luteinizing Hormone (LH) low or inappropriate normal (RV: 1.7-8.6 IU/liter). METHODS: This is a randomized, double blind, placebo-controlled, parallel group, single-center study. Seventy eight patients aged 36.5±7.8 years, Body mass index (BMI) 46.2±8.5 kg/m2 were randomized (1:1) to receive CC 50 mg or Placebo (PLB) during 12 weeks. MAIN OUTCOME MEASURES: 1) Clinical symptomology: ADAM Questionnaire, number of sexual intercourses and satisfaction with sexual life; 2) Hormonal monitoring: serum TT, Free testosterone, Estradiol (E2), LH and Follicle-stimulating hormone (FSH), SHBG, TT/E2 ratio; 3) Body composition and anthropometric measurements: BMI, waist circumference (WC) and Bioelectric Impedance analysis parameters; 4) Metabolic response parameters: systolic and diastolic blood pressure, fasting blood glucose (FBG), glycated hemoglobin (HbA1c), serum cholesterol and fractions, triglycerides; 5) CV assessment by endothelial function parameters: Flowmediated dilatation of the brachial artery (FMDAB), circulating levels of sICAM-1, sVCAM-1, E-selectin and flow cytometry endothelial progenitor cells (EPCs); 6) Adverse outcomes: Hematocrit, serum Prostate-Specific Antigen (PSA), International Prostate Symptom Score (I-PSS), Alanine Aminotransferase (ALT), Aspartate Aminotransferase (AST) and Selfreported Adverse Effects. RESULTS: Two groups were similar with regard to age (CC: 35.5±7.8 years; PLB: 35.6±7.8; P=0.951), BMI (CC: 45.5±11.3 kg/m2; PLB: 47.2±9.6; P=0.470), WC (CC: 137.5±17.9 cm; PLB: 140.2±19.6; P=0.526) and total testosterone (CC: 225.8±70.0 ng/dL; PLB: 216.0±72.1; P=0.543) in baseline data. There was an improvement in one sexual complaint (weaker erections) (P < 0.001) and there were significant improvements (P < 0.001) in TT, Free Testosterone, E2, LH, FSH and SHBG in CC group (vs. PLB). There was a gain in lean mass (P < 0.001), free fat mass (P=0.004) and muscle mass (P < 0.001). CC reduced HDL compared to PLB (P < 0.001) and showed no effect in other metabolic parameters. No statistical significance was seen in CV parameters. CC reduced ALT (P < 0.001) and increased PSA (P=0.023). CONCLUSIONS: CC was effective in increase hormonal response parametersand improved one sexual complaint (weaker erections). Despite body composition changes, CC did not improved metabolic profile and lowered LDL cholesterol. CC showed no adverse response in CV parameters. CC treatment for HG appears to be an effective alternative in young obese men wishing to preserve their fertility but long-term follow-up trials to better analyze the metabolic profile and CV outcomes are needed

INTRODUÇÃO: A obesidade é uma das causas de hipogonadismo (HG) secundário no homem. A terapia de reposição padrão de testosterona (TRT) é associada à melhora dos parâmetros metabólicos, mas pode levar à infertilidade. Apenas recentemente indicou-se que não há novas evidências nível 1 para apoiar uma conexão definitiva entre TRT e eventos cardiovasculares (CV). OBJETIVO: Avaliar os efeitos do Citrato de Clomifeno (CC) em homens jovens com hipogonadismo associado à obesidade diagnosticado por testosterona total (TT) <= 300 ng/dL em duas ocasiões, sintomas positivos no questionário ADAM, hormônio Luteinizante (LH) baixo ou inadequadamente normal (VR: 1,7 - 8,6 UI/L). MÉTODOS: Estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo (PLB), longitudinal em centro único. Setenta e oito pacientes com idade entre 36,5±7,8 anos, índice de massa corporal (IMC) 46,2±8,5 kg/m2 foram randomizados (1:1) para receber CC 50 mg ou PLB durante 12 semanas. Os pacientes foram avaliados através de: 1) Parâmetros clínicos: Questionário ADAM, número de intercursos sexuais, queixa de insatisfação com a vida sexual; 2) Parâmetros hormonais: dosagem sérica de TT, testosterona livre, Estradiol (E2), LH, hormônio folículo estimulante (FSH), SHBG, relação TT:E2; 3) Parâmetros de composição corporal: IMC, circunferência abdominal (CA) e análise de bioimpedanciometria; 4) Parâmetros metabólicos: pressão arterial sistólica e diastólica, glicemia em jejum (GJ), hemoglobina glicada (HbA1c), índice HOMA-IR, colesterol total e frações, triglicérides; 5) Parâmetros de resposta CV: dilatação fluxo mediada artéria braquial (FMDAB), níveis circulantes de sICAM-1, sVCAM-1, Selectina-sE e quantificação de células endoteliais progenitoras (CEPs) por citometria de fluxo; 6) Efeitos adversos: hematócrito, antígeno prostático específico sérico (PSA), questionário internacional de sintomas prostáticos (I-PSS), dosagem sérica de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), e efeitos adversos autorreferidos. RESULTADOS: Na randomização os dois grupos foram semelhantes em relação à idade (CC: 35,5±7,8 anos, PLB: 35,6±7,8; p= 0,951), IMC (CC: 45,5±11,3 kg/m2; PLB: 47,2±9,6; p= 0,470), CA (CC: 137,5±17,9 cm; PLB: 140,2±19,6; p= 0,526) e testosterona total (CC: 225,8±70,0 ng/dL; PLB: 216,0±72,1; p= 0,543). Não houve diferenças nos parâmetros de resposta clínica, exceto com relação à queixa de perda de vigor nas ereções (p < 0,001). Observou-se elevação significativa (p= < 0,001) de TT, Testosterona livre, E2, LH, FSH e SHBG no grupo CC em comparação com PLB. Houve um aumento significativo (p < 0,001) na massa magra e na massa muscular; e também na massa livre de gordura (p= 0,004). O CC reduziu HDL em comparação com PLB (p < 0,001) e não mostrou efeito em outros parâmetros metabólicos. Não houve significância estatística nos parâmetros CV, indicando efeito nulo do tratamento. CC reduziu ALT (p < 0,001) e aumentou o PSA (p= 0,023) dentro dos limites da normalidade. CONCLUSÕES: CC foi efetivo para melhorar os parâmetros de resposta hormonal e afetou positivamente um parâmetro de resposta clínica (perda de vigor nas ereções). Apesar das alterações na composição corporal, não se observou melhora do perfil metabólico. No entanto, o CC não ocasionou resposta adversa nos parâmetros CV. O tratamento CC para HG parece ser uma alternativa efetiva em jovens obesos que desejam preservar sua fertilidade, mas ensaios clínicos de seguimento em longo prazo e com maior número de participantes são necessários para melhor análise do perfil metabólico e de sintomas, além de impactos CV / INTRODUCTION: Obesity can cause secondary hypogonadism in man. The standard testosterone replacement therapy (TRT) improves metabolic parameters but can lead to infertility. Only recently TRT was not clearly associated with adverse cardiovascular (CV) events, but its impacts on endothelial function are still controversial. AIM: To evaluate the effects of Clomiphene Citrate (CC) in out clinic young man with obesity related hypogonadism: total testosterone (TT) <= 300 ng/dL on two occasions, positive symptoms in ADAM questionnaire, Luteinizing Hormone (LH) low or inappropriate normal (RV: 1.7-8.6 IU/liter). METHODS: This is a randomized, double blind, placebo-controlled, parallel group, single-center study. Seventy eight patients aged 36.5±7.8 years, Body mass index (BMI) 46.2±8.5 kg/m2 were randomized (1:1) to receive CC 50 mg or Placebo (PLB) during 12 weeks. MAIN OUTCOME MEASURES: 1) Clinical symptomology: ADAM Questionnaire, number of sexual intercourses and satisfaction with sexual life; 2) Hormonal monitoring: serum TT, Free testosterone, Estradiol (E2), LH and Follicle-stimulating hormone (FSH), SHBG, TT/E2 ratio; 3) Body composition and anthropometric measurements: BMI, waist circumference (WC) and Bioelectric Impedance analysis parameters; 4) Metabolic response parameters: systolic and diastolic blood pressure, fasting blood glucose (FBG), glycated hemoglobin (HbA1c), serum cholesterol and fractions, triglycerides; 5) CV assessment by endothelial function parameters: Flowmediated dilatation of the brachial artery (FMDAB), circulating levels of sICAM-1, sVCAM-1, E-selectin and flow cytometry endothelial progenitor cells (EPCs); 6) Adverse outcomes: Hematocrit, serum Prostate-Specific Antigen (PSA), International Prostate Symptom Score (I-PSS), Alanine Aminotransferase (ALT), Aspartate Aminotransferase (AST) and Selfreported Adverse Effects. RESULTS: Two groups were similar with regard to age (CC: 35.5±7.8 years; PLB: 35.6±7.8; P=0.951), BMI (CC: 45.5±11.3 kg/m2; PLB: 47.2±9.6; P=0.470), WC (CC: 137.5±17.9 cm; PLB: 140.2±19.6; P=0.526) and total testosterone (CC: 225.8±70.0 ng/dL; PLB: 216.0±72.1; P=0.543) in baseline data. There was an improvement in one sexual complaint (weaker erections) (P < 0.001) and there were significant improvements (P < 0.001) in TT, Free Testosterone, E2, LH, FSH and SHBG in CC group (vs. PLB). There was a gain in lean mass (P < 0.001), free fat mass (P=0.004) and muscle mass (P < 0.001). CC reduced HDL compared to PLB (P < 0.001) and showed no effect in other metabolic parameters. No statistical significance was seen in CV parameters. CC reduced ALT (P < 0.001) and increased PSA (P=0.023). CONCLUSIONS: CC was effective in increase hormonal response parametersand improved one sexual complaint (weaker erections). Despite body composition changes, CC did not improved metabolic profile and lowered LDL cholesterol. CC showed no adverse response in CV parameters. CC treatment for HG appears to be an effective alternative in young obese men wishing to preserve their fertility but long-term follow-up trials to better analyze the metabolic profile and CV outcomes are needed