Made available in DSpace on 2016-08-29T15:35:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_6349_Clebson de Jesus Macrino.pdf: 2390080 bytes, checksum: 87246ec7c9d915a18faa3808a0440bae (MD5) Previous issue date: 2013-03-11 / Neste trabalho é descrito a síntese e caracterização dos compostos de picratos de lantanídeos (III), [Ln(pic)3], pic = C6H2N3O7 e (Ln = Eu e Gd). com a 2-aza-ciclooctanona, C7H13NO, (OEN), e N-metil-2-aza-cicloheptanona, C6H10NO(CH3),(NMK), Os compostos de estequiometria [Eu(pic)3.(H2O)11], [Eu(pic)3.(OEN)3] e [Eu(pic)3.(NMK)3] foram sintetizados e caracterizados por procedimentos microanalíticos, infravermelho e medidas de luminescência. A presença das bandas assNO2 e sNO2 devida aos íons picratos e o deslocamento da frequência de estiramento CO das lactamas apresentadas no espectro vibracional dos compostos para regiões de menores energia indicam a coordenação dos ligantes ao centro metálico lantanídico. O efeito da substituição dos respectivos ligantes 2-aza-ciclooctanona e N-metil-2-aza-cicloheptanona no composto picrato de európio (III) hidratado, foi investigado a fim de verificar a influência destes ligantes nas propriedades luminescentes dos respectivos complexos. Foram observadas nos respectivos espectros de emissão as transições características do íon Eu3+. Os estados tripletos dos ligantes foram obtidos por meio dos espectros de fosforescência dos compostos de gadolínio, permitindo dessa forma correlacioná-los com o nível emissor 5D0 do íon Eu3+. Os parâmetros de intensidades experimentais de Judd-Ofeld (Ω2 e Ω4) e o R02 foram determinados afim de se avaliar o grau de covalência dos compostos e o efeito da força do campo ligante sobre o íon Eu3+. A taxa de decaimento espontâneo radiativo (Arad), não radiativo (Anrad), tempo de vida (τ) e a eficiência quântica (η) foram calculados e correlacionados entre os compostos preparados com o objetivo de se avaliar a eficiência de emissão de cada composto. O diagrama de cromaticidade foi usado para avaliar o grau de pureza da emissão de cada composto. A estrutura do composto [Eu(pic)3.(OEN)3] foi determinada através da técnica de difração de raios-X pelo método do monocristal, a qual permitiu fazer uma correlação com o respectivo espectro de emissão do composto.

Atualmente, temos a disposição modernas técnicas de mapeamento eletroanatômico gerando imagens tridimensionais da propagação do impulso nas câmaras cardíacas através de catéteres endocavitários. Apesar disso, poucos estudos estão disponíveis a respeito do mapeamento eletrofisiológico epicárdico. A avaliação intraoperatória de contratilidade miocárdica imediatamente após a revascularização miocárdica é visual e Ecocardiográfica, porém este é muito pouco utilizado para este fim. Há, portanto, a necessidade de desenvolvimento de novos métodos capazes de avaliar o impacto funcional da revascularização miocárdica. Objetivo: Avaliar a resposta intra-operatória de contratilidade miocárdica regional mediante o mapeamento epicárdico com eletrodo decapolar. Métodos: 20 pacientes serão submetidos a revascularização miocárdica e será realizado o mapeamento epicárdico com eletrodo decapolar após confecção da anastomose distal com perfusão seletiva para área revascularizada com a aorta pinçada e portanto sem perfusão para as demais artérias coronárias. Nesta análise será avaliado a duração do impulso do eletrograma. Concomitante será realizada fluxometria dos enxertos e comparada com o resultado obtido no mapeamento epicárdico. Resultados: A técnica é uma forma eficaz de avaliar a contratilidade miocárdica regional após a revascularização miocárdica seletiva. O fluxo intravascular dos enxertos estudados não interfere na duração do impulso durante a perfusão seletiva das áreas estudadas / At present, we have available modern tecnics of electroanatomic mapping generating tridimensional images of impulse propagation on heart chambers through intracavitary catheters. Despite this, very few scientific studies are available about epicardial electrophysiologic mapping. Intraoperative evaluation of myocardial contractility right after coronary artery bypass is visual and Echocardiographic, even though this is rarely used to this end. Therefore, there is a need for development of new methods capable of evaluate the functional impact of myocardial revascularization. Objective: Evaluate the intra-operative response of regional myocardial contractility with epicardial mapping with a decapolar catheter. Methods: 20 patients will be submitted to coronary artery bypass graft surgery and epicardial mapping with decapolar catheter was performed after distal anastomosis is made with selective perfusion on the revascularized area with cross clamped aorta, therefore without blood perfusion to the other coronary arteries. On this basis it will be evaluated the duration of the electrogram impulse. It was held the grafts flowmetry and compared to the results obtained on epicardial mapping. Results: The presented tecnic is an effective way to evaluate the regional myocardial contractility after the selective myocardial revascularization. The graft flowmetry doesn\'t interfere with the duration of the impulse obtained during the selective perfusion for the studied areas.

Atualmente, temos a disposição modernas técnicas de mapeamento eletroanatômico gerando imagens tridimensionais da propagação do impulso nas câmaras cardíacas através de catéteres endocavitários. Apesar disso, poucos estudos estão disponíveis a respeito do mapeamento eletrofisiológico epicárdico. A avaliação intraoperatória de contratilidade miocárdica imediatamente após a revascularização miocárdica é visual e Ecocardiográfica, porém este é muito pouco utilizado para este fim. Há, portanto, a necessidade de desenvolvimento de novos métodos capazes de avaliar o impacto funcional da revascularização miocárdica. Objetivo: Avaliar a resposta intra-operatória de contratilidade miocárdica regional mediante o mapeamento epicárdico com eletrodo decapolar. Métodos: 20 pacientes serão submetidos a revascularização miocárdica e será realizado o mapeamento epicárdico com eletrodo decapolar após confecção da anastomose distal com perfusão seletiva para área revascularizada com a aorta pinçada e portanto sem perfusão para as demais artérias coronárias. Nesta análise será avaliado a duração do impulso do eletrograma. Concomitante será realizada fluxometria dos enxertos e comparada com o resultado obtido no mapeamento epicárdico. Resultados: A técnica é uma forma eficaz de avaliar a contratilidade miocárdica regional após a revascularização miocárdica seletiva. O fluxo intravascular dos enxertos estudados não interfere na duração do impulso durante a perfusão seletiva das áreas estudadas / At present, we have available modern tecnics of electroanatomic mapping generating tridimensional images of impulse propagation on heart chambers through intracavitary catheters. Despite this, very few scientific studies are available about epicardial electrophysiologic mapping. Intraoperative evaluation of myocardial contractility right after coronary artery bypass is visual and Echocardiographic, even though this is rarely used to this end. Therefore, there is a need for development of new methods capable of evaluate the functional impact of myocardial revascularization. Objective: Evaluate the intra-operative response of regional myocardial contractility with epicardial mapping with a decapolar catheter. Methods: 20 patients will be submitted to coronary artery bypass graft surgery and epicardial mapping with decapolar catheter was performed after distal anastomosis is made with selective perfusion on the revascularized area with cross clamped aorta, therefore without blood perfusion to the other coronary arteries. On this basis it will be evaluated the duration of the electrogram impulse. It was held the grafts flowmetry and compared to the results obtained on epicardial mapping. Results: The presented tecnic is an effective way to evaluate the regional myocardial contractility after the selective myocardial revascularization. The graft flowmetry doesn\'t interfere with the duration of the impulse obtained during the selective perfusion for the studied areas.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Quercetin is a flavonoid widely distributed in plants, and it is shown to have several biological activities. This study aims to describe the effects of quercetin on the contracting and electrophysiological properties of the cardiac muscle as well as the homeostasis of intracellular calcium. This study evaluated the inotropic effect of quercetin in guinea pigs’ left atria, its effects on the adrenergic receptors, and on the electrocardiographic parameters. In mice ventricular cardiomyocytes the L-type Ca2+ current (ICa,L), the intracellular Ca2+ global transient and the calcium sparks were evaluated. The results revealed a positive inotropic effect from quercetin (EC50 3.64 x 10-6 M, n = 4) that was significantly reduced by 1 M propranolol. Furthermore, quercetin caused diastolic relaxation (~7%). In ventricular cardiomyocytes, 30 μM quercetin increased the density of ICa,L at 0 mV of −0.95 ± 0.01 A/F from −1.21 ± 0.08 A/F (n = 5, p < 0.05) and membrane potential at which 50% of the channels are activated (V0.5) diminished to -13.06 ± 1.52 mV from -19.26 ± 1.72 mV (n = 5, p < 0.001) not altering the slope factor. Furthermore, cardiomyocytes exposure at 30 μM quercetin presented [Ca2+]i transient of 4.61± 0.22 (n = 91 cells, p < 0.001) that was 28% higher compared with control situation (3.60 ± 0.14, n = 40 cells). Quercetin also accelerated the [Ca2+]i transient decay kinetics at 90% (t90) from 875.8 ± 13.44 ms to 740.0 ± 26.74 ms (p < 0.001) and at 50% (t50) from 253.3 ± 7.75 ms to 181.4 ± 12.67 ms (p < 0.001). In cardiomyocytes not electrically stimulated, quercetin did not increase the frequency of calcium sparks. In isolated guinea pig heart, quercetin increased the heart rate from 133.1 ± 5.49 bpm to 146.2 bpm ± 5.28 (n = 5, p <0.0001); decreased the PR interval from 107.3 ± 4.69 ms to 100.3 ± 1.79 ms (n = 5, p < 0.05) and decreased the QTc from 10.49 ± 0.048 ms to 10.23 ± 0.06 ms. The duration of the QRS complex was not significantly changed, and there was also no evidence of the appearance of cardiac arrhythmias. Thus, we showed that quercetin activates β-adrenergic receptors, leading to increased L-type calcium current and intracellular calcium transient, not inducing the increase of calcium sparks or arrhythmogenic effects. / A quercetina é um flavonoide, amplamente distribuído nas plantas e apresenta várias atividades biológicas. Esse trabalho tem como objetivo descrever os efeitos da quercetina sobre as propriedades contráteis e eletrofisiológicas do músculo cardíaco, assim como a homeostase do cálcio intracelular. Nesse estudo, foi avaliado o efeito inotrópico da quercetina em átrio esquerdo de cobaia, sua ação nos receptores adrenérgicos e sobre os parâmetros eletrocardiográficos. Em cardiomiócito ventricular de camundongo, foram estudadas as correntes de Ca+2 tipo-L (ICa,L), o transiente intracelular global de cálcio e as sparks de cálcio. Os resultados revelaram que a quercetina promoveu efeito inotrópico positivo (EC50 3,64 x 10-6 M, n = 4) que foi significativamente reduzido pelo propranolol a 1 M. Além disso, a quercetina induziu relaxamento diastólico (~7%). Em cardiomiócito ventricular, 30 μM de quercetina promoveu aumento da densidade da ICa,L em 0 mV de -0,95 ± 0,01 A/F para -1,21 ± 0,08 A/F (n = 5, p < 0,05) e o potencial de membrana, onde 50% dos canais estão ativados (V0,5) diminuiu de -13,06 ± 1,52 mV para -19,26 ± 1,72 mV (n = 5, p < 0,001) sem alterar a inclinação da curva. Além disso, os cardiomiócitos expostos a 30 μM de quercetina apresentaram um transiente intracelular de cálcio de 4,61 ± 0,22 (n = 91 células, p < 0,001) que foi 28% maior comparado com cardiomiócito na situação controle (3,60 ± 0,14, n = 40 células). A quercetina também acelerou a cinética do decaimento do transiente da Ca+2, em 90% (t90) foi reduzido de 875,8 ± 13,44 ms para 740,0 ± 26,74 ms (p < 0,001) e em 50% (t50) de 253,3 ± 7,7 ms para 181,4 ± 12,67 ms (p < 0,001). Em cardiomiócito não estimulados eletricamente, a quercetina não aumentou a frequência de sparks de cálcio. Em coração isolado de cobaia, a quercetina aumentou a frequência cardíaca de 133,1 ± 5,49 bpm para 146,2 ± 5,28 bpm (n = 5, p < 0,0001); diminuiu o intervalo PR de 107,3 ± 4,69 ms para 100,3 ± 1,79 ms (n = 5, p < 0,05); diminuiu o QTc de 10,49 ± 0,048 ms para 10,23 ± 0,06 ms. A duração do complexo QRS não apresentou alteração significativa, assim como não foi evidenciado o aparecimento de arritmias cardíacas. Assim, evidenciamos que a quercetina ativa receptores β-adrenérgicos, levando ao aumento da corrente de cálcio tipo-L e do transiente intracelular de cálcio, sem induzir o aumento de sparks de cálcio ou efeitos arritmogênicos.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The geraniol (C10H18O) is an acyclic monoterpene alcohol, present in the essential oil of some medicinal plants, herbs and citrus fruits, especially species of the genus Cymbopogon. Were described biochemical and pharmacological properties such as anticonvulsant action, analgesic, antinflammatory, antioxidant, anticancer and antimicrobial activities. In this study we sought to characterize the effects produced by geraniol on contractility, electrical activity and its possible antiarrhythmic potential in mammalian heart. For this, we used guinea-pig (Cavia porcellus) and mice (Mus musculus) of C57Bl/6J strain. The contractile studies were performed in the left atria drawn 1GF and stimulated with pulses of suprathreshold current, maintained in Cuba for isolated organ submerged in modified Tyrode solution (8 mL) and aerated with carbogenic mixture (95% O2 and 5% CO2). The force of atrial contraction was recorded by an isometric transducer. Electrocardiographic recordings were performed on isolated heart under constant aortic perfusion flow (8 mL/min) in a Langendorff system. To study the effects of geraniol on current membrane, experiments were performed using the technique of patch-clamp in rat ventricular cardiomyocytes setup whole-cell. In the atrium, geraniol reduced the force of contraction (~ 98%, EC50 = 1510 ± 160 M) whereas nifedipine, used as positive control, showed a EC50 of 0.90 ± 0.66 M. Geraniol, at 3 mM, decreased the positive inotropism of both CaCl2 and BAY K8644. In ventricular cardiomyocytes, the ICa,L was reduced by 50.7% (n = 5, p < 0.0001) after perfusion with 300 M of geraniol. Furthermore, geraniol prolonged the action potential duration (APD) measured at 50% of repolarization (49.7%, n = 5, p < 0.05), without changing the resting potential. The increase in APD can be attributed to blockade of K+ channel transient outward (Ito) (59.7%, n = 4, p < 0.001), the K+ current non-inactivated (Iss) (39.2 %, n = 4, p < 0.05) and K+ current to inward rectifier (Ik1) (33.7%, n = 4, p < 0.0001). In isolated heart, geraniol increased PRi and QTi without affecting the QRS (n = 6) complex, and reduced both left ventricular pressure (83%) and heart rate (16.5%). Furthermore, geraniol delayed time for the start of ouabain-induced arrhythmias in 128%, preventing in 30% the increase of diastolic tension, however, without affect the positive inotropic effect induced by ouabain (n = 6). Geraniol exerts negative inotropic and chronotropic responses in the mammalian heart by decreasing the L-type Ca2+ current and prolongs the duration of ventricular action potential by reducing potassium currents voltage-dependent. Such effects may be responsible for the antiarrhythmic effect of geraniol front the arrhythmias induced by ouabain in vitro. / O geraniol (C10H18O) é um monoterpeno alcoólico acíclico, presente no óleo essencial de algumas plantas medicinais, frutas cítricas e ervas aromáticas, principalmente espécies do gênero Cymbopogon. São descritas propriedades bioquímicas e farmacológicas, tais como ação anticonvulsivante, analgésica, anti-inflamatória, antioxidante, anticancerígena e antimicrobiana. Neste trabalho buscou-se caracterizar os efeitos produzidos pelo geraniol sobre a contratilidade, atividade elétrica e seu possível potencial antiarrítmico em coração de mamífero. Para tanto, foram utilizados cobaia (Cavia porcellus) e camundongos (Mus musculus) da linhagem C57Bl/6J. Os estudos contráteis foram realizados em átrio esquerdo estirado a 1gf e estimulados com pulsos de corrente supralimiares, mantido em cuba para órgão isolado, submerso em solução de Tyrode modificada (8 mL) e aerado com mistura carbogênica (95 % O2 e 5 % CO2). A força de contração atrial foi captada por um transdutor isométrico. Os registros eletrocardiográficos foram realizados em coração isolado, sob perfusão aórtica de fluxo constante (8 mL/min), em sistema de Langendorff. Para estudar os efeitos do geraniol sobre as correntes de membrana, foram executados experimentos através da técnica de patch-clamp , na configuração whole-cell , em cardiomiócitos ventriculares de camundongo. No átrio, o geraniol reduziu a força de contração (~ 98%, EC50 = 1510 ± 160 M) enquanto que a nifedipina, usada como controle positivo, apresentou uma EC50 de 0,90 ± 0,66 M. O geraniol, na concentração de 3 mM, diminuiu o inotropismo positivo de ambos CaCl2 e BAY K8644. Em cardiomiócito ventricular, a ICa,L foi reduzida em 50,7% (n = 5, p < 0,0001), após a perfusão com 300 μM de geraniol. Além disso, o geraniol prolongou a duração do potencial de ação (DPA), medida a 50 % da repolarização (49,7%, n = 5, p < 0,05), sem alterar o potencial de repouso. O aumento da DPA pode ser atribuído ao bloqueio dos canais para K+ transient-outward (Ito) (59,7 %, n = 4, p < 0,001), canal de K+ não-inativado (Iss) (39,2 %, n = 4, p < 0,05) e do canal para K+ inward rectifier (IK1) (33,7% , n = 4, p < 0,0001). Em coração isolado (n = 6), o geraniol aumentou o PRi e QTi sem afetar a duração do complexo QRS, reduzindo a pressão ventricular esquerda (83%) e a frequência cardíaca (16,5%). Além disso, o geraniol retardou o tempo para o início das arritmias induzidas por ouabaína em 128%, evitando em 30% o aumento da tensão diastólica sem, contudo, afetar o efeito inotrópico positivo da ouabaína (n = 6). O geraniol exerce respostas inotrópicas e cronotrópicas negativas no coração de mamífero, por meio da diminuição das correntes para Ca2+ tipo-L e, prolonga a duração do potencial de ação ventricular por reduzir as correntes para K+ dependentes de voltagem. Tais efeitos podem ser responsáveis pelo efeito antiarrítmico do geraniol frente às arritmias induzidas por ouabaína in vitro .

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The farnesol (C15H26O) is a sesquiterpene alcohol found in herbs and essential oils. Research show some beneficial properties of farnesol as: antioxidant, anti-inflammatory and chemopreventive properties. However, the farnesol futher inhibition of activity of L-type calcium channels in smooth muscle. This study sought to analyze the involvement of calcium channels L-type in the cardiodepressant farnesol response in the rat heart. To this, contractile studies were conducted on left atria drawn to rest tension 5mN (0,5gf) and subjected to field stimulation with above-threshold current pulses of the 1 Hz, kept in isolated organ vessel, submerged in Krebs-Henseleit solution (8 mL) and aerated with carbogênica mixture (95% O2 and 5% CO2). The atrial contraction force was capture by an isometric transducer. Electrocardiographic recordings were performe on isolated heart, aortic perfusion under a constant flow (10 ml / min) Langendorff type system. The hearts were keep spontaneously beating, to determine the heart rate, and in heart stimulated were determined PR interval (PRI), QT (QTi) and complex QRS. Left ventricular pressure was determined in the heart stimulated electrically by means of a balloon inflated with water at a pressure of 15 cmHg. In rat left atrium, the farnesol response to the contraction strength showed a negative inotropic effect, reducing the contraction force at 41.63% at the maximum concentration used, with an EC50 of 2.84 ± 0.19 mM. To evaluate the effect of farnesol of the positive inotropic response of CaCl2 and (±)-Bay K8644 was observed that the farnesol shifted to the right CaCl2 concentration-response curve and decreased maximum efficiency (100% to 23%) and abolished curve of (±)-Bay K8644. TEA was use to evaluate the role of K+ channels in the negative inotropic response and the maximum effect by farnesol (41.63 to 63.02%) was increased. In isolated heart, there was an increase of PRI, QTi and QRS complex, and reduced left ventricular pressure (37, 38%) and heart rate (25.22%). Thus, farnesol exerts inotropic and negative chronotropic responses in the heart by reducing current to the L-type Ca2+. / O farnesol (C15H26O) é um álcool sesquiterpênico encontrado em óleos essenciais e ervas aromáticas. Pesquisas evidenciam algumas propriedades benéficas do farnesol como: propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e quimiopreventivas. Entretanto, o farnesol promoveu inibição dos canais de cálcio tipo-L em músculo liso. Neste trabalho procurou-se analisar os efeitos do farnesol sobre os mecanismos contráteis e eletrofisiológicos sobre o coração de rato. Para esse fim, os estudos contráteis foram realizados em átrios esquerdo estirados a para uma tensão de repouso de 5mN (0,5gf) e submetidos a estimulação de campo com pulsos de corrente supralimiares de 1 Hz, mantido em cuba para órgão isolado, submerso em solução de Krebs-Henseleit (8 mL) e aerado com mistura carbogênica (95 % O2 e 5 % CO2). A força de contração atrial foi captada por um transdutor isométrico. Os registros eletrocardiográficos foram obtidos em coração isolado, sob perfusão aórtica de fluxo constante (10 mL/min), em sistema de Langendorff. Os corações foram mantidos com batimento espontâneo, para determinar a frequência cardíaca, e em corações estimulados foram determinados os intervalos PR (PRi), QT (QTi) e complexo QRS. A pressão ventricular esquerda foi determinada, em coração estimulado eletricamente, por meio de um balonete insuflado com água até uma pressão de 15 cmHg. Em átrio esquerdo de rato, a resposta do farnesol sobre a força de contração apresentou efeito inotrópico negativo, diminuindo a força de contração em 41,63% na concentração máxima usada, apresentando uma CE50 de 2,843 ± 0,19 mM. Ao avaliar o efeito do farnesol sobre a resposta inotrópica positiva do CaCl2 e (±)-BAY K8644 foi observado que o farnesol deslocou para direita a curva concentração-resposta do CaCl2 e diminuiu a eficácia máxima (100% para 23%) e aboliu a curva do (±)-BAY K8644. Para avaliar a participação dos canais para potássio na resposta inotrópica negativa foi utilizado TEA tendo aumento da eficácia máxima do farnesol de 41,63 para 63,02%. Em coração isolado, foi observado aumento do PRi, QTi e complexo QRS, e redução da pressão ventricular esquerda (37,38%) e frequência cardíaca (25,22%). Assim sendo, o farnesol exerce respostas inotrópicas e cronotrópicas negativas no coração, por redução das correntes para Ca2+ tipo-L.

Extracts from Tithonia diversifolia (TD) have been widely employed in Central and South America, Asia and Africa to help in the treatment of malaria, a disease to which millions of people are subjected in tropical countries. In spite of this, we were not able to find any scientific report dealing with their effects on the heart muscle functioning or describing their toxic effects. Such gaps are barriers for the TD derivatives to become a phytotherapic agent. Therefore, we have planned this study aiming to clarify the inotropic and toxicological effects of TD derivatives. Their effects on the muscle inotropism were investigated in isolated guinea pig atrium mounted in an organ chamber containing Tyrode solution oxygenated by carbogen mixture (5% CO2, 95% O2). The atria were stretched (1 gf) and stimulated at 2 Hz with suprathreshold electrical pulses. Their contractile forces were captured isommetrically and stored in computer to be analysed off line. The effect of AqF was determined after this fraction be added to the organ bath. The evaluation concerned to its effect on the L-type calcium current (ICa,L) was carried out in ventricular cardiomyocytes isolated according to the steps described by Shioya (2007). The intracellular calcium transients were also studied in these cells previously loaded with FLUO4-AM and monitored by confocal microscopy. The acute (ATx) and subacute (STx) toxicities of the crude extract of TD (CE) were evaluated in rats according to the steps proposed by OECD (2001a,b). Briefly: animals were separated by gender to create one control group and two treated groups. For the ATx study, the animals pertaining to the control group received orally only distilled water, whereas rats pertaining to the treated groups received, respectively, 2.5 g/kg and 5.0 g/kg of CE administered in a unique dose. The animals involved in the study were monitored for abnormal signals during 14 days. In the STx evaluation, the animals of the two treated groups received, respectively, 0.125 g/kg/day CE and 0.250 g/kg/day CE during 30 days. Animals were carefully observed for signals representing physiological and/or behavioral abnormalities. At the end of each toxicological protocol, the animals were anaesthetized for collecting blood and after that they were euthanized for the removal of organs. Our results showed that AqF depresses the atrial contractility in a dose-dependent fashion. However, concentrations greater than 2 g/l cause mechanical alternans , indicating that AqF can disturb the dynamics of the calcium release channels, which are present in the sarcoplasmic reticulum membrane. The effect of AqF on the L-type calcium current (ICa,L) was studied by recording how this fraction changes the inotropic effect produced by increasing concentrations of CaCl2. Our data showed that 2 g/l AqF increased the CaCl2 EC50 from 1.207 ± 0.139 to 2.846 ± 0.035 mM (n = 4, p < 0.05), suggesting that AqF is able to reduce ICa,L. Such conclusion was reinforced by testing the Bowditch phenomenon in atria incubated with 1.3 g/l AqF. In these experiments, AqF completely abolished the force overshoot , which is normally seen in the positive staircase Bowditch phenomenon. The depressant effect of AqF on the ICa,L was also supported by the decrease of intracellular fluorescence related to the subcellular calcium from 6.9 ± 0.4 (n = 53) to 5.3 ± 0.3 u.a. (n = 51; p < 0.05). In fact, direct measurements of ICa,L performed in patch clamped cardiomyocytes, confirmed the depressant effect of AqF on ICa,L. In these experiments, 80 g/ml of AqF reduced the density of ICa,L from 10.00 ± 1.22 to 7.80 ± 1.19 A/F (n = 4, p < 0.05). An expected consequence for the ICa,L reduction is the increase of the time required for the myocardial electrical wave to cross the atrioventricular node. Electrocardiograms from isolated guinea pig hearts confirmed the reduction of ICa,L because in the presence of AqF the heart presented a complete atrioventricular block (AVB). There was no involvement of potassium channels, neither the muscarinic nor the opioids receptors in the AqF myocardial depressant effect. We can conclude that the depressant effects of AqF in the myocardium contractility are due to a reduction of ICa,L. Studies concerned to the ATx and STx showed that the CE does not promote any signal of pain, abnormal behavior or mortality in the rats (DL50>5.0 g/kg). In STx, CE does not change water or food intakes, but in the animals treated with 0.250 g/kg/day a gain of weight occurred, suggesting water retention in the animal s body. Neutropenia, eosinopenia, lymphocytosis, and monocytosis were observed in treated animals during the ATx study. In animals pertaining to the STx study it was seen leucopenia, neutropenia, and monocytopenia. In ATx evaluation, the biochemical profile of the blood showed a reduction in the plasmatic urea but the aspartate and alanine aminotransferases, alkaline phosphatase, total and direct bilirubin, total protein, globulin, sodium, and uric acid increased. Similar results were found in the STx study, except for the urea that remained unchanged and for the glucose, creatinin, albumin, and potassium that presented an increase in their serum levels. These findings advise for precaution when TD derivatives were proposed as a therapeutic agent. We conclude that AqF reduces ICa,L leading to a negative inotropism and an AVB. The CE interferes with the hematopoietic system and promotes injuries for the liver and kidneys leading to a non-inflammatory tissue reaction. / Extratos das folhas da Tithonia diversifolia (TD) têm sido empregados nas Américas do Sul e Central, Ásia e África como agentes antimaláricos entre outros usos. Seus possíveis efeitos sobre o coração e sua toxicidade, contudo, não estão relatados. Estas lacunas comprometem a expectativa de os derivados da planta virem a interessar à indústria de fitoterápicos e por esta razão, o presente trabalho visou complementar tais lacunas, trazendo para o conhecimento as propriedades inotrópicas e toxicológicas de derivados das folhas desta planta. Os estudos inotrópicos foram realizados com a fração aquosa (FAq) e em átrio esquerdo isolado de cobaia montado em cuba para órgão. Os átrios foram estirados a 1 gf e estimulados com pulsos de corrente supralimiares. A força atrial foi captada isometricamente e armazenada em computador. A ação da FAq foi avaliada adicionando-a ao banho. Para estudos com célula isolada, foram obtidos cardiomiócitos pela técnica de dissociação proposta por Shioya (2007). O efeito da FAq sobre a corrente de cálcio tipo L (ICa,L) foi estudado em cardiomiócitos ventriculares de rato e os de camundongo foram usados para estudar os transientes de cálcio subcelular, empregando-se, para isso, a sonda fluorescente Fluo4-AM. Os registros foram feitos com microscopia confocal de varredura a laser. A toxicidade aguda (TxA) e subaguda (TxS) do extrato bruto da TD (EB) foi avaliada em ratos de acordo com as regras da OECD. Resumidamente: os animais foram separados por gênero em grupos controle e tratados. Nos estudos de TxA, os animais do grupo controle receberam água destilada, enquanto que os dos grupos tratados receberam, p.o., 2,5 g/kg e 5,0 g/kg de EB. Os efeitos foram monitorados por 14 dias. Na avaliação referente à TxS, os grupos tratados receberam, p.o., durante 30 dias, 0,125 g/kg/dia ou 0,250 g/kg/dia de EB. Os animais foram observados para sinais de alterações fisiológicas e/ou comportamentais. Em seguida, foram anestesiados, o sangue coletado e depois eutanasiados para a histopatologia dos órgãos. Os resultados mostraram que a FAq deprime a contratilidade atrial e que concentrações acima de 2 g/l induzem o alternância mecânica, sugerindo que ela leva à disfunção dos canais liberadores de cálcio existentes no retículo sarcoplasmático. Para avaliar a ação da FAq sobre a ICa,L, foi estudada a sua ação sobre a curva concentração-efeito para o CaCl2. Neste estudo, a FAq produziu aumento da CE50 de 1,207 ± 0,139 mM para 2,846 ± 0,035 mM (n = 4, p < 0,05). A incubação do átrio com 1,3 g/l de FAq aboliu completamente o overshoot de força do fenômeno de Bowditch (n = 4, p < 0,05), indicando que ela reduz ICa,L. Esta hipótese foi igualmente suportada no fato de que a fração diminuiu a fluorescência para o cálcio subcelular de 6,9 ± 0,4 u.a. (n = 53) para 5,3 ± 0,3 u.a. (n = 51; p < 0,01) e também porque, quando empregada a 80 g/ml, ela reduziu a densidade da ICa,L de 10,00 ± 1,22 A/F para 7,80 ± 1,19 A/F (n = 4, p < 0,05). A FAq produziu bloqueio de condução no nódulo atrioventricular. O mecanismo de ação da FAq não envolveu receptores muscarínicos, opióides, nem canais para potássio, mas está baseado na diminuição da ICa,L. A avaliação da TxA e TxS mostrou que o EB é de baixa toxicidade pois sua DL50 foi maior do que 5,0 g/kg. O EB não alterou o consumo de água ou de comida, mas nos animais tratados com 0,250 g/kg/dia houve ganho de peso, sugerindo retenção hídrica, pois o peso dos órgãos não se modificou. Neutropenia, eosinofilopenia, linfocitose e monocitose foram observadas na TxA, mas na TxS ocorreu leucopenia, neutropenia e monocitopenia. A análise bioquímica na TxA mostrou redução da ureia plasmática, porém aumento da aspartato e da alanina aminotransferases, fosfatase alcalina, bilirrubinas total e direta, proteína total, globulina, sódio e ácido úrico. Resultados semelhantes foram encontrados nos estudos sobre a TxS, exceto para ureia, que se manteve constante e para glicose, creatinina, albumina e potássio, cujos níveis sanguíneos aumentaram. A histopatologia mostrou sinais de injúria hepática e renal. Concluimos que a FAq reduz a ICa,L como consequência ela é inotrópica negativa e induz BAV. Ela interfere com o sistema hematopoiético e promove lesão hepática e renal sem causar mortalidade e induz reação inflamatória tissular.