Le souffle chez les chevaux et l’asthme chez l’humain sont des maladies respiratoires qui partagent plusieurs caractéristiques, notamment des épisodes de bronchospasme et de détresse respiratoire dus à une inflammation pulmonaire inappropriée en réponse à une inhalation de substances antigéniques. Les manifestations cliniques incluent des efforts respiratoires augmentés, des sifflements et de la toux. Au niveau des voies respiratoires, on observe une augmentation du muscle lisse péribronchique, une fibrose sous épithéliale, une métaplasie/hyperplasie épithéliale et du mucus en quantité augmentée. L’augmentation du muscle lisse est particulièrement importante car elle n’affecte pas seulement le calibre basal des voies respiratoires, mais elle accentue l’obstruction respiratoire lors de bronchoconstriction. Ces changements sont regroupés sous le terme de « remodelage » et sont associés à un déclin accéléré de la fonction respiratoire chez les patients asthmatiques. Alors que les traitements actuels contrôlent efficacement le bronchospasme et relativement bien l’inflammation, leurs effets sur le remodelage sont mal connus. Dans le cadre de thèse, la réversibilité du remodelage musculaire péribronchique a été investiguée chez des chevaux atteints du souffle dans deux études longitudinales. Ces études, faites principalement sur du tissu pulmonaire prélevé par thoracoscopie, sont difficilement réalisables chez l’humain pour des raisons éthiques, ou chez d’autres animaux, car ceux-ci présentent rarement une inflammation de type asthmatique de façon spontanée. Les résultats démontrent que les chevaux atteints du souffle ont approximativement deux fois plus de muscle péribronchique que les chevaux sains d’âge similaire gardés dans les mêmes conditions, et que la prolifération des myocytes contribue à cette augmentation. Ils démontrent aussi qu’une stimulation antigénique relativement brève chez des chevaux atteints du souffle depuis plusieurs années n’accentue pas le remodelage, ce qui suggère que l’augmentation du muscle lisse atteint un plateau. Nous avons également montré que le remodelage du muscle lisse chez des chevaux adultes est partiellement réversible et que cette réversibilité peut être accélérée par l’administration de corticostéroïdes par inhalation. Il semble toutefois qu’une portion du remodelage chronique est irréversible puisque les corticostéroïdes ont accéléré la diminution du muscle mais sans toutefois mener à une amélioration plus marquée au terme de l’étude qu’avec une modification environnementale stricte. La diminution de trente pourcent observée sur un an paraît modeste mais elle démontre clairement, et pour une première fois, que le remodelage du muscle lisse présent chez des chevaux adultes malades depuis plusieurs années est au moins partiellement réversible. / Equine heaves and asthma in people are two respiratory diseases that share many characteristics, including episodes of bronchospasm and respiratory distress due to an inappropriate airway inflammation in response to inhaled antigens. In both diseases, the main clinical manifestations are increased breathing efforts, wheezing and coughing. Changes in the airway wall include increased airway smooth muscle, subepithelial fibrosis, epithelial changes, and increased mucus. The increase in smooth muscle is of particular importance as it not only affects baseline airway caliber, but also accentuates the effect of bronchoconstriction on airflow limitation. These structural changes are grouped under the term “remodeling” and are associated with the accelerated decline of respiratory function in asthmatics. While current treatments offer adequate control of bronchospasm and inflammation, their effects on remodeling are unknown. In this thesis, airway smooth muscle remodeling reversibility was investigated in heaves-affected horses. The longitudinal studies conducted here, mostly made on peripheral pulmonary tissue harvested under thoracoscopic guidance, can not be easily done in people for ethical reasons, or in other animal species, few of them having spontaneous asthma-like disease like horses. Results have shown that heaves-affected horses have twice as much airway smooth muscle than age-matched controls kept in the same environment, and that myocyte proliferation contributes to this increase. It was also shown that a relatively brief antigenic exposure in chronically affected horses does not further increase smooth muscle mass, which suggests that it may reach a plateau over time. It was also shown that airway smooth muscle is partially reversible and that this reversibility can be accelerated with inhaled corticosteroids. On the other hand, corticosteroids only accelerated the decrease in mass compared to strict environmental control, without affecting the total improvement observed at the end of the study, which suggests that some of this chronic remodeling is irreversible. The thirty percent decrease seems relatively modest but it is nevertheless the first demonstration that airway smooth muscle remodeling of adult horses affected by heaves for years is at least in part reversible.

Le souffle chez les chevaux et l’asthme chez l’humain sont des maladies respiratoires qui partagent plusieurs caractéristiques, notamment des épisodes de bronchospasme et de détresse respiratoire dus à une inflammation pulmonaire inappropriée en réponse à une inhalation de substances antigéniques. Les manifestations cliniques incluent des efforts respiratoires augmentés, des sifflements et de la toux. Au niveau des voies respiratoires, on observe une augmentation du muscle lisse péribronchique, une fibrose sous épithéliale, une métaplasie/hyperplasie épithéliale et du mucus en quantité augmentée. L’augmentation du muscle lisse est particulièrement importante car elle n’affecte pas seulement le calibre basal des voies respiratoires, mais elle accentue l’obstruction respiratoire lors de bronchoconstriction. Ces changements sont regroupés sous le terme de « remodelage » et sont associés à un déclin accéléré de la fonction respiratoire chez les patients asthmatiques. Alors que les traitements actuels contrôlent efficacement le bronchospasme et relativement bien l’inflammation, leurs effets sur le remodelage sont mal connus. Dans le cadre de thèse, la réversibilité du remodelage musculaire péribronchique a été investiguée chez des chevaux atteints du souffle dans deux études longitudinales. Ces études, faites principalement sur du tissu pulmonaire prélevé par thoracoscopie, sont difficilement réalisables chez l’humain pour des raisons éthiques, ou chez d’autres animaux, car ceux-ci présentent rarement une inflammation de type asthmatique de façon spontanée. Les résultats démontrent que les chevaux atteints du souffle ont approximativement deux fois plus de muscle péribronchique que les chevaux sains d’âge similaire gardés dans les mêmes conditions, et que la prolifération des myocytes contribue à cette augmentation. Ils démontrent aussi qu’une stimulation antigénique relativement brève chez des chevaux atteints du souffle depuis plusieurs années n’accentue pas le remodelage, ce qui suggère que l’augmentation du muscle lisse atteint un plateau. Nous avons également montré que le remodelage du muscle lisse chez des chevaux adultes est partiellement réversible et que cette réversibilité peut être accélérée par l’administration de corticostéroïdes par inhalation. Il semble toutefois qu’une portion du remodelage chronique est irréversible puisque les corticostéroïdes ont accéléré la diminution du muscle mais sans toutefois mener à une amélioration plus marquée au terme de l’étude qu’avec une modification environnementale stricte. La diminution de trente pourcent observée sur un an paraît modeste mais elle démontre clairement, et pour une première fois, que le remodelage du muscle lisse présent chez des chevaux adultes malades depuis plusieurs années est au moins partiellement réversible. / Equine heaves and asthma in people are two respiratory diseases that share many characteristics, including episodes of bronchospasm and respiratory distress due to an inappropriate airway inflammation in response to inhaled antigens. In both diseases, the main clinical manifestations are increased breathing efforts, wheezing and coughing. Changes in the airway wall include increased airway smooth muscle, subepithelial fibrosis, epithelial changes, and increased mucus. The increase in smooth muscle is of particular importance as it not only affects baseline airway caliber, but also accentuates the effect of bronchoconstriction on airflow limitation. These structural changes are grouped under the term “remodeling” and are associated with the accelerated decline of respiratory function in asthmatics. While current treatments offer adequate control of bronchospasm and inflammation, their effects on remodeling are unknown. In this thesis, airway smooth muscle remodeling reversibility was investigated in heaves-affected horses. The longitudinal studies conducted here, mostly made on peripheral pulmonary tissue harvested under thoracoscopic guidance, can not be easily done in people for ethical reasons, or in other animal species, few of them having spontaneous asthma-like disease like horses. Results have shown that heaves-affected horses have twice as much airway smooth muscle than age-matched controls kept in the same environment, and that myocyte proliferation contributes to this increase. It was also shown that a relatively brief antigenic exposure in chronically affected horses does not further increase smooth muscle mass, which suggests that it may reach a plateau over time. It was also shown that airway smooth muscle is partially reversible and that this reversibility can be accelerated with inhaled corticosteroids. On the other hand, corticosteroids only accelerated the decrease in mass compared to strict environmental control, without affecting the total improvement observed at the end of the study, which suggests that some of this chronic remodeling is irreversible. The thirty percent decrease seems relatively modest but it is nevertheless the first demonstration that airway smooth muscle remodeling of adult horses affected by heaves for years is at least in part reversible.

L’utilisation continue de corticostéroïdes inhalés est reconnue pour réduire le nombre d’hospitalisations, la morbidité ainsi que les décès liés à l’asthme. Cependant, l’observance à cette médication chez les enfants asthmatiques demeure sous-optimale. Objectif : L’objectif général de ce mémoire de maîtrise est d’identifier les déterminants de l’observance aux corticostéroïdes inhalés durant les 28 jours suivant une visite médicale d’urgence en raison d’une une exacerbation d’asthme. Méthodologie : Il s’agit d’une analyse de données secondaires provenant d’un essai randomisé conduit auprès de patients se présentant dans un département d’urgence pour une exacerbation d’asthme. L’utilisation de corticostéroïdes inhalés au cours des 28 jours suivant la visite à l’urgence a été mesurée à l’aide de compteurs de doses électroniques. Résultats : Deux cent onze enfants ont été inclus dans les analyses et 76,8% étaient âgés de moins de 7 ans. L’observance moyenne au cours des 28 jours suivant la visite à l’urgence était de 62% (±29%). Les déterminants associés à une meilleure observance étaient une durée de traitement prescrite plus courte, une scolarité maternelle universitaire, une plus grande consommation de médication de soulagement rapide, une crise d’asthme plus sévère, un plus jeune âge de l’enfant et être Caucasien. Conclusion : Cette étude se distingue par le fait qu’elle inclut une large proportion d’enfants d’âge préscolaire, une population d’asthmatiques sous-représentée dans la littérature médicale malgré sa morbidité élevée. Une prescription de corticostéroïdes inhalés de courte durée s’est avérée être le meilleur prédicteur d’une bonne observance et témoigne d’une pratique en milieu hospitalier qui va à l’encontre des lignes directrices en matière de gestion de l’asthme. / Inhaled corticosteroids are recognized to prevent asthma related hospitalizations, morbidity and mortality. However, inhaled corticosteroids adherence among children with asthma remains suboptimal. Objective: This master’s thesis aimed to identify predictors of inhaled corticosteroids adherence during the 28 days following an emergency department visit. Methods: This study is a secondary analysis of data collected during a randomized control trial conducted among children presenting at an emergency department for an acute asthma exacerbation. Inhaled corticosteroids use was electronically monitored during the 28 days following the hospital discharge. Results: Two hundred and eleven children were included in the analyses and 76.8% were aged less than 7 years old. Mean adherence over the 28 days observation period was 62% (±29%). Predictors of a better adherence were: shorter prescribed duration of treatment, maternal university degree, more frequent use of rescue medication, more severe index exacerbation, younger age and Caucasian ethnicity. Conclusion: This study distinguishes itself by including a large proportion of preschool aged children, an especially vulnerable population of patients with asthma that is understudied despite its high morbidity. A short duration of treatment prescribed was the strongest predictor of inhaled corticosteroids adherence. This result highlights a medical practice that is contrary to guidelines on asthma management.

L’expérience d’un cancer à l’enfance peut entraîner différents impacts physiques, neurologiques et émotionnels, autant à court terme qu’à long terme. Les survivants d’une leucémie lymphoblastique aigüe (LLA) sont une population vulnérable à la détresse émotionnelle, qui peut perdurer et même s’aggraver avec le temps. Malheureusement, les outils de repérage de la détresse émotionnelle utilisés en clinique, tel que le Thermomètre de Détresse (TD), génèrent un niveau élevé d’erreurs. L’objectif de cette thèse est d’étudier la détresse émotionnelle des survivants d’une LLA pédiatrique, en étudiant la caractérisation et la détection de cette détresse, ainsi que les facteurs explicatifs de cette détresse. La présente thèse est composée de quatre articles. Le premier article a pour objectif de caractériser un niveau de détresse émotionnelle élevé, mesuré par le Thermomètre de Détresse (TD), au sein de 202 survivants de LLA pédiatrique. Les résultats montrent qu’une cotation élevée au TD est associée à l’affectivité négative chez les enfants et les adultes, et à l’anxiété chez les adultes. Également, un niveau de détresse faible est associé à l’affectivité positive chez les adultes. Après avoir davantage défini les particularités de la détresse émotionnelle des survivants de LLA pédiatrique, nous souhaitions étudier le repérage de cette détresse. Le second article a comme objectif d’identifier une stratégie de repérage de la détresse émotionnelle en deux étapes, en utilisant le TD comme première étape et une question sur les émotions (peur, tristesse, inquiétude, colère, fatigue) comme deuxième étape. L’étude a été effectuée auprès de 255 survivants de LLA pédiatrique. Cette étude montre qu’une stratégie en deux étapes (TD combiné à la question sur la tristesse ou à celle sur l’inquiétude) repère plus efficacement les survivants ne rapportant pas de détresse ainsi que les survivants rapportant une détresse élevée, comparativement à l’utilisation du TD seul au seuil 4, pour le repérage de la détresse anxio-dépressive (dépression et/ou anxiété). Après avoir répondu à l’objectif de détection de la détresse, nous souhaitions étudier les facteurs explicatifs d’une détresse élevée. En nous basant sur les appuis de la littérature, nous souhaitions étudier particulièrement l’association entre les traitements de corticostéroïdes et la détresse émotionnelle. Le troisième article est une revue de littérature qui vise à synthétiser les résultats sur l’association entre la présence d’une détresse émotionnelle élevée rapportée par les patients ou les survivants de LLA pédiatrique, et la dose cumulative de corticostéroïdes reçue durant les traitements. Les résultats de cette étude ne permettent pas d’identifier une association significative entre les différentes dimensions de la détresse émotionnelle (émotions, comportements, neurocognitions, fatigue/sommeil) et la dose cumulative de corticostéroïdes reçue durant les traitements. Toutefois, cette revue de littérature a permis d’identifier des recommandations pour améliorer l’information divulguée dans les études, afin de faciliter la synthèse des résultats de la littérature. Finalement, afin d’étudier de manière empirique les différents facteurs reliés aux traitements de radiothérapie, de chimiothérapie et de corticothérapie, associés à la détresse émotionnelle, nous avons effectué la quatrième étude. Le quatrième article est une étude empirique sur les facteurs explicatifs de la détresse émotionnelle de 212 survivants d’une LLA pédiatrique. Les résultats de cette étude montrent qu’il n’y a pas d’association entre les variables reliées aux traitements de radiothérapie, de chimiothérapie et de corticothérapie, et la détresse anxio-dépressive. La présente thèse a permis d’apporter un éclairage sur la caractérisation et la détection de la détresse émotionnelle des survivants d’une LLA pédiatrique. Les résultats prometteurs de l’efficacité d’une stratégie de repérage de la détresse en deux étapes génèrent des implications cliniques importantes et novatrices pour les cliniques de cancérologie. Des recherches ultérieures sur l’amélioration du repérage de la détresse, ainsi que sur l’identification des facteurs explicatifs de cette détresse, autant chez les patients que chez les survivants des différents types de cancers pédiatriques, sont nécessaires afin de mieux comprendre, prévenir et traiter cette détresse émotionnelle élevée, rapportée par le groupe de survivants les plus vulnérables. / Pediatric cancer is associated with different physical, neurological, and emotional short- and long-term adverse effects. Survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) are vulnerable to emotional distress, which could persist or increase over time. Unfortunately, the existing routine screening tools of emotional distress, such as the Distress Thermometer (DT) generate high rates of errors. The aim of this thesis is to study emotional distress among childhood ALL survivors. We studied the description and the screening of emotional distress, and the identification of predictive factors of distress. This thesis is composed of four articles. The objective of the first article is to describe the characteristics of a high level of emotional distress measured by the DT, among 202 childhood ALL survivors. The results suggest that a high level of distress on the DT is associated with negative affectivity among children and adults, and with anxiety among adults. Also, a low level of distress is associated with positive affectivity among adults. After defining emotional distress’s characteristics among pediatric ALL survivors, we wanted to study emotional distress’ screening. The objective of the second article is to study the efficacy of a two-step strategy, combining the DT at step one, and one question on emotions (fear, sadness, concerns, anger, fatigue) at step two. The study is conducted among 255 childhood ALL survivors. The results show that a two-step strategy (DT combined with emotional question of sadness or concerns) is more effective than the DT used alone at the cut point 4, to screen mixed anxious-depressive distress (depression and/or anxiety). After responding to the objective of distress’ screening, we wanted to study the predictive factors associated to emotional distress. Based on the literature support, we desired to study the association between corticosteroids ALL treatments and emotional distress. The third article is a literature review. The aim of this review is to synthesize the literature results on the association between presence of elevated emotional distress among childhood ALL patients and survivors, and the cumulative doses of corticosteroids received during ALL treatments. The results do not suggest association between cumulative doses of corticosteroids and any domains of emotional distress (emotions, behaviours, neurocognitions, and fatigue/sleep). However, this review has allowed us to identify recommendations for future studies, to improve the synthesis of research results. Finally, we wanted to empirically study the different treatment related factors (radiotherapy, chemotherapy, corticotherapy) associated to emotional distress. The fourth study is an empirical study on predictive factors of emotional distress among 212 childhood ALL survivors. The results show that there is no association between treatment related variables (radiotherapy, chemotherapy and corticotherapy) and mixed anxious-depressive distress. This thesis has allowed to different contributions on the characterization and the screening of emotional distress among childhood ALL survivors. The results are promising. The efficacy of the screening two-step strategy for emotional distress. These results have significant and innovative clinical implications. Future researches are needed to improve the screening of emotional distress and the identification of predictive factors, both in patients and survivors of the different childhood cancer types. More experimental researches are needed to understand high level of emotional distress among patients and survivors of childhood cancer, and to prevent and treat this distress.

La prématurité et la restriction de croissance fœtale (RCF) sont deux pathologies néonatales fréquentes, qui ont en commun des difficultés d'adaptation à la naissance, avec le développement d'une tubulopathie chez le prématuré, et le développement d'une hypertension artérielle (HTA) a l'âge adulte. L’objectif de ce travail était d’évaluer l'implication des voies de signalisation corticostéroïdes rénales dans la survenue de ces complications dans un modèle murin de prématurité induite par des lipopolysaccharides, et un modèle de RCF par exposition périnatale a la dexaméthasone. Dans ce travail nous avons montré que ces deux pathologies programment la survenue d’une HTA à l’âge adulte chez les mâles, associée à des altérations franches de la signalisation corticostéroïde rénale en période périnatale et une augmentation de la sensibilité rénale aux glucocorticoïdes à l’âge adulte. Dans le modèle de prématurité, nous avons identifié la transmission transgénérationelle d’anomalies de régulation de la pression artérielle chez les mâles jusqu’à la 3ème génération de souris, associée à une hypométhylation du promoteur de GILZ et une augmentation d’expression de GILZ. Notre étude a permis l’identification de potentiels mécanismes moléculaires impliqués dans la programmation fœtale de l’HTA, sur plusieurs générations, ce qui pourrait aboutir à une meilleure prise en charge des patients nés prématurés ou avec une RCF, et de leurs descendants. / Preterm birth and fetal growth restriction (IUGR) are prevalent neonatal diseases, which both induce poor perinatal adaptation, including the development of tubulopathy in premature infants, and the development of high blood pressure in adults. The objective of this work was to evaluate the involvement of renal corticosteroid signaling pathways in the development of these complications in a lipopolysaccharide-induced mouse model of preterm birth, and a dexamethasone-induced model of IUGR. In this work, we have shown that these two pathologies program the development of hypertension in former preterm and IUGR male mice, associated with strong alterations of renal corticosteroid signaling in the perinatal period, and an increase in renal sensitivity to glucocorticoids in adulthood. Moreover, we have identified a transgenerational inheritance of altered blood pressure regulation induced by preterm birth, in males, up to the 3rd generation of mice, associated with GILZ promoter hypomethylation and increased GILZ expression.Our study has identified potential molecular mechanisms involved in the fetal programming of hypertension, over several generations. These findings could facilitate better management of patients born prematurely

Les corticostéroïdes inhalés (ICs) utilisés dans le traitement de l'asthme ont un effet sur le microbiome pulmonaire. Il est toutefois difficile de séparer leurs effets sur les communautés bactériennes via leur rôle immunomodulateur, de leurs effets indirects via l’amélioration de la ventilation. Notre objectif est de déterminer si les ICs altèrent le microbiote pulmonaire indépendamment de leurs effets sur la fonction pulmonaire. Douze chevaux atteints d’asthme en exacerbation ont reçu des bronchodilatateurs à longue durée d'action (LABA, salmétérol) ou une combinaison ICs/LABA (fluticasone/salmétérol) pendant deux semaines. Des tests de fonction pulmonaire et des lavages broncho-alvéolaires (LBA) ont été effectués avant et après traitement. La quantification par PCR et le séquençage du gène codant pour l’ARNr 16S via une plateforme MiSeq-Illumina ont été réalisés sur les LBA. Les données ont été analysées avec mothur. La fonction pulmonaire s’est améliorée dans les deux groupes. Les abondances relatives de familles et genres appartenant au phylum Bacteroidetes ont augmenté suite au traitement ICs/LABA, tandis que les phyla Verrucomicrobia et Actinobacteria se sont appauvris avec les LABA. Une modification de la β-diversité et une diminution de la charge bactérienne ont été observées seulement après le traitement LABA. L’α-diversité n’a en revanche pas varié dans les deux groupes. Les différences observées entre les groupes ICs/LABA et LABA suggèrent que les changements au sein des communautés bactériennes ne sont pas seulement dus à l’amélioration de la ventilation. Il reste toutefois difficile de trancher quant à un effet positif ou bien néfaste des ICs sur le microbiote pulmonaire. / Inhaled corticosteroids (ICs) affect the respiratory microbiome in asthma. It remains difficult to separate the immunomodulatory effects of ICs on bacterial communities from their indirect effects via improvement of ventilation. Our objective was to determine if ICs alter the lung microbiota independently from their effects on lung function. Twelve horses with equine asthma in exacerbation were assigned to receive a long-acting bronchodilator (LABA, salmeterol) or the combination ICs/LABA (fluticasone/salmeterol) for 2 weeks. Lung function and bronchoalveolar lavages (BAL) were performed before and after treatment. 16S rRNA gene quantification and sequencing were performed on BAL fluid, using PCR and the Illumina MiSeq platform. Data were processed using the software package mothur. Lung function improved with both treatments. The relative abundances of families and genera belonging to the Bacteroidetes phylum increased with ICs/LABA, while the Verrucomicrobia and the Actinobacteria phyla decreased with LABA. Furthermore, β-diversity differed from baseline and the bacterial load decreased after LABA only. On the contrary, α-diversity indices did not vary in both groups. The differences observed between the ICs/LABA and LABA groups suggest that the changes in bacterial communities are not only due to improved ventilation. However, it remains difficult to clarify if the effects of ICs are positive or detrimental to the lung environment.

Contexte : Les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) ont un risque de maladies auto-immunes 2 fois plus élevé que la population générale. Les corticostéroïdes constituent la pierre angulaire du traitement de ces maladies. Toutefois, ils peuvent favoriser la survenue d’infections. A ce jour, le risque d’infections associé aux corticostéroïdes chez les PVVIH demeure incertain. Méthodes : Nous avons réalisé une étude de cohorte rétrospective de 1991 à 2011, utilisant les données médico-administratives de la régie de l’assurance maladie du Québec. Tous les patients ayant reçu un code diagnostic spécifique au VIH, appariés aux VIH négatifs pour l’âge, le sexe et la date index ont été inclus. L'exposition d'intérêt était l'utilisation de corticostéroïdes pour une durée minimale de 20 jours. L’issue d’intérêt était la survenue d'infections sévères nécessitant une hospitalisation. Les taux d’infection bruts et ajustés en fonction de l’exposition aux corticostéroïdes ont été obtenus au moyen d’un modèle de Poisson avec effet aléatoire et les résultats stratifiés selon le statut du VIH. Résultats : Au total, 4798 PVVIH ont été appariés à 17644 patients VIH négatifs. 1083 (22.6%) PVVIH et 1854(10.5%) VIH négatifs ont été exposés aux corticostéroïdes. La durée moyenne d'exposition était de 4±4.4 mois chez les PVVIH et de 1.6±5.5 mois chez les VIH négatifs. Le ratio de densité d’incidence pour infections sévères associé à l’exposition aux corticostéroïdes était de 2.49 [1.71-3.60] pour les PVVIH et 1.32 [0.71-2.47] pour les VIH négatifs (valeur p interaction=0.18). Les infections sévères les plus fréquentes étaient représentées par les infections pulmonaires (50.4%), suivies des infections du tractus urinaire (26%) et les infections opportunistes (10.5%). Conclusion : Bien que les estimés ponctuels des mesures d’incidence obtenus soient différents dans les deux groupes, laissant suspecter un effet différent des stéroïdes chez les PVVIH, les intervalles de confiance demeurent larges. De ce fait, nous ne pouvons pas conclure à une différence d’effet des corticostéroïdes entre VIH+ et VIH-. Des recherches additionnelles avec des données récentes et de grandes tailles sont nécessaires pour confirmer s’il existe ou non un risque d’infections associé aux corticostéroïdes chez les PVVIH tels que suggérés par les estimés ponctuels, surtout chez ceux dont la maladie est contrôlée. / Background: People living with HIV (PLWH) have been shown to have an increased risk of autoimmune diseases. Corticosteroids are the cornerstone of autoimmune diseases treatment, but their use is associated with an increased risk of infections. It is unclear how HIV status affects the risk of infection associated with corticosteroid use. Methods: We conducted a retrospective cohort study from 1991 to 2011, using a medico-administrative database from Quebec. Medical billing codes were used to identify PLWH, and we matched them on age, sex and index date with up to 4 HIV-negative controls. The exposure of interest was corticosteroid use, defined as a systemic corticosteroid dispensation lasting at least 20 days. The outcome of interest was hospitalization for severe infection. Crude and adjusted incidence rates ratios of infection were obtained using a random effect Poisson model, and results were stratified by HIV status. Results: In total, 4798 PLWH were matched to 17644 HIV-negative controls. 1083 (22.6%) PLWH and 1854 (10.5%) HIV-negative controls received at least one course of corticosteroid. The mean duration of corticosteroid use was 4±4.4 months in PLWH and 1.6±5.5 months in HIV-negative controls. The incidence rate ratio (IRR) for infections associated with corticosteroid use was 2.49 [1.71-3.60] in PLWH and 1.32 [0.71-2.47] in HIV-negative controls (P value for interaction 0.18). The most frequent infections were pulmonary infections (50.4%), followed by urinary tract infections (26%) and opportunistic infections (10.5%). Conclusion: Although the points estimates suggest a more pronounced risk of infection associated with corticosteroid use in PLWH, the confidence interval remains large. Therefore, we cannot infer that there is a difference in the risk of severe infections between PLWH and HIV-negative. However, further research with contemporary data and large sample size are warranted to confirm whether the risk associated with corticosteroid use remains high in PLWH with well-controlled HIV infection.

L’asthme est l’une des pathologies chroniques les plus fréquemment rencontrées durant la grossesse, affectant environ 8% des femmes enceintes. Les lignes directrices pour le traitement de l’asthme affirment que le risque d’un développement non optimal du fœtus dû à un asthme mal maîtrisé est supérieur au risque associé à la prise de médicaments pour le traitement de l’asthme durant la grossesse. Des questions persistent par contre sur l’innocuité des hautes doses de corticostéroïdes inhalés (CSI) et très peu de données sont publiées pour les bêta2-agonistes à longue action (BALA). Un programme de recherche en deux volets a été développé afin de répondre à certaines de ces questions. Dans un premier volet, une cohorte de femmes asthmatiques accouchant au Québec de 1998 à 2008 a été assemblée à partir des bases de données de la Régie de l’assurance maladie du Québec et de MED-ÉCHO afin d’évaluer l’impact de la prise de CSI ou de BALA sur la prévalence de faible poids à la naissance (FPN), de prématurité et de bébé petit pour l’âge gestationnel (PAG). La cohorte était composée de 7376 grossesses dont 56,9% étaient exposées aux CSI et 8,8% aux BALA. Dans cette cohorte, l’utilisation de BALA n’était pas associée à des prévalences plus élevées de FPN (OR=0,81, IC95%:0,58–1,12), prématurité (OR=0,84, IC95%:0,61–1,15) ou PAG (OR=0,92, IC95%:0,70–1,20). Lors de la comparaison des BALA (salmétérol comparé au formotérol comme référence) la différence la plus importante était pour le PAG (OR=1,16, IC95%:0,67–2,02). Pour les CSI, une tendance à une augmentation de FPN, prématurité et PAG a été observée avec l’augmentation des doses. Le OR le plus élevé était pour une dose > 500 ug/jour (équivalent fluticasone) pour le FPN: (OR=1,57, IC95%:0,86–2,87). La comparaison des CSI les plus utilisés (fluticasone comparé au budésonide comme référence) montre des différences non statistiquement significatives avec la différence maximale observée pour le PAG (OR=1,10, IC95%:0,85–1,44). Dans un second volet, une sous-cohorte de femmes asthmatiques avec visites médicales pour exacerbation d’asthme au Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS) a été constituée pour comparer le traitement des exacerbations durant et hors grossesse. Les résultats montrent que le traitement par CS était moins fréquent et différé pour les femmes enceintes comparées aux femmes non-enceintes. Le traitement de maîtrise de l’asthme (CSI et/ou BALA) dans l’année précédant l’exacerbation était sous-optimal. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent l’innocuité des BALA et des doses faibles à modérées de CSI pendant la grossesse pour les issues de FPN, prématurité et PAG alors que des études supplémentaires sont nécessaires afin d’évaluer l’innocuité des hautes doses de CSI. Une innocuité comparable entre les CSI (budésonide, fluticasone) et les BALA étudiés (formotérol, salmétérol) a également été démontrée. Les résultats montrent également un recours moindre aux CS pour le traitement des exacerbations d’asthme durant la grossesse comparativement à hors grossesse. Ces résultats sont un ajout important aux évidences permettant aux cliniciens et aux femmes enceintes asthmatiques de faire les meilleurs choix pour optimiser le traitement pharmacologique durant la grossesse. / Asthma is one of the most common chronic medical conditions encountered during pregnancy, affecting approximately 8% of pregnant women. Current asthma treatment guidelines emphasize the importance and safety of the use of asthma medications during pregnancy compared to the risk of poorly controlled asthma for the fetus. In the evaluation of the safety of asthma medications during pregnancy, the literature review shows that questions persist, amongst others, on the safety of high inhaled corticosteroids (ICSs) doses and that there is a paucity of data on the safety of long-acting beta2-agonists (LABAs). A two components research program was developed to answers some of these questions. In the first component, a cohort of asthmatic women giving birth from 1998 to 2008 was constructed from the Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ) et de MED-ÉCHO databases to assess the impact of the use of long-acting β2-agonists (LABAs) and the dose of inhaled corticosteroids (ICSs) during pregnancy on the prevalence of low birth weight (LBW), preterm birth (PB), and small for gestational age (SGA). The cohort included 7,376 pregnancies: 8.8% exposed to LABAs and 56.9% exposed to ICSs. LABA use was not found to be associated with increased prevalence of LBW (OR=0.81; 95%CI: 0.58–1.12), PB (OR=0.84; 95%CI: 0.61–1.15), or SGA (OR=0.92; 95%CI: 0.70–1.20). In the LABAs comparison (salmeterol compared to formoterol as reference), the most important difference was observed for PAG (OR=1.16, 95%CI: 0.67–2.02). For the ICSs, increasing doses were associated with a trend of increased LBW, PB, and SGA. The maximal observed OR was for a dose > 500 ug/day (fluticasone-equivalent) for LBW: (OR=1.57, 95%CI: 0.86–2.87). The comparison of the most frequently used ICSs (fluticasone compared to budesonide as reference) revealed non-statistically significant differences with a maximal difference observed for SGA (OR=1.10, 95%CI: 0.85–1.44). In the second component, a sub-cohort of asthmatic women with medical visits for asthma exacerbations was constructed to compare the treatment of exacerbations during and outside of pregnancy. The results show a reduced and delayed use of systemic corticosteroids for the treatment of asthma exacerbations in women when pregnant than when non-pregnant. The preventive treatment of asthma (ICSs and/or BALAs) could also be optimized. The results presented in this thesis support the safety of the use during pregnancy of LABAs and low to moderate doses of ICSs for the outcomes of LBW, PB and SGA and point to the need for additional data on the safety of high ICS doses. A comparable safety between studied ICSs (budesonide and fluticasone) and BALAs (formoterol and salmeterol) was also demonstrated. We also observed a reduced and delayed use of systemic corticosteroids for the treatment of asthma exacerbations in women when pregnant than when non-pregnant.

L'obtention des données a été subventionnée par CIORA (Canadian Initiative for Outcomes in Rheumatology Care). CIORA a aussi financé l'analyse des données effectuées par Justine Zehr. L'Initiative Canadienne Pour Des Resultats En Soins Rhumatologiques (ICORA) a financé l'obtention des données et une partie de l'analyse statistique présentée dans ce mémoire. / La plupart des femmes ayant été atteintes d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) continuent de souffrir d’arthrite à l’âge adulte. Certains des médicaments utilisés dans le traitement de l’arthrite tels que les corticostéroïdes et les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne sont pas recommandés durant la grossesse. Le but de ce mémoire est d’estimer l’impact de la prise de ces médicaments sur les événements néfastes à l’accouchement chez ces femmes et leur bébé. Des données administratives sur les prescriptions de médicaments et les hospitalisations d’une cohorte de 1756 femmes ayant souffert d’AJI sont utilisées. Elles ont permis de reconstruire l’historique de consommation de médicaments contre l’arthrite chez les femmes durant la grossesse et l’année précédente. Pour ce faire, deux sous-cohortes de femmes ayant souffert d’AJI ont été formées : une pour la période grossesse et une autre pour la grossesse et l’année précédant celle-ci. Les événements d’intérêt étaient : malformations congénitales, complications néonatales, complications maternelles et petit poids pour l’âge gestationnel. Les proportions de cas présentant l’un de ces événements variaient entre 11,52% et 37,08%. Les médicaments ont été modélisés en terme d’utilisation ou de durée totale de consommation durant la période d’étude. Pour chaque événement, des modèles logistiques ont été estimés pour mesurer l’association entre la prise de médicaments et l’événement, en ajustant pour des variables de confusion potentielles : hypertension avant la grossesse, âge à l’accouchement et obtention du diplôme de secondaire. La consommation de corticostéroïdes semble augmenter statistiquement significativement le risque de présenter des malformations congénitales mais n’avoir aucun impact sur les autres événements. Aucun lien statistiquement significatif n’a été observé entre la consommation de AINS et les événements d’intérêt. / Most women diagnosed with juvenile idiopathic arthritis (JIA) continue to suffer from arthritis in adulthood. Some of the drugs used to treat arthritis such as corticosteroids and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are not recommended during pregnancy. The objective of this thesis is to estimate the impact of these drugs on adverse birth outcomes in women previously diagnosed with JIA and their baby. Administrative data on drug prescriptions and hospitalizations in a cohort of 1756 women with a history of JIA were used to determine individual histories of drug use for the treatment of arthritis during pregnancy and during the year leading to the pregnancy. Two sub-cohorts of women who suffered from JIA were created : one corresponding to the pregnancy and the other to the pregnancy and the year leading to the pregnancy. The events of interest were : congenital anomalies, neonatal adverse outcomes, maternal adverse outcomes and small for gestational age babies. Proportions of the events ranged between 11,52% and 37,08%. Drugs were modelled in terms of use or duration of use during each of the study periods. Logistic regression models were fitted to measure the association between drugs and each of the events, adjusting for the following potential confounding variables : hypertension before pregnancy, maternal age and graduating from high school. The consumption of corticosteroids was associated with a statistically significant increased risk of congenital anomalies but had no impact on the other adverse events. No statistically significant associations were observed between consumption of NSAIDs and the adverse events of interest.

La bioéquivalence, une mesure de substitution de l'innocuité et de l'efficacité à différents stades du processus de développement des médicaments, est tout particulièrement importante lors du développement d'un médicament générique. Entre autres critères, la bioéquivalence garantit que les médicaments génériques sont équivalents aux produits innovateurs ou de références approuvés en termes d’efficacité clinique et d’innocuité tout en contournant le long cours et le coût élevé des essais chez les animaux et des essais cliniques chez les patients exigés pour les médicaments innovants. Malgré les avancées dans le développement d'approches robustes au cours des dernières décennies, la pratique actuelle de la bioéquivalence fait toujours l'objet de controverses. Le but de cette thèse est d'explorer certaines de ces controverses et de les aborder en proposant des approches nouvelles et alternatives. L'une des questions les plus controversées dans la pratique actuelle de la bioéquivalence est l'extrapolation des résultats d'études de bioéquivalence d'une population à une autre. La majorité des études de bioéquivalence portant sur des formes pharmaceutiques orales efficaces par voie systémique reposent sur les critères de pharmacocinétique obtenus chez des sujets sains, alors que la population cible est constituée de patients. Ceci est basé sur l'hypothèse que si deux produits sont bioéquivalents dans une population, ils devraient l'être dans une autre. L'extrapolation des résultats des études de bioéquivalence ne se limite pas à celle des sujets sains aux patients. Depuis 2007, une proportion croissante d'études de bioéquivalence pharmacocinétique portant sur des soumissions génériques nord-américaines ou européennes a été réalisée auprès de populations géographiques/ethniques autres que celles visées, en raison du coût moins élevé de ces études en dehors de l'Amérique du Nord et de l'Europe. Dans le premier volet de cette thèse, nous avons examiné si les résultats de la bioéquivalence obtenus dans une population géographique ou ethnique pouvaient être extrapolés à une autre. À cette fin, nous avons extrait les résultats des études de bioéquivalence pharmacocinétique disponibles publiquement et provenant de soumissions génériques à Santé Canada et à la Food and Drug Administration des États-Unis. Pour dix médicaments différents, nous avons calculé l'effet d’un repas normalisé sur le produit de référence et comparé les résultats obtenus chez deux populations ethniques, les indiens et les nord-américains. Cette approche novatrice est basée sur le raisonnement suivant: si l'effet d’un repas sur le produit de référence est le même chez les populations indienne et nord-américaine, le produit générique et sa référence qui se sont révélés bioéquivalents dans la population indienne devraient également l'être dans la population nord-américaine. Pour 90% des médicaments à l'étude, une différence statistiquement significative a été détectée entre les deux populations après un repas. Pour 30% de ces médicaments, la différence s'est révélée d'une pertinence clinique possible. Les résultats de cette étude ont mis en évidence que l’extrapolation des résultats de bioéquivalence d’une population à l’autre devrait possiblement être reconsidérée pour certains médicaments. Les défis dans le contexte de la bioéquivalence ne se limitent pas toujours aux études pivots où la performance d’un produit générique est comparée à celle de la référence. En effet, une étude pilote peut être menée afin d’établir un protocole d’étude approprié pour cette étude pivot. Par conséquent, les résultats inexacts provenant d'une étude pilote, tels qu'une estimation imprécise du moment ou de la durée d’administration optimale de la dose lors de la comparaison du produit testé par rapport à la référence, pourront affecter négativement les résultats de l’étude de bioéquivalence. Ceci est particulièrement crucial pour les produits indiqués pour un usage topique dermatologique dont les corticostéroïdes constituent un cas d’espèce. En effet, leur bioéquivalence est démontrée par une mesure pharmacodynamique, le blanchiment cutané, à différents temps après application topique. L’intensité du blanchiment est comparée entre le produit générique et le produit de référence à une durée d’administration spécifique d’une dose donnée, la DD50, soit la durée associée à 50% de l’effet maximal observé. Par conséquent, cette durée d’administration de la dose doit d’abord être déterminée dans le cadre d’une étude pilote. L’agence réglementaire américaine recommande l’utilisation d’une approche populationnelle basée sur la modélisation non linéaire à effets mixtes pour l'estimation de la DD50 et ce, quelle que soit la méthode d'analyse. Étant donné qu’il existe différents types de méthodes d’analyse non linéaire à effets mixtes, chaque commanditaire peut en choisir une différente. Dans le deuxième volet de cette thèse, nous avons examiné si les mêmes estimations de DD50 pouvaient être obtenues en utilisant différentes méthodes non linéaires à effets mixtes. À cette fin, nous avons ajusté les données de blanchiment de la peau d’onze études avec deux méthodes non linéaires à effets mixtes différentes : le maximum de vraisemblance avec maximisation de l’espérance (MLEM) et l'estimation conditionnelle de premier ordre (FOCE). Les résultats ont favorisé MLEM, compte tenu d’une meilleure puissance discriminative pour l’estimation de la DD50 de population et d’une meilleure minimisation de la variabilité interindividuelle. Bien que l'approche de la bioéquivalence fondée sur la pharmacocinétique ait contribuée de manière significative au développement de versions génériques de haute qualité des formes pharmaceutiques orales indiquées pour un effet systémique, la disponibilité de versions génériques pour les produits dermatologiques topiques demeure limitée et ce, par manque de méthodes acceptées par les agences réglementaires pour l'évaluation de la bioéquivalence de ces produits. Dans le troisième volet de cette thèse, une nouvelle approche pour l’évaluation de la bioéquivalence de formulations de crème topique d’acyclovir a été développée en utilisant une analyse basée sur un modèle de données d’exposition locales récupérées à partir d’échantillons de peau abrasée prélevés à une seule durée d’administration de la dose, la DD50 à l’aide de bandes adhésives. Un seul échantillonnage de peau effectué à la DD50 a non seulement assuré que les données pharmacocinétiques étaient recueillies à la durée d’administration de la dose ayant le meilleur pouvoir discriminant pour détecter une différence au niveau des formulations, mais a également permis de diminuer considérablement le nombre d'échantillons à analyser. Et surtout, cette nouvelle approche a permis de générer un profil pharmacocinétique au niveau même de la peau. Ce faisant, nous avons pu utiliser l'analyse compartimentale populationnelle et contourner les nombreuses hypothèses et calculs sophistiqués requis par les méthodes précédentes. Notre approche a également permis de générer de nouveaux paramètres pharmacocinétiques permettant de décrire la vitesse et le degré d’exposition cutanée pour l'évaluation de la biodisponibilité et de la bioéquivalence topiques. Finalement, cette méthode a le potentiel de discerner une formulation bioéquivalente d’une autre qui ne l’est pas. / Bioequivalence is a surrogate measure of safety and efficacy in different stages of drug development process with the most pronounced significance in the development of generic drugs. Bioequivalence, among other standards, ensures that generic drugs are equivalent to their approved innovator or reference products in terms of clinical efficacy and safety while circumventing the lengthy-time course and high cost of animal and clinical trials in patients required for innovator drugs. Despite the advancements in development of robust bioequivalence approaches over the past decades, there are still controversies in the current practice of bioequivalence. The aim of this thesis is to explore some of these controversies and address them by putting forward new and alternative approaches. One of the most controversial issues in the current practice of bioequivalence is the extrapolation of bioequivalence study results from one population to another. The majority of bioequivalence studies for systemic effective oral dosage forms are conducted based on pharmacokinetic endpoints in healthy volunteers whilst the targeted population is patients. This is based on the assumption that if two products are bioequivalent in one population, they should be bioequivalent in another one. The extrapolation of bioequivalence study results is not limited to that from healthy volunteers to patients. Since 2007, an ever-increasing proportion of pharmacokinetic bioequivalence studies for North American or European generic submissions have been performed in geographical/ethnic populations other than the intended ones, due to the lower cost of these studies outside North America and Europe. In the first part of this thesis, we investigated whether the bioequivalence results obtained in one geographical or ethnic population can be extrapolated to another one. To this purpose, we extracted pharmacokinetic bioequivalence studies results from generic submissions to Health Canada and the US Food and Drug Administration. We calculated food effect for ten different reference drug products and compared the results for each product between two ethnic populations, Indians and North Americans. This is based on the reasoning that if food effect is found to be the same between the Indian and North American populations, then the generic product and its reference that were found to be bioequivalent in the Indian population should also be bioequivalent in North American population. For 90% of the study drugs, statistically significant difference was detected in the food effect between two populations. For 30% of these drugs, the difference was found to be of possible clinical relevance. The results of this study raised a flag for extrapolating the bioequivalence results from one population to another. Challenges in the context of bioequivalence are not always limited to the pivotal studies where the performance of a generic product is compared to that of Reference. Prior to pivotal bioequivalence studies, a pilot study may be conducted to establish an appropriate study design for the pivotal bioequivalence study. Therefore, inaccurate results from a pilot study, such as inaccurate estimation of time point or dose duration for comparison of test versus reference, can affect the bioequivalence outcomes adversely. An example to this case is the comparison of the extent of skin blanching, the pharmacological effect of generic versus reference products of topical dermatological corticosteroids at specific dose duration, DD50, where the effect is half maximal. This dose duration should initially be determined in a pilot study. The US FDA 1995 Guidance document recommends the use of non-linear mixed effect population modeling for the estimation of DD50, irrespective of the method of analysis. Given the availability of different types of non-linear mixed effect modeling methods, each sponsor could choose a different one. In the second part of this thesis we investigated whether the same DD50 estimates can be obtained when different non-linear mixed effect modeling methods are used. To this purpose, we fitted the skin blanching data from eleven studies with two different non-linear mixed effect modeling methods, the Maximum Likelihood Expectation Maximization (MLEM) and the First Order Conditional Estimation (FOCE). The results favored MLEM given its lower population DD50 estimates that would locate in a more discriminative portion of the Emax curve and better minimization of inter-individual variability. Although the pharmacokinetic-based bioequivalence approach has contributed significantly to the development of high-quality generic versions of systemic effective oral dosage form, the availability of generic versions of topical dermatological products remains constrained due to the limited methods accepted for bioequivalence evaluation of these products. In the third part of this thesis, a novel approach for the bioequivalence assessment of topical acyclovir cream formulations was developed based on the model-based analysis of local exposure data recovered from tape stripping of the skin at a single dose duration, DD50. Conducting the stripping procedure only at DD50 not only ensured that the PK data was collected at the dose duration that is most discriminative of formulation differences, but it also decreased the number of samples to be analyzed significantly. More importantly, our novel approach in generating the local PK profile in the skin (dermatopharmacokinetic profile) and the implementation of population compartmental analysis circumvented the numerous assumptions and sophisticated calculations that were inherent to previous methods, while yielding the PK parameters relevant for topical bioavailability and bioequivalence assessment (rate and extent of exposure to the skin). This method successfully concluded bioequivalence and its absence.