Proefschrift Universiteit van Amsterdam. / Met een samenvatting in het Nederlands.

Thesis (M.Sc.)--Memorial University of Newfoundland, 2004. / Bibliography: leaves 126-133.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:03:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000411953-Texto+Completo-0.pdf: 824714 bytes, checksum: 21d2b6f6306634a68a2fd17bd7dbe9b5 (MD5) Previous issue date: 2009 / Rational: The inflammatory bowel disease (IBD) represented by ulcerative retocolitis and Crohn’s disease is characterized for being an immunological systemic illness that presents the main clinical manifestations in gastrointestinal tract. This multifatorial disease is influenced by genetic factors that may predispose the development of the different symptoms of IBD. Some genes related to immune system already had been indicated as potentials in the development of the IBD. The HLA-G molecule is the of them. Although to present specific tecidual distribution and limited polymorphism compared with classic molecules of HLA, it’s expression can distinguishing in the chronic inflammatory processes, come to favor to the Th2 type Objective: To analyze the polymorphism insertion/deletion of 14 bp in éxon 8 of the region 3' UTR of the gene of the HLA-G with the purpose to verify if exists association between the IBD variants. Material and methods: 96 carrying patients of the IBD clinic in HSL-PUCRS had been evaluated. DNA genomic of these individuals was extracted, analyzing itself it region 3' referring UTR to the polymorphism insertion/deletion of 14pb in éxon 8 of the HLA-G.Delineation: Transversal. Results: The 96 patients with IBD had been subdivided in two groups, those with DC (n= 56) and those with RCU (n=40). It was become fullfilled analysis of the genotypic frequency in three groups: the homozygous for deletion (- 14bp/- 14bp) called Hd, the homozygous for insertion (+ 14bp/+ 14bp) called Hi and the heterozygous (- 14bp/+ 14bp) called Ht. The standard distribution of the genotype of the three sub-groups (Hd, Ht, Hi) when compared between the patients with DC, with RCU and controls was different (p = 0,013). The frequency of Hi genotype, was significantly lesser in the patients with DC (1. 8%) when compared with the group of patients with RCU (20. 0%) and to the group it has controlled (15. 2%) (p = 0,014). In the isolated comparison of the groups for situation DC vs RCU, OR = 13,8 (IC95%: 1,6 the 306,6; P < 0,01) and in situation DC vs Control OR = 9,87 (IC95%: 1,44 the 195,11; P < 0,01). The Hd frequency, was bigger in the patients with DC (50. 0%) when compared with the group of patients with RCU (30. 0%) and to the group it has controlled (36. 0%) (p = 0,08). Conclusion: We can suggest that the occurrence of the genotype of the insertion (+14bp) of the HLA-G that directs the standard of immune response for a Th2 type is lesser in the patients with DC, that present a standard of immune response Th1 type. Therefore, the genotype +14pb/+14pb of HLA-G seems to be contributing in the process of inflammation IBD. However the increase of the patients number for confirmation of this finding is essential. / Justificativa: A doença inflamatória intestinal (DII) representada pela retocolite ulcerativa (RCU) e pela Doença de Crohn (DC) caracteriza-se por ser uma doença imunológica sistêmica que apresenta as principais manifestações ao nível do trato gastrointestinal. É uma doença multifatorial onde fatores genéticos interferem na predisposição ao desenvolvimento dos diferentes sintomas presentes nessas patologias. Alguns genes relacionados ao sistema imune já foram indicados como alvos potenciais no desenvolvimento da DII. A molécula de HLA-G é uma delas. Apesar de apresentar distribuição tecido específica e polimorfismo limitado comparado às moléculas de HLA clássicas, pode ser expressa diferencialmente nos processos inflamatórios crônicos, vindo a favorecer respostas do tipo Th2. Objetivo: Analisar o polimorfismo inserção/deleção de 14 bp no éxon 8 da região 3’UTR do gene do HLA-G com a finalidade de verificar se existe associação entre as variantes com a DII. Material e métodos: Foram avaliados 96 pacientes portadores de DII pertencentes ao ambulatório de DII do HSL-PUCRS. Foi extraído DNA genômico desses indivíduos, analisando-se a região 3’ UTR referente ao polimorfismo inserção/deleção de 14pb no éxon 8 do HLA-G.Delineamento: Estudo transversal. Resultados: Os 96 pacientes com DII foram subdivididos em dois grupos, aqueles com DC (n = 56) e aqueles com RCU (n = 40). Realizou-se a análise da freqüência genotípica em três grupos: os homozigotos para deleção (- 14bp/- 14bp) chamados Hd, os homozigotos para inserção (+ 14bp/+ 14bp) denominados Hi e os heterozigotos (- 14bp/+ 14bp) chamados Ht. O padrão de distribuição do genótipo dos três subgrupos (Hd, Ht, Hi) quando comparado entre os grupos de pacientes com DC, grupo de pacientes com RCU e grupo controle foi diferente (p = 0,013). A freqüência de Hi foi significativamente menor nos pacientes com DC (1,8%) quando comparado ao grupo de pacientes com RCU (20,0%) e ao grupo controle (15,2%) (p = 0,014). Na comparação isolada dos grupos para a situação DC vs RCU observou-se um OR = 13,8 (IC95%: 1,6 a 306,6; P < 0,01) e na situação DC vs Controle um OR = 9,87 (IC95%: 1,44 a 195,11; P< 0,01). Já a freqüência Hd, foi maior nos pacientes com DC (50,0%) quando comparado ao grupo de pacientes com RCU (30,0%) e ao grupo controle (36,0%) (p = 0,08). Conclusão: Podemos sugerir que a ocorrência do genótipo da inserção (+14bp) do HLA-G que direciona o padrão de resposta imune para um padrão do tipo Th2 é menor nos pacientes com DC, que apresentam um padrão de resposta imune do tipo Th1. Portanto, O genótipo +14pb/+14pb de HLA-G parece estar contribuindo no processo de inflamação DII. No entanto é essencial o aumento do número amostral para confirmação deste achado.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2008. / Submitted by Priscilla Brito Oliveira (priscilla.b.oliveira@gmail.com) on 2009-09-25T20:04:18Z No. of bitstreams: 1 2008_JulianaVargasRoriz.pdf: 447740 bytes, checksum: fcb8f68f2a7e8247d00eaefe55ff79a5 (MD5) / Approved for entry into archive by Luanna Maia(luanna@bce.unb.br) on 2009-10-22T14:51:07Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_JulianaVargasRoriz.pdf: 447740 bytes, checksum: fcb8f68f2a7e8247d00eaefe55ff79a5 (MD5) / Made available in DSpace on 2009-10-22T14:51:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_JulianaVargasRoriz.pdf: 447740 bytes, checksum: fcb8f68f2a7e8247d00eaefe55ff79a5 (MD5) Previous issue date: 2008 / As manifestações bucais de doenças sistêmicas resultam da interação entre fatores locais e sistêmicos. Os tecidos bucais estão em continuidade física com os demais tecidos do corpo com os quais se relacionam pelas vias sanguínea, linfática e nervosa. “Doenças gastrointestinais inflamatórias” é uma expressão geralmente utilizada para definir um grupo de doenças inflamatórias intestinais na maioria das vezes, de causa desconhecida. São divididas em: Doença de Crohn (CD), colite ulcerativa (UC) e doença celíaca (DC). Estas alterações podem produzir manifestações bucais, muitas delas inespecíficas e que podem interferir na conduta do profissional de Odontologia e no estabelecimento do plano de tratamento. Este trabalho teve como objetivo principal avaliar as manifestações bucais de doenças gastrointestinais inflamatórias. Como objetivos específicos, o trabalho realizou anamnese e exame intrabucal para identificar as possíveis manifestações bucais das doenças gastrointestinais inflamatórias, já diagnosticadas em pacientes encaminhados pela clínica de Gastroenterologia do Hospital Universitário de Brasília. A amostra constituiu-se de 31 pacientes divididos em três grupos distintos: grupo 1, pacientes com doença de Crohn, grupo 2 com colite ulcerativa e o terceiro grupo com doença celíaca. Nos três grupos foi feita avaliação, através da anamnese, de: presença de disfagia, sensação de queimação, halitose, boca seca e alterações no paladar. No exame intrabucal foi observada a presença de úlceras, queilite angular e língua geográfica ou fissurada. Verificou-se, que 61,29% dos pacientes da amostra apresentaram alterações bucais avaliadas no exame clínico. Concluiu-se que, além de conhecer estas manifestações, é imprescindível a comunicação entre cirurgiões-dentistas e médicos gastroenterologistas a fim de proporcionar a promoção integral de saúde para estes pacientes. _________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Oral manifestations of systemic diseases result from the interaction between local and systemic factors. The oral tissues are in physical continuity with the other tissues of the body, with which they are connected by blood, lymphatic and nervous pathways. "Gastrointestinal inflammatory" is a term generally used to define a group of inflammatory bowel diseases most often of unknown cause. They are divided into: Crohn`s disease (CD), ulcerative colitis (UC) and Celiac disease (CD). These changes may produce oral manifestations – many nonspecific – and can interfere with the conduct of the professional of Dentistry and the definiton of a plan of treatment. This study aimed to evaluate the main manifestations of oral gastrointestinal inflammatory diseases. As specific goals, work history and examination conducted to identify possible intraoral manifestations of gastrointestinal inflammatory diseases, that had already been diagnosed in patients referred by the gastroenterology clinic of the University Hospital of Brasilia. The sample consisted of 31 patients divided into three groups: group 1, patients with Crohn's disease, group 2 with ulcerative colitis, and the third group with celiac disease. In all three groups an assessment was made, through history, of the presence of dysphagia, burning sensation, halitosis, dry mouth and changes in taste. During the intraoral examination the presence of ulcers, angular cheilitis and geographic or fissured tongue was observed. It was found that 61.29% of the patients presented oral changes evaluated in the clinical examination. It was concluded that, besides knowledge of these events, communication between dental surgeons and gastroenterologist physicians is essential to provide full promotion of health for these patients.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2014-08-06T17:51:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 321925.pdf: 1092630 bytes, checksum: 8805069bff1afe4f3aff308ac32ae643 (MD5) Previous issue date: 2013 / Introdução: Espondiloartrites (SpA) são doenças musculoesqueléticasinflamatórias crônicas, possivelmente associadas à resposta do sistemaimune à microbiota intestinal, bem como a ulcerações intestinaissubclínicas. Helicobacter pylori (H. pylori) é uma causa comum deulcerações gastroduodenais. Anticorpos anti-Saccharomyces cerevisiae(ASCA) estão associados à inflamação intestinal em pacientes comdoença de Crohn (DC) e em SpA. Pesquisou-se a relação entre anti-H.pylori e ASCA (frequência de sorologia positiva e titulação) empacientes com SpA axial, comparando-a em DC. Materiais e Métodos:Estudo observacional transversal de 91 pacientes com SpA axial, emacompanhamento no HU-UFSC, no período de janeiro a novembro de2012. Quarenta pacientes com DC foram incluídos como grupo controle.Títulos de ASCA IgG/IgA e anti-Helicobacter pylori IgG foramavaliados utilizando-se ensaio imunoenzimático (ELISA). O teste doQui-quadrado foi empregado para comparar a proporção de casos ASCApositivo entre subgrupos anti-H. pylori positivo e anti-H. pylorinegativo. Para correlacionar os títulos de anti-H. pylori e ASCA foirealizado o coeficiente de Spearman. Resultados: Ocorreu umacorrelação negativa significativa entre os títulos de ASCA IgG e anti-H.pylori IgG (? = -0,563, p < 0,001) e entre ASCA IgA e anti-H. pyloriIgG (? = -0,342, p = 0,019) nos pacientes com SpA axial. O mesmopadrão de correlação negativa foi observado nos pacientes com DC.Sorologia anti-H. pylori positiva foi significativamente mais frequenteem SpA axial que em pacientes com DC (52,4% versus 18,4%, p <0,001), enquanto ASCA foi menos frequente em SpA axial que DC(26,8% contra 59,5%, p = 0,001, para ASCA IgG e 4,9% versus 43,2%,p < 0,001 para ASCA IgA). Conclusão: Observou-se uma correlaçãonegativa entre anti-H. pylori e ASCA nos pacientes com SpA axial eDC. Sorologia anti-H. pylori positiva foi mais frequente em SpA axialque em DC. Já as sorologias ASCA foram mais frequentes em DC queem SpA axial. Propõe-se que H. pylori possa ser um agente ambientalcapaz de reduzir a gravidade da inflamação intestinal em pacientes comSpA, porém esta hipótese requer investigação adicional. <br> / Abstract : Background: Spondyloarthritis (SpA) are musculoskeletalinflammatory diseases possibly linked to immune responses to intestinalmicrobiota and subclinical intestinal ulcerations. Helicobacter pylori (H.pylori) is a common cause of gastroduodenal ulcerations. Anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA) are associated withintestinal inflammation in Crohn?s disease (CD) and SpA. We researchthe relationship between anti-H. pylori and ASCA to determine theirfrequencies and titers in axial SpA and compare them with CD patients.Material and Methods: Cross-sectional study of 91patients with axialSpA at a University Hospital in Florianópolis, Brazil, from January toNovember 2012. 40 patients with CD were included for comparativepurposes. ASCA IgG and IgA and anti-H. pylori IgG titers wereassessed by ELISA. Chi-square test was used to compare the proportionof positive ASCA patients between the positive anti-H. pylori IgG andnegative anti-H. pylori IgG groups. Anti-H.pylori IgG and ASCA titerswere correlated using the Spearman coefficient. Results: We noticed asignificant negative correlation between ASCA IgG and anti-H. pyloriIgG titers (? = -0.563, p < 0.001) and between ASCA IgA and anti-H.pylori IgG titers (? = -0.342, p = 0.019) in axial SpA patients. The samepattern of negative correlation was observed in CD patients. Anti-H.pylori positive serology was significantly more frequent in axial SpAthan in CD patients (52.4% versus 18.4%, p < 0.001), while ASCA wasless frequent in axial SpA than in CD group (ASCA IgG: 26.8% versus59.5%, p = 0.001; ASCA IgA: 4.9% versus 43.2%, p < 0.001).Conclusions: A negative correlation between anti-H. pylori and ASCAwas observed in axial SpA and CD. Anti-H. pylori positive serology wasmore frequent in axial SpA than in CD patients. ASCA positiveserologies were more frequent in CD than in axial SpA patients. Wepropose that H. pylori negatively modulate the severity of intestinalinflammation in SpA. This hypothesis requires further investigation.

Submitted by Flávia Ferreira (flaviaccf@yahoo.com.br) on 2015-01-21T13:38:22Z No. of bitstreams: 1 Dissertação_Fernanda_Gomes_Coqueiro.pdf: 2927031 bytes, checksum: bf1f8eb102c172c4db63c82c17b17da4 (MD5) / Approved for entry into archive by Flávia Ferreira (flaviaccf@yahoo.com.br) on 2015-03-09T14:29:56Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação_Fernanda_Gomes_Coqueiro.pdf: 2927031 bytes, checksum: bf1f8eb102c172c4db63c82c17b17da4 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-09T14:29:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação_Fernanda_Gomes_Coqueiro.pdf: 2927031 bytes, checksum: bf1f8eb102c172c4db63c82c17b17da4 (MD5) / Pacientes com diagnóstico de doença de Crohn (DC), comumente apresentam diminuição da densidade mineral óssea. O peso, composição corporal e ingestão de nutrientes são alguns fatores associados à densidade mineral óssea (DMO) na população saudável. Objetivo: Esse trabalho visa avaliar a associação entre características nutricionais e densidade mineral óssea em um grupo de pacientes portadores de DC. Metodologia: Participaram do estudo 60 pacientes com diagnóstico de DC, com idade superior a 18 anos. Foram avaliados exames bioquímicos (Proteína C reativa e velocidade de hemossedimentação); indicadores antropométricos [índice de massa corporal (IMC) e circunferência da cintura (CC)]; composição corporal, por absorção de raio x de dupla energia (DEXA) em corpo total e consumo dietético, por meio de aplicação de dois Recordatórios de 24 horas. Foram analisados os consumos de: proteína, gordura total, cálcio, fósforo, magnésio, potássio e as vitaminas D, K e C. A avaliação da DMO foi realizada por meio do DEXA nas vértebras lombares e colo do fêmur. Na análise estatística, foram empregados os testes de qui-quadrado, teste T student ou o teste de Mann-Whitney, correlação de Pearson ou Sperman e regressão linear múltipla. Resultados: A presença de osteopenia ou osteoporose foi encontrada com frequência nos pacientes avaliados (41,7% e 11,7%, respectivamente). Foram observadas correlações moderadas entre DMO e IMC, massa magra, CC, ingestão de proteína, cálcio, fósforo e magnésio em pelo menos um dos sítios avaliados. Na análise de regressão linear para DMO da coluna, apenas IMC e ingestão de cálcio mantiveram associação e para DMO da coluna, CC e ingestão de fósforo continuaram no modelo final, no entanto, apresentaram baixo poder de explicação sobre a DMO. Conclusão: A frequência de baixa DMO é elevada e o IMC e ingestão dietética de cálcio e fósforo estão associados aos valores da DMO em pacientes com DC. Assim o estado nutricional deficiente parece contribuir para redução da DMO em pacientes com DC, sendo importante a otimização da avaliação e acompanhamento nutricional desses pacientes.

Orientadora: Profª. Drª. Iara de Messias-Reason / Co-orientador: Prof. Dr. Renato Nisihara / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna. Defesa : Curitiba, 03/09/2014 / Inclui referências / Resumo: A Doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória crônica que pode afetar qualquer parte do trato gastrointestinal. Sendo a artropatia a manifestação extra-intestinal mais observada. Anticorpos anti peptidio cíclico citrulinado (anti-CCP) e fator reumatóide (FR) são marcadores sorológicos utilizados para triagem de artrite reumatóide (AR). O presente estudo teve como objetivo investigar a presença de anticorpos anti-CCP e FR em pacientes com DC no sul do Brasil. Além disso, foi avaliada a presença de artralgia e espondiloartrites (SpA). Pacientes com DC previamente diagnosticados através de exames clínicos, de imagem, endoscópicos e histológicos, no serviço de Gastroenterologia do HC/UFPR em Curitiba-PR, foram incluídos consecutivamente. Os dados clínicos e demográficos foram coletados pela revisão dos seus prontuários. No total, participaram do estudo 100 pacientes, dos quais 60% (60/100) eram do gênero feminino, com idade média de 41,9 ± 12,04 anos (entre 16 e 83 anos). Como grupo controle, foram utilizados soros de 100 indivíduos saudáveis da mesma área geográfica. Artralgias foram queixas presentes em 55% dos pacientes, sendo observadas em 65,5% das mulheres (36/55) e em 34,5% dos homens (19/55). Não foi encontrada associação entre artralgia e o tipo de tratamento utilizado. Seis pacientes (6/100) tinham SpA previamente diagnosticada (três homens, com EA e três mulheres: duas com artrite periférica e uma com artrite axial). No grupo com DC, anti-CCP foi positivo em apenas um caso, enquanto o FR foi positivo em sete pacientes (7%, 7/100). A paciente positiva para anti-CCP (38 anos, FR 36 UI/ml), preenchia os critérios estabelecidos pelo American College of Rheumatology e foi diagnosticada como AR. No grupo controle, o anticorpo anti-CCP foi detectado em um indivíduo (1%) e FR em seis amostras (6%). O presente estudo demonstrou baixa positividade de anticorpos anti-CCP e FR em pacientes com DC. Além disso, verificou-se alta prevalência de artralgia nos pacientes, com seis por cento deles diagnosticados com SpA. Palavras-chave: Doença de Crohn; fator reumatóide; anticorpo anti peptídio cíclico citrulinado; artrite reumatóide; espondiloartrites. / Abstract: Crohn's disease is a chronic inflammatory disease that can affect any part of the gastrointestinal tract. Arthropathy is the most observed extra-intestinal manifestation. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies (anti-CCP) and rheumatoid factor (RF) are serologic markers used in the screening of rheumatoid arthritis (RA). The present study aimed to investigate the presence of anti-CCP antibodies and RF in patients with CD from southern Brazil. In addition, we evaluated the presence of arthralgia and spondyloarthritis (SpA). CD patients, previously diagnosed by clinical data, imaging, endoscopic and histologic findings in the gastroenterology service of HC / UFPR in Curitiba-PR were included consecutively. Clinical and demographic data were collected through a review of their medical charts. A total of 100 patients participated in the study, of which 60% (60/100) were female, mean age 41.9 ± 12.04 years (16 to 83 years). As a controls, sera from 100 healthy individuals from the same geographical area were used. Arthralgia complaints were present in 55% of the patients, most often seen in women (65.5%, 36/55), but also in 34.5% of men (19/55). No association was found between arthralgia and the type of treatment used. Six patients (6/100) had previously been diagnosed with SpA (three men and three women: two with peripheral arthritis and one with axial arthritis). In the group with DC, anti-CCP was positive in only one case, while RF was positive in seven patients (7%, 7/100). The patient positive for anti-CCP (woman, 38 years, FR 36 IU / ml), had RA diagnosis confirmed by criteria established by the American College of Rheumatology. In the control group, the anti-CCP antibodies was detected in one subject (1%) and RF was positive in six samples (6%). The present study showed low positivity for anti-CCP antibodies and RF in patients with CD. In addition, there was a high prevalence of arthralgia in these patients, with six percent of them being diagnosed with SpA. Keywords: Crohn's disease; rheumatoid factor; cyclic citrullinated peptide antibody ; rheumatoid arthritis; spondyloarthritis.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2015. / Submitted by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2015-10-09T19:54:19Z No. of bitstreams: 1 2015_FellipeJoséGomesQueiroz_Parcial.pdf: 4549466 bytes, checksum: 8b3b2eefb20a4c4e5d0cfd09507eacd5 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2015-10-09T19:57:56Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_FellipeJoséGomesQueiroz_Parcial.pdf: 4549466 bytes, checksum: 8b3b2eefb20a4c4e5d0cfd09507eacd5 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-09T19:57:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_FellipeJoséGomesQueiroz_Parcial.pdf: 4549466 bytes, checksum: 8b3b2eefb20a4c4e5d0cfd09507eacd5 (MD5) / As principais doenças inflamatórias intestinais – doença de Crohn e colite ulcerativa – apresentam caráter inflamatório idiopático agudo ou crônico que envolve a cascata de sinalização NF-kB por meio dos receptores Toll-like e TNF-α. No âmbito das modificações pós-translacionais, as acetilações reversíveis de resíduos de lisina nas subunidades p50 e p65 de NF-kB – promovidas por histonas acetiltransferases (HAT) – modulam as respostas inflamatórias dependentes desta via. Neste contexto, inibidores de HATs e.g. p300 e GCN5, regulam as funções do NF-kB induzidas por TNF e IL-1β e compreendem estratégia terapêutica para o tratamento da UC. Descrevemos neste trabalho o planejamento, a síntese e a avaliação biológica de novos inibidores de histona acetiltransferases – p300 e GCN5 – obtidos a partir do ácido isoanacárdico. A estratégia sintética permitiu à obtenção de 25 derivados: 2 intermediários aldeídos, 3 ácidos carboxílicos, 5 amidas e 15 ésteres, em rendimentos que variaram de 78-98%. A avaliação biológica dos compostos-alvo frente às enzimas p300 e GCN5 evidenciaram a capacidade dos derivados LDT380 (28), LDT383 (35) e LDT407 (32) – que contém a subunidade carboxila – atuarem como inibidores de ambas acetiltransferases com IC50 variando de 11 μM a 51 μM para a enzima p300; e de 25 μM a 61 μM para a enzima GCN5. A confirmação da atividade inibitória dos compostos ativos por métodos ortogonais, os estudos de docking com p300 e GCN5, a avaliação sobre a translocação de NF-kB, bem como a avaliação em modelos experimentais in vivo compreendem as perspectivas desse trabalho. ______________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The major inflammatory bowel diseases - Crohn's disease and ulcerative colitis - show acute or chronic idiopathic inflammatory profiles that involve the NF-kB signaling cascade through Toll-like and TNF-α receptors. In the context of posttranslational modifications, reversible acetylation of lysine residues on p50 and p65 subunits of NF-kB - promoted by histone acetyltransferases (HAT) - modulate inflammatory responses dependent on this pathway. In this context, HATs inhibitors e.g. GCN5 and p300 regulate NF-kB functions induced by TNF and IL-1β and comprise therapeutic strategy for the treatment of UC. Herein we describe the design, synthesis and biological evaluation of new inhibitors of histone acetyl transferases - p300 and GCN5 - obtained from isoanacardic acid. The synthetic strategy allowed for obtaining 25 derivatives: 2 aldehyde intermediates, 3 carboxylic acids, 5 amides and 15 esters in yields ranging from 78-98%. Biological evaluation of target-compounds against the GCN5 and p300 enzymes revealed the ability of compounds LDT380 (28) LDT383 (35) and LDT407 (32) - containing the carboxyl subunit - to act as inhibitors of both acetyltransferases with IC50 ranging from 11 μM to 51 μM for p300; and from 25 μM and 61 μM for GCN5. The work’s perspectives include the confirmation of the inhibitory activity of the active compounds by orthogonal methods, docking studies with p300 and GCN5, studies on the translocation of NF-kB, ans posteriorly in vivo evaluation in experimental models of colitis.

Memorial apresentado ao Instituto de Biociências da Universidade Estadual Paulista "Julio de Mesquita Filho" como pré-requisito para obtenção do título de Livre Docente em Microbiologia - área de Bacteriologia / Resumo: A doença inflamatória intestinal (DII) é um quadro patológico marcado pela ocorrência de lesões de gravidade variável ao longo do trato intestinal. Os sintomas se manifestam na forma de duas variantes clínicas distintas: retocolite ulcerativa (RU) e doença de Crohn (DC). A DC pode afetar qualquer parte do trato gastrintestinal (TGI), desde a boca até o ânus, podendo em casos raros, acometer tecidos extraintestinais. A RU restringe-se ao intestino grosso. A predisposição para seu desenvolvimento e a causa da doença dependem de múltiplos fatores, incluindo a Genética, dieta, tabagismo, imunidade e a microbiota intestinal. Sendo uma das bactérias dominantes entre os aeróbios facultativos do cólon intestinal, a Escherichia coli tem sido foco da maioria dos estudos relacionados à microbiota. Diferentes trabalhos têm demonstrado que estas bactérias são aumentadas em pacientes com DII. Considerando-se o peso do fator genético e que pouco ou nenhum estudo equivalente tem sido realizado com a população brasileira, a proposta deste trabalho consistiu na avaliação quantitativa de alguns grupos bacterianos, em diferentes materiais clínicos de pacientes com DII. Para isto, foi investigado um total de 110 pacientes do atendimento de rotina do HC/UNESP, distribuídos em 3 categorias: 52 controles, 20 portadores de DC e 38 portadores de RU. Os espécimes clínicos consistiram majoritariamente de biópsias do reto e, em menor número, de fezes e biópsias de outros segmentos da mucosa intestinal. Análise da variação na concentração bacteriana aplicada às espécimes de um subgrupo destes pacientes (24 controles, 17 portadores de RU e 14 de DC) revelou que, em geral, portadores de DII apresentam uma maior concentração média de bactérias Gram negativas, Gram positivas e de outros microrganismos em diferentes segmentos da mucosa / Abstract: Not available

Orientador: Josias Rodrigues / Banca: Silvio Luís de Oliveira / Banca: Rogéria Keller / Resumo: A Doença de Crohn (DC) é uma variante das doenças inflamatórias intestinais que não tem uma causa definida, porém há o envolvimento de fatores ambientais e genéticos, entre eles a microbiota. Portadores da DC apresentam desequilíbrio na composição de espécies da microbiota intestinal, incluindo o aumento da Escherichia coli. A E. coli é uma bactéria versátil em sua relação com o hospedeiro, isto é, inclui cepas comensais e várias categorias patogênicas. Estas compreendem dois grupos: linhagens causadoras de infecções intestinais e linhagens causadoras de infecção extraintestinais. As E. coli isoladas de portadores da DC em geral pertencem ao segundo grupo, e uma das principais características apresentadas por estas bactérias é a interação com células epiteliais (aderência e invasão). Estudos feitos na década de 90 levaram a identificação de um novo patótipo de E. coli, capaz de aderir e invadir células epiteliais e ainda invadir e se replicar dentro de macrófagos, produzindo granulomas, característica histopatológica da DC. Este novo patótipo, chamado de Adherent and Invasive E. coli (AIEC), têm sido usada como referência na caracterização de E. coli isoladas a partir de portadores da DC. Neste trabalho, foi feito o estudo de caracterização fenotípica e genética de E. coli isoladas a partir de 9 portadores da DC e 5 pacientes controles, as quais foram submetidas a testes de adesão e invasão celular em células epiteliais, teste de formação de biofilme e identificação de filogrupos da coleção de referência de E. coli (EcoR). Dentre o conjunto de amostras bacterianas estudado, foi encontrada uma amostra isolada de uma paciente com DC que apresentou invasibilidade superior às demais, e foi intensivamente estudada, tendo-se verificado que ela apresenta um perfil de virulência distinto de AIEC. O genoma da amostra em questão foi sequenciado e anotado. Os resultados da caracterização... / Abstract: Not available / Mestre