In dieser Arbeit wurde die gegenseitige Beeinflussung von mizellaren Strukturen und Photodimerisierung von Cumarinderivaten untersucht. Als Mizellbildner wurden das kationische Cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB) und das nicht-ionische Triton X-100, als Solubilisate Cumarinderivaten verwendet. Es wurden rheologische, thermodynamische und photochemische Untersuchungen durchgeführt. Die Viskosität der beiden Tensidsysteme steigt mit zunehmender Solubilisatkonzentration je nach Cumarinderivat unterschiedlich stark an. Dabei zeigten 6-Alkylcumarine als Solubilisate die größten "rheologischen Effekte". Die Photodimerisierung der solubilisierten Cumarine führte zu einem weiteren Anstieg oder zu einer Abnahme der Viskosität der CTAB- und Triton X-100-Lösungen - "photorheologischer Effekt". In Abhängigkeit von der Konzentration werden Strukturänderungen der mizellaren Aggregate induziert, die teilweise zu drastischen Änderungen der makroskopischen Eigenschaften der Tensidlösungen-Lösung führen. Die Photodimerisierung fungiert dabei als "large-response-trigger". Die Kettenlänge der solubilisierten 6-Alkylcumarine beeinflusst das Fießverhalten der CTAB-Lösungen und Triton X-100-Lösungen. Mit zunehmender Kettenlänge steigt die Viskosität der beiden Tensidlösungen zunächst an, um dann bei noch längeren Ketten wieder abzunehmen. In beiden Tensidsystemen liegt der Maximalwert bei 6-Oktylcumarin. Der Photodimerisierung beeinflusst die Viskosität der beiden Tensid-Systeme unterschiedlich. In CTAB-Lösungen in Anwesenheit von kürzeren Alkylcumarinen steigt die Viskosität mit der Photodimerisierung weiter. Ab Pentylcumarin nimmt die Viskosität nach der Photodimerisierung jedoch ab. Im Triton X-100 System ist der photorheologische Effekt dagegen stets positiv. Thermodynamische Untersuchungen zeigen eine Korrelation mit dem rheologischen Effekt: Je größer die Viskosität, desto negativer sind Enthalpie- und Entropiedifferenzen bei der Bildung der mizellaren Aggregate. Die Ergebnisse legen als Ursache für die Viskositätseffekte Unterschiede in der Ausdehnung der Hydratwasserschicht der Mizellen nahe. Bei der photochemischen Untersuchungen wurden mit Hilfe von NMR-Spektroskopie und Kristallstrukturanalyse die isomeren Produkte der Photodimeriserung von Cumarinderivaten charakterisiert und die Produktverteilung unter verschiedenen Bedingungen ermittelt. In CTAB-Lösung konnte eine Möglichkeit Steuerung der Selektivität der Produktbildung gefunden werden: Lange 6-Alkylsubstituenten (ab 6-Propylcumarin) steuern zu Anti- und zu KK-Dimeren, während bei kurzen Ketten bzw. beim unsubstituierten Cumarin mehr Syn- und KS-Dimere gebildet werden. Bei dem im Detail untersuchten 6-Methylcumarin steigt die relative Quantenausbeute mit fallender Temperatur, abnehmender Konzentration und mit Zugabe des Triplettsensibilisators Benzophenon. In Gegenwart des Sensibilisators entsteht vermehrt das Anti-KK-Dimer, was darauf schließen lässt, dass dieses aus dem Triplett-Zustand gebildet wird. In ionischer mizellarer Lösung CTAB bilden sich bevorzugt Syn-Dimere. In unpolaren Lösungsmitteln entsteht nur Anti-KK, während in polaren Lösungsmitteln auch kleine Mengen Syn-Dimere gebildet werden. Die Lewis-Säure BF3 beschleunigt die Photodimerisierung deutlich und steuert zu Syn-KS.

In dieser Arbeit wurde die gegenseitige Beeinflussung von mizellaren Strukturen und Photodimerisierung von Cumarinderivaten untersucht. Als Mizellbildner wurden das kationische Cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB) und das nicht-ionische Triton X-100, als Solubilisate Cumarinderivaten verwendet. Es wurden rheologische, thermodynamische und photochemische Untersuchungen durchgeführt. Die Viskosität der beiden Tensidsysteme steigt mit zunehmender Solubilisatkonzentration je nach Cumarinderivat unterschiedlich stark an. Dabei zeigten 6-Alkylcumarine als Solubilisate die größten "rheologischen Effekte". Die Photodimerisierung der solubilisierten Cumarine führte zu einem weiteren Anstieg oder zu einer Abnahme der Viskosität der CTAB- und Triton X-100-Lösungen - "photorheologischer Effekt". In Abhängigkeit von der Konzentration werden Strukturänderungen der mizellaren Aggregate induziert, die teilweise zu drastischen Änderungen der makroskopischen Eigenschaften der Tensidlösungen-Lösung führen. Die Photodimerisierung fungiert dabei als "large-response-trigger". Die Kettenlänge der solubilisierten 6-Alkylcumarine beeinflusst das Fießverhalten der CTAB-Lösungen und Triton X-100-Lösungen. Mit zunehmender Kettenlänge steigt die Viskosität der beiden Tensidlösungen zunächst an, um dann bei noch längeren Ketten wieder abzunehmen. In beiden Tensidsystemen liegt der Maximalwert bei 6-Oktylcumarin. Der Photodimerisierung beeinflusst die Viskosität der beiden Tensid-Systeme unterschiedlich. In CTAB-Lösungen in Anwesenheit von kürzeren Alkylcumarinen steigt die Viskosität mit der Photodimerisierung weiter. Ab Pentylcumarin nimmt die Viskosität nach der Photodimerisierung jedoch ab. Im Triton X-100 System ist der photorheologische Effekt dagegen stets positiv. Thermodynamische Untersuchungen zeigen eine Korrelation mit dem rheologischen Effekt: Je größer die Viskosität, desto negativer sind Enthalpie- und Entropiedifferenzen bei der Bildung der mizellaren Aggregate. Die Ergebnisse legen als Ursache für die Viskositätseffekte Unterschiede in der Ausdehnung der Hydratwasserschicht der Mizellen nahe. Bei der photochemischen Untersuchungen wurden mit Hilfe von NMR-Spektroskopie und Kristallstrukturanalyse die isomeren Produkte der Photodimeriserung von Cumarinderivaten charakterisiert und die Produktverteilung unter verschiedenen Bedingungen ermittelt. In CTAB-Lösung konnte eine Möglichkeit Steuerung der Selektivität der Produktbildung gefunden werden: Lange 6-Alkylsubstituenten (ab 6-Propylcumarin) steuern zu Anti- und zu KK-Dimeren, während bei kurzen Ketten bzw. beim unsubstituierten Cumarin mehr Syn- und KS-Dimere gebildet werden. Bei dem im Detail untersuchten 6-Methylcumarin steigt die relative Quantenausbeute mit fallender Temperatur, abnehmender Konzentration und mit Zugabe des Triplettsensibilisators Benzophenon. In Gegenwart des Sensibilisators entsteht vermehrt das Anti-KK-Dimer, was darauf schließen lässt, dass dieses aus dem Triplett-Zustand gebildet wird. In ionischer mizellarer Lösung CTAB bilden sich bevorzugt Syn-Dimere. In unpolaren Lösungsmitteln entsteht nur Anti-KK, während in polaren Lösungsmitteln auch kleine Mengen Syn-Dimere gebildet werden. Die Lewis-Säure BF3 beschleunigt die Photodimerisierung deutlich und steuert zu Syn-KS.

O presente trabalho dedica-se à síntese de compostos hipervalentes de telúrio e sua aplicação como sondas fluorescentes, assim como sua atividade biológica como agentes neuroprotetores. Para tanto, utilizamos derivados do núcleo cumarínico, alquinos e reagentes hipervalentes de telúrio nos processos sintéticos, os quais foram estrategicamente modificados para interagir de forma seletiva à analitos de interesse. Devido aos diferentes estudos e aplicações, essa tese foi dividida em 4 capítulos. No primeiro capítulo iremos abordar a síntese dos compostos hipervalentes de telúrio através de metodologias convencionais e também por processos ambientalmente amigáveis, como processos sintéticos assistidos por microondas. No capítulo seguinte, trataremos da síntese de uma nova sonda fluorescente baseada em organoteluranas a qual é capaz de detectar cisteína dentre uma mistura complexa de aminoácidos. Além disso, por meio de estudo in sílico, em conjunto com os estudos experimentais, proporemos um novo mecanismo para a reação entre organoteluranas e tióis. Além do mais, iremos abordar a Selenoe Teluro-funcionalização de núcleos cumarínicos, que foram aplicados como sondas fluorescentes frente a espécies oxidantes endógenas. No terceiro capítulo iremos apresentar os resultados obtidos no estudo de estabilidade dos compostos de telúrio (IV) em sistemas aquosos, os quais foram monitorados por espectrometria de massas e por ressonância magnética nuclear. No último capítulo, iremos discutir sobre os estudos in vitro e in vivo envolvendo organoteluranas como agentes terapêuticos em casos de epilepsia induzida por pilocarpina. De maneira geral, o trabalho apresentado nesta tese consiste em um conjunto de estudos integrando as áreas sintética, analítica, biológica, fotofísica e computacional, que levaram à compreensão de mecanismos ainda obscuros, como as reações entre organoteluranas e tióis, bem como o entendimento da atividade desses compostos em sistemas neurológicos. / The present work is dedicated to the synthesis of hypervalent compounds of tellurium and their application as fluorescent probes, as well as their biological activity as neuroprotective agents. For this end, we used coumarin nucleus derivatives, alkynes and hypervalent tellurium reagents in the synthetic processes, which were strategically modified to selectively interact with analytes of interest. Due to different studies and applications, the thesis was divided into 4 chapters. In the first chapter we will present the synthesis of hypervalent tellurium compounds through conventional methodologies and also by environmentally friendly processes, such as microwave-assisted processes. The next chapter, will deal with the synthesis of a new fluorescence probe based on organotelluranes capable of detecting cysteine from a complex mixture of amino acids. Furthermore, by means of in silico studies and experimental results we propose a new mechanism for the reaction between organotelluranes and thiols. In addition, we will describe the seleno- and telluro-functionalization of coumarin nuclei, which were applied as fluorescent probes against endogenous oxidant species. In the third chapter, we will present the results obtained from the stability study of the Te (IV) compounds in aqueous systems monitored by mass spectrometry and nuclear magnetic resonance. In the last chapter, we will discuss the in vitro and in vivo studies involving organotelluranes as therapeutic agents in cases of pilocarpine-induced epilepsy. In general, the work presented in this thesis consists in a set of studies integrating the synthetic, analytical, biological, photophysical and computational areas that led to a better understanding of the still obscure mechanisms of organotellurane reactions, such as the ones involving thiols, as well as the study of the activity of these compounds in neurological systems.

Made available in DSpace on 2015-05-14T12:59:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 4714773 bytes, checksum: e1d2845582482ef401e124b0aa366365 (MD5) Previous issue date: 2008-08-19 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Leishmaniases are a complex of infectious parasitic diseases caused by species of the Leishmania genus. These diseases comprise a large spectrum of manifestations ranging from localized self-healing cutaneous lesions to fatal visceral infections. In Brazil, the visceral leishmaniasis is caused by Leishmania chagasi which affects ca. 2 million people every year with estimated 90% of cases occurring in Northeastern. Current treatments of leishmaniasis are based on first line pentavalent antimonials or other drugs like amphotericin B and pentamidine. Toxicity of those drugs, their high sideeffects, besides the high cost of treatment, difficulty for administering them and the surge of resistance are their great drawbacks. These aspects have stimulated the search for new leishmanicide agents, like the isolation and identification of natural compounds which could provide new therapeutic models for the treatment of leishmaniases. It was aimed in the present work a comparative evaluation of potentially antileishmania natural isolate compounds and their action on promastigote and amastigote forms of Leishmania chagasi by observing the cycle of this parasite in vitro. Assays were carried out with usnic acid, coumarin, quercetin, and reserpine which showed to have significant antileishmanial activity on promastigote forms of Leishmania chagasi, presenting IC50 equal to 0.0417; 1.07; 0.271 and 1.7 mM, respectively. It was possible in our experimental conditions of standardized cultivation of parasites, to establish their life cycle in vitro, by observing their metamorphosis from promastigote to mastigote. The in vitro life cycle was characterized by parasite cultivations with establishment of: 1) lag (initial), log or exponential and stationary stages of promastigotes; 2) transformation of promastigotes to intracellular amastigotes by infection of murine macrophages; this step favoured the promastigotes infectivity; and 3) amastigote isolation and transformation to promastigotes completing the cycle. Furthermore, it was also possible to establish the in vitro transformation of promastigotes in axenic amastigotes of Leishmania chagasi and its use for the evaluation of antileishmanial activity. In this case, the natural compound usnic acid exhibited antileishmanial activity against axenic amastigote forms with IC50 of 1,16 mM. It was not observed any similarity of IC50 on antileishmanial activity of usnic acid and pentamidine between the axenic amastigote and promastigote forms. This demonstrates that it is important to characterize the action of compound on each life form of the parasites. It is concluded that all assayed compounds carried out in this work had antileishmanial activity on promastigote forms, mainly, and the effect of concentration was different between promastigote, of lower IC50 values, and axenic amastigotes forms, of greater IC50 values. / As leishmanioses constituem-se por um complexo de doenças infectoparasitárias, causadas por parasitas do gênero Leishmania, e apresentam um espectro de sintomas variando de simples lesões cutâneas de cicatrização espontânea a lesões viscerais letais. A leishmaniose visceral, causada pela espécie Leishmania chagasi, no Brasil infecta cerca de duas mil pessoas por ano, sendo cerca de 90% dos casos no Nordeste. Os tratamentos atuais são baseados em compostos antimôniais pentavalentes, ou na utilização de outras drogas como a anfotericina B e a pentamidina. A toxicidade desses agentes, com efeitos colaterais graves, o alto custo dos tratamentos, as dificuldades de administração e o surgimento de resistência são grandes desvantagens, tornando essencial a busca por novos agentes leishmanicidas, como a identificação de compostos naturais isolados, que podem fornecer novos modelos terapêuticos no tratamento das leishmanioses. A presente pesquisa teve como objetivo avaliar comparativamente o potencial antileishmania de compostos naturais isolados sobre as formas promastigotas e amastigotas de Leishmania chagasi, estabelecendo o ciclo do parasito in vitro. Os compostos naturais ensaiados, ácido úsnico, cumarina, quercetina e reserpina apresentaram significativa atividade antileishmania sobre as formas promastigotas de Leishmania chagasi, com IC50 igual a 0,0417; 1,07; 0,271 e 1,7 mM respectivamente. Nas condições de cultivo padronizadas no presente estudo foi possível estabelecer o ciclo de vida in vitro dos parasitos, com passagem destes pelas duas principais formas de vida: promastigotas e amastigotas. O ciclo in vitro foi caracterizado pelo cultivo das promastigotas com estabelecimento: 1) das fases: lag (inicial), log ou exponencial e estacionária dos parasitos; 2) transformação das formas promastigotas em amastigotas intracelulares, pela infecção de macrófagos murinos, o que favoreceu a infectividade das promastigotas; e 3) pelo isolamento das formas amastigotas e transformação destas em promastigotas novamente, completando o ciclo. Além disto, foi também possível estabelecer a transformação in vitro das promastigotas em amastigotas axênicas de L. chagasi e o cultivo das formas axênicas para ensaios de ação antileishmania sobre essa forma. Nesse caso, o composto natural isolado ácido úsnico apresentou atividade antileishmania sobre amastigotas axênicas de L. chagasi, com IC50 igual a 1,16 mM. Não foi observada similaridade da IC50 na atividade antileishmania do ácido úsnico e da pentamidina entre as formas amastigotas axênicas e promastigotas, o que demonstra a importância de caracterizar a ação dos compostos sobre cada forma de vida dos parasitos. Conclui-se que os compostos isolados têm atividade antileishmania sobre as formas promastigotas e o ácido úsnico sobre as formas amastigotas axênicas de L. chagasi.