A ocorrência de síndrome de Cushing (SC) durante a gestação é rara, e está associada com significativa morbidade e mortalidade materna. O diagnóstico da SC durante a gestação é, por vezes, problemático pela superposição de achados clínicos e laboratoriais com a gestação normal. Em relação aos aspectos laboratoriais, a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) materno na gestação altera parâmetros e testes utilizados para o rastreamento da SC. Desta forma, a confirmação do hipercortisolismo é mais difícil na gestação, particularmente no segundo e terceiro trimestres. Dentre os exames de rastreamento, o cortisol salivar noturno (CSN), por indicar alteração no ritmo circadiano de secreção de cortisol, que é característico da SC, tem sido considerado método importante para diferenciar grávidas com SC daquelas com gravidez normal, que apresentam ritmo circadiano preservado. No entanto, os valores de referência do CSN na gravidez não estão estabelecidos. Desta forma, o presente estudo tem como objetivo determinar os valores de referência de CSN em gestantes no primeiro, segundo e terceiro trimestres tendo como grupo controle mulheres não grávidas e pacientes portadoras de doença de Cushing (DC), com a finalidade de contribuir para o diagnóstico diferencial entre o hipercortisolismo fisiológico e o patológico durante a gestação. Para tanto, o CSN foi mensurado por meio do ensaio imunoenzimático (ELISA) em três grupos de indivíduos: 85 gestantes (grupo gestante), 33 mulheres não grávidas (grupo controle) e 25 mulheres não grávidas com DC (grupo DC). Observou-se menor concentração do CSN no grupo controle (mediana de 0,07 ug/dL) e as maiores no grupo DC (mediana de 0,51 ug/dL). Notou-se tendência de aumento das medianas do CSN no decorrer dos trimestres da gestação (primeiro trimestre: 0,08 ug/dL; segundo trimestre: 0,10 ug/dL; terceiro trimestre: 0,15 ug/dL). Em relação ao grupo controle, o CSN mostrou aumento de 1,1 vezes no primeiro trimestre, 1,4 vezes no segundo trimestre e de 2,1 vezes no terceiro trimestre da gestação. No grupo DC, o CSN foi significantemente superior ao do grupo controle e ao terceiro trimestre gestacional. Observou-se, ainda, que os valores de CSN foram significantemente superiores no terceiro trimestre da gestação em relação ao grupo controle. No presente estudo, determinamos valores de referência para o CSN na gestação, sendo o limite superior para o CSN nos respectivos trimestres gestacionais: 1º trimestre (0,25 ug/dL), 2º trimestre (0,26 ug/dL) e 3º trimestre (0,33 ug/dL). Os valores de corte do CSN que separaram da melhor forma possível o grupo DC do grupo gestante nos três trimestres foram, respectivamente, 0,255 ug/dL; 0,260 ug/dL e 0,285 ug/dL. A comparação dos valores de corte de CSN de gestantes sem DC com os de pacientes portadoras de DC mostrou alto grau de sensibilidade e especificidade, decrescendo no avançar da gestação. Mesmo no terceiro trimestre, foram de 80% e 93%, respectivamente. Em conclusão, foi observado um aumento progressivo do CSN no decorrer da gestação normal, sendo que concentrações máximas foram encontradas no terceiro trimestre. Um aumento estatisticamente significante do CSN foi encontrado entre o terceiro trimestre de gestação e o grupo controle. Foram estabelecidos valores de referência para o método CSN nos três trimestres gestacionais e foi encontrada uma boa acurácia diagnóstica do CSN na diferenciação entre gestantes normais e pacientes portadores de DC, mesmo no terceiro trimestre gestacional / Cushing\'s syndrome (CS) occurs rarely during pregnancy and is associated with significant maternal morbidity and mortality. Diagnosing CS during pregnancy is sometimes challenging, due to overlapping of clinical and laboratorial findings of the disease with characteristics of normal pregnancy. In addition, activation of the maternal hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis during pregnancy interferes with parameters and tests for screening of CS. Therefore, confirmation of hypercortisolism is more difficult during pregnancy, particularly in the second and third trimesters. Among the screening tests, nighttime salivary cortisol (NSC), which can detect changes in the circadian rhythm of cortisol secretion characteristic of CS, has been considered an important method to distinguish pregnant women with CS from normal pregnant women, in whom the cortisol circadian rhythm is preserved. However, NSC reference values in pregnancy have not yet been established. Thus, this study aims to determine the reference values for NSC in pregnant women in the first, second and third trimesters, using non-pregnant women and patients with Cushing\'s disease (CD) as controls, in order to establish values to distinguish between physiological and pathological hypercortisolism during pregnancy. To achieve that, we measured NSC by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) in three groups of individuals: 85 pregnant women (pregnancy group), 33 non-pregnant women (control group) and 25 non-pregnant women with CD (CD group). Concentration of NSC was lowest in the control group (median 0.07 ?g/dL) and highest in the CD group (median 0.51 ?g/dL). Median NSC showed a trending increase at each consecutive gestation trimester (first trimester: 0.08 ug/dL; second trimester: 0.10 ug/dL; third trimester: 0.15 ug/dL). Compared with the control group, NSC showed increases of 1.1 times in the first trimester, 1.4 times in the second trimester and 2.1 times in the third trimester of pregnancy. Levels of NSC were significantly higher in the CD group compared with the control group and with the third gestational trimester. Values of NSC were also significantly higher in the third gestational trimester compared with the control group. The upper limit values for NSC during pregnancy determined in this study were 0.25 ug/dL in the first trimester, 0.26 ug/dL in the second trimester and 0.33 ug/dL in the third trimester. The cutoff NSC values that best separated the CD group from the pregnancy group in all three trimesters were, respectively, 0.255 ug/dL, 0.260 ug/dL and 0.285 ug/dL. The comparison between cutoff values of NSC in pregnant women without CD with those in patients with CD showed a high degree of sensitivity and specificity, which declined with the advancement of pregnancy. In the third trimester, sensitivity and specificity were still high at 80% and 93%, respectively. In conclusion, a progressive increase in NSC levels was observed during normal pregnancy, with maximum concentrations found in the third trimester. A statistically significant increase in NSC was found in the third gestational trimester when compared with the control group. Reference values were established for the NSC method in the three gestational trimesters with a good diagnostic accuracy of NSC in distinguishing between normal pregnant women, including those in the third gestational trimester, from patients with CD

A ocorrência de síndrome de Cushing (SC) durante a gestação é rara, e está associada com significativa morbidade e mortalidade materna. O diagnóstico da SC durante a gestação é, por vezes, problemático pela superposição de achados clínicos e laboratoriais com a gestação normal. Em relação aos aspectos laboratoriais, a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) materno na gestação altera parâmetros e testes utilizados para o rastreamento da SC. Desta forma, a confirmação do hipercortisolismo é mais difícil na gestação, particularmente no segundo e terceiro trimestres. Dentre os exames de rastreamento, o cortisol salivar noturno (CSN), por indicar alteração no ritmo circadiano de secreção de cortisol, que é característico da SC, tem sido considerado método importante para diferenciar grávidas com SC daquelas com gravidez normal, que apresentam ritmo circadiano preservado. No entanto, os valores de referência do CSN na gravidez não estão estabelecidos. Desta forma, o presente estudo tem como objetivo determinar os valores de referência de CSN em gestantes no primeiro, segundo e terceiro trimestres tendo como grupo controle mulheres não grávidas e pacientes portadoras de doença de Cushing (DC), com a finalidade de contribuir para o diagnóstico diferencial entre o hipercortisolismo fisiológico e o patológico durante a gestação. Para tanto, o CSN foi mensurado por meio do ensaio imunoenzimático (ELISA) em três grupos de indivíduos: 85 gestantes (grupo gestante), 33 mulheres não grávidas (grupo controle) e 25 mulheres não grávidas com DC (grupo DC). Observou-se menor concentração do CSN no grupo controle (mediana de 0,07 ug/dL) e as maiores no grupo DC (mediana de 0,51 ug/dL). Notou-se tendência de aumento das medianas do CSN no decorrer dos trimestres da gestação (primeiro trimestre: 0,08 ug/dL; segundo trimestre: 0,10 ug/dL; terceiro trimestre: 0,15 ug/dL). Em relação ao grupo controle, o CSN mostrou aumento de 1,1 vezes no primeiro trimestre, 1,4 vezes no segundo trimestre e de 2,1 vezes no terceiro trimestre da gestação. No grupo DC, o CSN foi significantemente superior ao do grupo controle e ao terceiro trimestre gestacional. Observou-se, ainda, que os valores de CSN foram significantemente superiores no terceiro trimestre da gestação em relação ao grupo controle. No presente estudo, determinamos valores de referência para o CSN na gestação, sendo o limite superior para o CSN nos respectivos trimestres gestacionais: 1º trimestre (0,25 ug/dL), 2º trimestre (0,26 ug/dL) e 3º trimestre (0,33 ug/dL). Os valores de corte do CSN que separaram da melhor forma possível o grupo DC do grupo gestante nos três trimestres foram, respectivamente, 0,255 ug/dL; 0,260 ug/dL e 0,285 ug/dL. A comparação dos valores de corte de CSN de gestantes sem DC com os de pacientes portadoras de DC mostrou alto grau de sensibilidade e especificidade, decrescendo no avançar da gestação. Mesmo no terceiro trimestre, foram de 80% e 93%, respectivamente. Em conclusão, foi observado um aumento progressivo do CSN no decorrer da gestação normal, sendo que concentrações máximas foram encontradas no terceiro trimestre. Um aumento estatisticamente significante do CSN foi encontrado entre o terceiro trimestre de gestação e o grupo controle. Foram estabelecidos valores de referência para o método CSN nos três trimestres gestacionais e foi encontrada uma boa acurácia diagnóstica do CSN na diferenciação entre gestantes normais e pacientes portadores de DC, mesmo no terceiro trimestre gestacional / Cushing\'s syndrome (CS) occurs rarely during pregnancy and is associated with significant maternal morbidity and mortality. Diagnosing CS during pregnancy is sometimes challenging, due to overlapping of clinical and laboratorial findings of the disease with characteristics of normal pregnancy. In addition, activation of the maternal hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis during pregnancy interferes with parameters and tests for screening of CS. Therefore, confirmation of hypercortisolism is more difficult during pregnancy, particularly in the second and third trimesters. Among the screening tests, nighttime salivary cortisol (NSC), which can detect changes in the circadian rhythm of cortisol secretion characteristic of CS, has been considered an important method to distinguish pregnant women with CS from normal pregnant women, in whom the cortisol circadian rhythm is preserved. However, NSC reference values in pregnancy have not yet been established. Thus, this study aims to determine the reference values for NSC in pregnant women in the first, second and third trimesters, using non-pregnant women and patients with Cushing\'s disease (CD) as controls, in order to establish values to distinguish between physiological and pathological hypercortisolism during pregnancy. To achieve that, we measured NSC by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) in three groups of individuals: 85 pregnant women (pregnancy group), 33 non-pregnant women (control group) and 25 non-pregnant women with CD (CD group). Concentration of NSC was lowest in the control group (median 0.07 ?g/dL) and highest in the CD group (median 0.51 ?g/dL). Median NSC showed a trending increase at each consecutive gestation trimester (first trimester: 0.08 ug/dL; second trimester: 0.10 ug/dL; third trimester: 0.15 ug/dL). Compared with the control group, NSC showed increases of 1.1 times in the first trimester, 1.4 times in the second trimester and 2.1 times in the third trimester of pregnancy. Levels of NSC were significantly higher in the CD group compared with the control group and with the third gestational trimester. Values of NSC were also significantly higher in the third gestational trimester compared with the control group. The upper limit values for NSC during pregnancy determined in this study were 0.25 ug/dL in the first trimester, 0.26 ug/dL in the second trimester and 0.33 ug/dL in the third trimester. The cutoff NSC values that best separated the CD group from the pregnancy group in all three trimesters were, respectively, 0.255 ug/dL, 0.260 ug/dL and 0.285 ug/dL. The comparison between cutoff values of NSC in pregnant women without CD with those in patients with CD showed a high degree of sensitivity and specificity, which declined with the advancement of pregnancy. In the third trimester, sensitivity and specificity were still high at 80% and 93%, respectively. In conclusion, a progressive increase in NSC levels was observed during normal pregnancy, with maximum concentrations found in the third trimester. A statistically significant increase in NSC was found in the third gestational trimester when compared with the control group. Reference values were established for the NSC method in the three gestational trimesters with a good diagnostic accuracy of NSC in distinguishing between normal pregnant women, including those in the third gestational trimester, from patients with CD

Thesis advisor: Charles S. Hoffman / The biological roles of the most recently discovered mammalian cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) family, PDE11, are poorly understood, in part due to the lack of selective inhibitors. To address this need for such compounds I completed a ~200,000 compound high throughput screen (HTS) for PDE11 inhibitors using a yeast-based growth assay. Further characterization of lead candidates using both growth-based assays in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe and in vitro enzyme assays identified four potent and selective PDE11 inhibitors. I examined the effect of these compounds on human adrenocortical cells, where PDE11 is believed to regulate cortisol levels. One compound, along with two structural analogs, elevates cAMP levels and cortisol production through PDE11 inhibition, thus phenocopying the behavior of adrenocortical tumors associated with Cushing syndrome. These compounds can be used as research tools to study the biological function of PDE11, and can also serve as leads to develop therapeutic compounds for the treatment of adrenal insufficiencies. This study further validates the yeast-based HTS platform as a powerful tool for the discovery of potent, selective and biologically-active PDE inhibitors. / Thesis (PhD) — Boston College, 2012. / Submitted to: Boston College. Graduate School of Arts and Sciences. / Discipline: Biology.

Il est maintenant bien établi que les glucocorticoïdes (GC) sécrétés par le cortex des glandes surrénales -principalement le cortisol chez l'humain -jouent un rôle important dans la modulation des fonctions affectives et cognitives. Des observations cliniques ainsi que des travaux expérimentaux ont mis en lumière des déficits cognitifs et des troubles psychiatriques chez des individus exposés à des niveaux supraphysiologiques d'hormones surrénaliennes. Par exemple, l'augmentation des taux de GC est associée aux problèmes cognitifs rencontrés dans la dépression. On retrouve aussi des troubles psychiatriques et cognitifs chez les patients sous corticothérapie qui souffrent d'arthrite rhumatoïde ou d'asthme. Les GC modulent la réponse du système nerveux central (SNC) à plusieurs niveaux y compris par l'entremise de changements cellulaires et moléculaires. Les GC -ou toute autre stimulation qui active l'axe hypothalamo-hypophysaire surrénalien (HHS) -peuvent modifier le fonctionnement du SNC par l'intermédiaire de l'expression et de l'activation de canaux membranaires, la transmission synaptique de neurotransmetteurs (comme la sérotonine, le glutamate et le GABA), la transcription de gènes, la plasticité synaptique, la neurogenèse et l'apoptose. Les GC sont des molécules liposolubles qui exercent leur action en se fixant à des récepteurs disséminés dans le cortex cérébral. À ce jour, la majorité des études portant sur l'hypercorticisme s'est concentrée, au plan structurel sur les hippocampes, avec une ouverture récente sur l'amygdale et le cortex préfrontal et, sur le plan fonctionnel, sur la mémoire et l'attention. La présence des récepteurs aux GC à l'extérieur de la zone limbique suggère toutefois des perturbations du fonctionnement cognitif plus étendues dans les états d'hypercorticisme chroniques. De plus, qu'advient-il des difficultés cognitives à la suite d'un retour à la normale des niveaux de cortisol? En fait, peu d'études se sont penchées sur la réversibilité des impacts des GC sur le fonctionnement cognitif. La présente étude visait donc à confirmer la présence de troubles cognitifs associés à un état d'hypercorticisme chronique et à mieux comprendre dans quelle mesure les profils neuropsychologiques observés au cours de la phase active d'hypersécrétion de cortisol sont affectés par la correction de l'hypercorticisme. À cet effet, le syndrome de Cushing (SC) -qui est l'expression d'une hypersécrétion persistante et inappropriée de GC -représente un bon modèle d'hypercorticisme chronique. Dans un premier temps, les performances à une batterie de tests neuropsychologiques de dix-huit sujets souffrants d'un SC endogène en phase active ont été comparées à celles de dix-huit sujets contrôles appariés selon le sexe, l'âge et le niveau de scolarité. Ensuite, les performances neuropsychologiques des patients atteints du SC avant un traitement chirurgical ont été comparées à celles évaluées 1 an, deux ans et trois ans après le retour à la normale de leur niveau de cortisol. Cette étape avait pour but d'éclaircir dans quelle mesure un retour à la normale des fonctions endocriniennes est associé à une amélioration dans les performances aux tâches neuropsychologiques. Des analyses de variance multivariée (MANOVAs) suivies d'analyses univariées avec les scores de dépression comme covariable (ANCOVAs) ont été menées afin de faire ressortir les effets de l'hypercortisolémie sur les performances aux épreuves neuropsychologiques. Ces analyses montrent des performances plus faibles aux épreuves d'attention, de mémoire et de fonctions exécutives. De plus, la diminution de la vitesse de traitement de l'information dans le SC semble tributaire de l'état dépressif. Ensuite, dans le but d'examiner les tendances dans le temps des variables neuropsychologiques, une ANCOVA à mesures répétées (les scores de dépression comme covariable) a été employée sur les moyennes aux quatre temps de passation des évaluations neuropsychologiques chez les patients atteints du SC (pré-traitement, 12, 24 et 36 mois post-traitement). Ces analyses révèlent une amélioration de l'échelle performance dans le fonctionnement intellectuel 24 mois après le retour à la normale des niveaux de cortisol. Les résultats de cette étude indiquent que l'hypercorticisme chronique a un impact négatif sur le fonctionnement cognitif. De plus, l'amélioration partielle des performances cognitives après correction des niveaux de cortisol suggère que les effets délétères des GC perdurent plusieurs années après le retour à la normale des niveaux de cortisol. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Glucocorticoïdes, Cortisol, Troubles cognitifs, Syndrome de Cushing.

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