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The neural correlates of cognitive impairment in schizophrenia / Els correlats neurals del dèficit cognitiu en l’esquizofrènia

Ortiz Gil, Jordi 14 September 2012 (has links)
Background: In recent years it has become recognized that schizophrenia is associated with cognitive impairment, which affects particularly executive function and memory. Although cognitive impairment implies brain damage or dysfunction, little is known about the relationship of cognitive impairment in schizophrenia to the structural and functional brain abnormalities that characterize the disorder. Aims and hypothesis: This study aimed to identify structural and/or functional brain abnormalities associated with cognitive impairment in schizophrenia. According to the literature reviewed, the general hypothesis is that the cognitive deficits of schizophrenic patients are reflected in both structural and functional brain changes. Accordingly, we expect that patients with cognitive impairment will have more GM reductions and more dysfunctional patterns of brain activity than patents without such deficits. Method. structural MRI and voxel-based morphometry was carried out in 26 cognitively impaired and 23 cognitively preserved schizophrenia patients, plus 39 matched controls. Nineteen cognitively impaired patients, 18 cognitively preserved patients and 34 controls also underwent fMRI during performance of a working memory task. Some subjects, partly corresponding to the ones participating in the neuroimaging study, were also administered a battery of tests of different cognitive functions. Altogether, 25 participants with schizophrenia and relatively preserved cognitive function, 29 with impaired functions and 22 healthy participants were included in this part of the study. Results: The participants with cognitive impairment in executive functioning and memory also perform worse on visuospatial and language tasks when compared to other patients intact in memory and executive function and controls. These differences are independent of estimated premorbid IQ. No differences were found between the cognitively intact and cognitively impaired groups in lateral ventricular volume or whole brain volume. Voxel-based morphometry also failed to reveal clusters of significant difference in either GM or WM volume between the two patient groups. However, during performance of the n-back task, the cases with schizophrenia and impaired cognitition showed hypoactivation compared to the cognitively intact patients in DLPFC among other brain regions. Conclusions: This study provides evidence that structural brain abnormality in schizophrenia is a function of having the disorder, not the cognitive impairment that accompanies it. In contrast, a substantial part of the task-related functional imaging abnormality appears to reflect cognitive impairment. / MARCO: Los déficits cognitivos son una característica conocida de la esquizofrenia. Sin embargo, poco se sabe sobre su relación con las anormalidades cerebrales tanto estructurales como funcionales que caracterizan dicha enfermedad. OBJETIVOS: Identificar las alteraciones estructurales y/o funcionales asociadas al déficit cognitivo en la esquizofrenia. MÉTODO: Se adquirió imágenes de resonancia magnética funcional (RMf) y morfometría basada en el vóxel (VBM) en 26 participantes que tenían alteraciones cognitivas y 23 que presentaban una cognición relativamente preservada, todos con esquizofrenia, así como en 39 controles apareados. Diecinueve de quienes presentaban déficits cognitivos y 18 de los preservados cognitivamente y 24 controles también ejecutaron una tarea n-back de memoria de trabajo durante la adquisición de imágenes de RMf. RESULTADOS: No se encontró diferencias entre los participantes con cognición preservada y quienes presentaban déficits cognitivos en el volumen de los ventrículos laterales ni tampoco en el volumen cerebral total. La VBM tampoco mostró clústers con diferencias significativas entre ambos grupos en el volumen de sustancia blanca y gris. Sin embargo, durante la realización de la tarea n-back de memoria de trabajo, los participantes con alteración cognitiva presentaron hipoactivación en la corteza prefrontal dorsolateral, entre otras regiones, en relación a quienes mostraban una cognición preservada. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia de que los déficits cognitivos de la esquizofrenia sean una función de anormalidades cerebrales estructurales que acompañan a la enfermedad sino que se asociarían con un funcionamiento cerebral alterado.
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Rôle des récepteurs 5-HT2A et 5-HT6 du cortex préfrontal dans la modulation de la transmission synaptique, la plasticité et la cognition / Role of serotonin 5-HT2A and 5-HT6 receptors in the prefrontal cortex : involvement in synaptic transmission, plasticity and cognition

Berthoux, Coralie 16 June 2017 (has links)
La sérotonine est impliquée dans de nombreuses fonctions physiologiques comme la régulation de l’appétit, du sommeil, de la douleur, de l’humeur et de la cognition. Elle agit par l’intermédiaire de différents récepteurs dont la plupart sont couplés aux protéines G. Parmi ceux-ci, les récepteurs 5-HT2A et 5-HT6 suscitent un intérêt particulier car ils sont la cible de nombreux agents thérapeutiques, comme les antidépresseurs et les antipsychotiques de dernière génération. Ces molécules administrées pour traiter la schizophrénie ont des effets bénéfiques sur les symptômes positifs (hallucinations, délires) et négatifs (manque de motivation). Cependant, ils n’ont que peu d’effets sur les déficits cognitifs (troubles de la mémoire de travail, de l’attention, asociabilité) qui compromettent l'intégration sociale et professionnelle des patients ainsi que leur qualité de vie. Ces déficits sont en grande partie retrouvés chez les consommateurs chroniques de cannabis durant l’adolescence suggérant des mécanismes pathologiques communs. La découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter ces déficits cognitifs constitue donc un enjeu de santé publique majeur.Au cours de mon travail de thèse, j’ai étudié le rôle des récepteurs de la sérotonine, en me focalisant sur les récepteurs 5-HT2A et 5-HT6, dans la modulation de la transmission et la plasticité synaptique au niveau du cortex préfrontal. En combinant des approches biochimiques à des analyses électrophysiologiques et comportementales, j’ai dans un premier temps démontré l'implication des récepteurs 5-HT2A exprimés au niveau des synapses thalamocorticales dans l’induction de la plasticité synaptique et dans la mémoire associative. Dans un deuxième temps, j’ai déterminé les bénéfices du blocage précoce des récepteurs 5-HT6 sur les déficits cognitifs induits dans un modèle neurodéveloppemental de schizophrénie et un modèle de consommation chronique de cannabis durant l’adolescence. Cette étude permet ainsi d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques pour prévenir l’apparition des déficits cognitifs observés dans les maladies psychiatriques, notamment chez les sujets à risque. / Serotonin is involved in many physiological functions, such as the control of appetite, sleep, pain, mood and cognition. This major neuromodulator acts via different receptors, which are, for the most part, coupled to G-proteins. Among these, 5-HT2A and 5-HT6 receptors are of particular interest since they are the target of many therapeutic drugs, such as antidepressants and last-generation antipsychotics. These are administered to treat schizophrenia and have beneficial effects on positive (hallucinations, delusions) and negative (lack of motivation) symptoms. Nevertheless, they poorly control cognitive deficits (impaired working memory, decreased attention, alteration in social cognition) which severely compromise the social integration of patients and their quality of life. These deficits are also found in chronic cannabis users during adolescence, suggesting common pathological mechanisms. Therefore, the discovery of new therapeutic strategies to treat these cognitive deficits is a major public health issue.During my thesis work, I studied the role of serotonin receptors, focusing on 5-HT2A and 5-HT6 receptors, in the modulation of synaptic transmission and plasticity in the prefrontal cortex. By combining biochemical approaches with electrophysiological and behavioral analyses, I initially demonstrated that 5-HT2A receptors expressed at thalamocortical synapses play a crucial role in the induction of synaptic plasticity and in associative memory. Secondly, I demonstrated the benefits of early blockade of 5-HT6 receptors for preventing cognitive deficits induced in a neurodevelopmental model of schizophrenia and a model of chronic cannabis abuse during adolescence. These studies offer new therapeutic strategies to prevent the emergence of cognitive deficits and conversion to schizophrenia in at-risk subjects.
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Handicap psychique et schizophrénie : évaluation et remédiation cognitives des troubles mnésiques impliqués dans les difficultés de la vie quotidienne et/ou professionnelle des patients / Mental-health related disability and schizophrenia : cognitive evaluation and remediation of memory impairment involved in patients' functional and/or professional difficulties

Offerlin, Isabelle 17 December 2012 (has links)
Les troubles cognitifs constituent incontestablement une des caractéristiques les plus invalidantes de la schizophrénie et sont fortement corrélés aux perturbations de la vie quotidienne et de l’insertion socioprofessionnelle des patients. Différents programmes de remédiation cognitive ont vu le jour ces dernières années. S’ils semblent être le corollaire destroubles cognitifs, leurs bénéfices sur le statut fonctionnel des patients restent peu convaincants à ce jour. En cause : la non prise en compte de la double hétérogénéité des troubles cognitifs et des plaintes des patients. L’alternative proposée à ces études consiste à travailler selon la méthodologie des cas unique ou multiple en partant du pragmatisme des plaintes des patients, pour mettre en oeuvre des interventions centrées sur les activités spécifiques de la vie quotidienne mettant en jeu les aspects fonctionnels altérés. L’objectif de cette thèse a été d’étudier l’efficacité d’une telle démarche. Deux prises en charge individualisées et une prise en charge de groupe ont été élaborées. Une première étude visait à optimiser la réalisation des activités particulières de la vie professionnelle du sujet à travers l’accroissement de l’efficacité de deux sous-composantes de la Mémoire de Travail ; les deux autres études se sont focalisées sur les aspects exécutifs de la mémoire épisodique verbale et ont inclus une stratégie organisationnelle de l’encodage visant à promouvoir les opérations de compréhension et de structuration de l’information, dans le but d’optimiser la réalisation d’activités de la vie quotidienne (lectures, conversations, sorties culturelles, suivi de programmes TV). Les résultats témoignent de l’efficacité et de la spécificité de chacune de ces interventions. Un suivi à long terme a permis d’objectiver une stabilité dans le maintien des acquis et un transfert durable des différents apprentissages dans la vie professionnelle et quotidienne d’un des sujets. / Cognitive impairment is undeniably one of the most debilitating characteristics of schizophrenia, and is also highly correlated with everyday-life, social and professional integration difficulties found in patients. Many cognitive remediation programs have been created in the last few years. However, if they seem to be corollary of cognitive dysfunction, their effects on patients’ functional status seem less convincing. This is not surprising since the double heterogeneity found in cognitive impairments and patients’ complaints is not taken into account. Our alternative to these studies consists of focusing on single and multiple-case studies, and to design functionally-driven interventions specifically suited to everyday-life difficulties patients complain of. The aim of this thesis is therefore to evaluate the efficiency of this framework through individualized and group interventions. Our first study aimed at improving the patient’s ability to perform specific tasks at work via an increased efficiency of two Working Memory sub-components (mental load and management of interferences); the following two studies focused on executive aspects involved in verbal episodic memory. These two studies included an organizational strategy, which aimed at facilitating comprehension and structuration of information, in order to optimize their participation in every-day life activities (reading, conversations, cultural activities, watching TV shows or films). Our results show that these interventions are efficient and specific. Long-term assessments also suggest that the improvements are stable over time, an
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Etude des modes de rotation continue d'une détonation dans une chambre annulaire de section constante ou croissante / On the Continuous-Rotation Modes of Detonation in an Annular Chamber with Constant or Lineartly-Increasing Normal Section

Hansmetzger, Sylvain 30 March 2018 (has links)
Notre étude vise à améliorer la compréhension des modes de rotation continue d’une détonation. Elle porte sur leur caractérisation dans une chambre annulaire de section,normale à son axe de révolution, constante ou linéairement croissante. Le principe de fonctionnement repose sur l’injection continue de gaz frais devant le front de détonation pour renouveler la couche réactive et entretenir sa propagation. Ce travail trouve son application dans le développement de systèmes propulsifs utilisant la détonation rotative comme mode de combustion (Rotating Detonation Engine, RDE). Nous avons conçu et réalisé un banc expérimental dont l’élément principal est une chambre annulaire de diamètre intérieur 50 mm, de longueur 90 mm et d’épaisseur 5 ou 10 mm. Elle peut être équipée de noyaux cylindrique ou conique, de longueurs comprises entre 12 mm et 90mm et, pour les cônes, de demi-angles au sommet compris entre 0± et 14.6±. Elle est alimentée par des injections séparées de carburant, l’éthylène, et d’oxydant, formé ici par un mélange d’oxygène et d’azote. Plusieurs concentrations d’azote ont été considérées de manière à étudier plusieurs détonabilités de mélange. La caractérisation des régimes de détonation, de leurs célérités et de leurs pressions, est fondée sur l’analyse de signaux de capteurs de pression dynamiques et sur des visualisations par caméras ultrarapides. Nos résultats expérimentaux détaillent la phase d’amorçage, les modes de combustion et leur stabilité. L’étude paramétrique, réalisée pour plusieurs détonabilités, débits massiques et géométries internes de la chambre, met en évidence que, si les deux premiers paramètres n’ont pas d’effet notable sur les célérités et les pressions des modes de détonation,la géométrie interne de la chambre joue, elle, un rôle majeur dans l’amélioration de ces caractéristiques, en particulier la diminution de la longueur du noyau et l’augmentation de sa conicité (de son demi-angle au sommet). Nous avons réalisé une étude numérique afin d’expliquer les déficits mesurés de célérité et de pression. Elle met en avant la dégradation des propriétés théoriques de détonation résultant de la dilution et du réchauffement des réactifs par les produits de détonation. Nous proposons également un calcul du rendement thermodynamique qui, à la différence de modélisations antérieures, prend en compte la structure d’une détonation rotative. Nous décrivons aussi un calcul de hauteur de front de détonation pour les modes et géométries de chambre considérés dans cette thèse. Notre étude démontre ainsi l’intérêt de futures recherches sur la géométrie interne des chambres annulaires à détonation rotative et sur la prise en compte des phénomènes à l’origine des pertes d’efficacité. / Our study aims at improving the understanding of how a detonation may continuously rotate. It is focused on rotation modes in an annular chamber with constant or linearly increasing normal section. The functioning principle is based on the continuous injection of fresh reactive gases so as to regenerate a reactive layer ahead of the detonation front and maintain sufficient conditions for detonation propagation. The main incentive of the work is the development of propulsive devices that use detonation as the combustion mode (Rotating Detonation Engine, RDE). We have designed and built an experimental test bench of which the main part is an annular chamber with inner diameter 50 mm length 90 mm, and thickness 5 or 10 mm. The chamber can be equipped with cylindrical or conical kernels with lengths ranging between 12 mm and 90 mm and, for the conical kernels, with the apex half-angles ranging between 0± and 14.6±. The fuel is ethylene and the oxidizer is a mixture of oxygen and nitrogen, and they are injected separately in the chamber. We have considered several nitrogen concentrations so as to vary the reactive mixture detonability. The characterizations of the detonation regimes, velocities and pressures are based upon the analyses of signals from pressure transducers and of direct light visualizations from high-speed cameras. Our experimental results detail the ignition phase, the combustion modes and their stability. We have carried out experiments with several detonabilities, mass-flow rates and kernel geometries. Our main finding is that modifying the kernel geometry, specifically decreasing the kernel length and increasing its conicity (the apex half-angle) significantly improve detonation velocities and pressures, unlike the first two parameters that have much lesser influences, in our conditions. We have conducted a numerical analysis that suggests that dilution and heating of the fresh gases by detonation products explain the measured deficits of pressure and velocity. We have presented a calculation of thermodynamic efficiency which, contrary to former modeling includes a more realistic structure of rotating detonation.We have proposed a calculation of detonation-front height for the rotation modes and the chamber geometries in this work. Our study thus demonstrates the interest in further research work on inner geometry of rotating-detonation chambers and on phenomena that may be responsible for efficiency losses.
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Validation, optimisation et valorisation de la mesure d'orientation issue de centrales inertielles pour la biomécanique clinique / Validation, optimization and exploitation of orientation measurements issued from inertial systems for clinical biomechanics

Lebel, Karina January 2017 (has links)
Les centrales inertielles (triade de capteurs inertiels dont la fusion des données permet l’estimation de l’orientation d’un corps rigide) sont de plus en plus populaires en biomécanique. Toutefois, les qualités métrologiques des centrales inertielles (CI) sont peu documentées et leur capacité à identifier des incapacités liées à la mobilité, sous-évaluée. Objectifs : (i) Caractériser la validité de la mesure d’orientation issue de CI ; (ii) Optimiser la justesse et la fidélité de ces mesures; et (iii) Proposer des métriques de mobilité basées sur les mesures d’orientation issues de CI. Méthodologie et résultats : La validité de la mesure d’orientation de différents types de CI a d’abord été évaluée en conditions contrôlées, à l’aide d’une table motorisée et d’une mesure étalon. Il a ainsi été démontré que les mesures d’orientation issues de CI ont une justesse acceptable lors de mouvements lents (justesse moyenne ≤ 3.1º), mais que cette justesse se dégrade avec l’augmentation de la vitesse de rotation. Afin d’évaluer l’impact de ces constatations en contexte clinique d’évaluation de la mobilité, 20 participants ont porté un vêtement incorporant 17 CI lors de la réalisation de diverses tâches de mobilité (transferts assis-debout, marche, retournements). La comparaison des mesures des CI avec celles d’un système étalon a permis de dresser un portrait descriptif des variations de justesse selon la tâche exécutée et le segment/l’articulation mesuré. À partir de ces constats, l’optimisation de la mesure d’orientation issue de CI est abordée d’un point de vue utilisateur, démontrant le potentiel d’un réseau de neurones artificiel comme outil de rétroaction autonome de la qualité de la mesure d’orientation (sensibilité et spécificité ≥ 83%). Afin d’améliorer la robustesse des mesures de cinématique articulaire aux variations environnementales, l’ajout d’une photo et d’un algorithme d’estimation de pose tridimensionnelle est proposé. Lors d’essais de marche (n=60), la justesse moyenne de l’orientation à la cheville a ainsi été améliorée de 6.7° à 2.8º. Finalement, la caractérisation de la signature de la cinématique tête-tronc pendant une tâche de retournement (variables : angle maximal tête-tronc, amplitude des commandes neuromusculaires) a démontré un bon pouvoir discriminant auprès de participants âgés sains (n=15) et de patients atteints de Parkinson (PD, n=15). Ces métriques ont également démontré une bonne sensibilité au changement, permettant l’identification des différents états de médication des participants PD. Conclusion : Les mesures d’orientation issues de CI ont leur place pour l’évaluation de la mobilité. Toutefois, la portée clinique réelle de ce type de système ne sera atteinte que lorsqu’il sera intégré et validé à même un outil de mesure clinique. / Abstract : Inertial measurement of motion is emerging as an alternative to 3D motion capture systems in biomechanics. Inertial measurement units (IMUs) are composed of accelerometers, gyroscopes and magnetometers which data are fed into a fusion algorithm to determine the orientation of a rigid body in a global reference frame. Although IMUs offer advantages over traditional methods of motion capture, the value of their orientation measurement for biomechanics is not well documented. Objectives: (i) To characterize the validity of the orientation measurement issued from IMUs; (ii) To optimize the validity and the reliability of these measurements; and (iii) To propose mobility metrics based on the orientation measurement obtained from IMUs. Methods and results: The criterion of validity of multiple types of IMUs was characterized using a controlled bench test and a gold standard. Accuracy of orientation measurement was shown to be acceptable under slow conditions of motion (mean accuracy ≤ 3.1º), but it was also demonstrated that an increase in velocity worsens accuracy. The impact of those findings on clinical mobility evaluation was then assessed in the lab, with 20 participants wearing an inertial suit while performing typical mobility tasks (standing-up, walking, turning). Comparison of the assessed IMUs orientation measurements with those from an optical gold standard allowed to capture a portrait of the variation in accuracy across tasks, segments and joints. The optimization process was then approached from a user perspective, first demonstrating the capability of an artificial neural network to autonomously assess the quality of orientation data sequences (sensitivity and specificity ≥ 83%). The issue of joint orientation accuracy in magnetically perturbed environment was also specifically addressed, demonstrating the ability of a 2D photograph coupled with a 3D pose estimation algorithm to improve mean ankle orientation accuracy from 6.7° to 2.8º when walking (n=60 trials). Finally, characterization of the turn cranio-caudal kinematics signature (variables: maximum head to trunk angle and neuromuscular commands amplitude) has demonstrated a good ability to discriminate between healthy older adults (n=15) and early stages of Parkinson’s disease patients (PD, n=15). Metrics have also shown a good sensitivity to change, enabling to detect changes in PD medication states. Conclusion: IMUs offer a complementary solution for mobility assessment in clinical biomechanics. However, the full potential of this technology will only be reached when IMUs will be integrated and validated within a clinical tool.
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Implication des interneurones cholinergiques striataux dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson : étude optogénétique, pharmacologique et comportementale / Involvement of striatal cholinergic interneurons in the pathophysiology of Parkinson's disease : optogenetics, pharmacological and behavioral approaches

Ztaou, Samira 18 November 2016 (has links)
La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par une perte dopaminergique dans le striatum, structure sous-corticale impliquée dans le contrôle moteur, la mémoire et les comportements émotionnels. Les interneurones cholinergiques (ChIs) striataux jouent un rôle clef dans cette réorganisation pathologique du striatum en modulant l’activité des neurones de projection striataux (MSNs). Ce travail vise à étudier l’implication des ChIs et des récepteurs muscariniques (mAChRs) dans les mécanismes qui sous-tendent l’expression des déficits moteurs, cognitifs et émotionnels dans différents modèles de la MP chez la souris. L’inhibition optogénétique des ChIs réduit les déficits moteurs (akinésie, asymétrie posturale, déficit sensori-moteur). Les enregistrements électrophysiologiques montrent que l’inhibition des ChIs réduit l’excitabilité des MSNs et rétablit l’équilibre d’activité des deux voies de sortie striatale. Ces effets antiparkinsoniens sont reproduits par le blocage pharmacologique striatal des mAChRs M1 et M4. Ils sont dus à une action préférentielle de l’ACh sur les mAChRs au niveau des MSNs à l’origine de la voie striatonigrale puisqu’ils disparaissent chez des souris invalidées pour les récepteurs M4 exprimés dans ces neurones. La photoinhibition des ChIs réduit les déficits mnésiques et l’anxiété. L’antagoniste des mAChRs M1 réduit l’anxiété mais est inefficace sur les déficits mnésiques, suggérant que d’autres récepteurs cholinergiques striataux puissent être engagés dans les fonctions mnésiques. L’ensemble de nos résultats apporte un éclairage nouveau sur l’implication des ChIs striataux dans le fonctionnement physiologique et pathologique du striatum. / Parkinson’s disease (PD) is characterized by a dopamiergic loss into the striatum, a subcortical structure involved in motor control, memory and emotional behaviors. Striatal cholinergic interneurons (ChIs) play a key role in this pathological reorganization of the striatal circuitry by modulating striatal projection neurons (MSNs). This study aims to investigate the involvement of ChIs and muscarinic receptors (mAChRs) in the mechanisms underlying the expression of motor, cognitive and emotional deficits observed in different models of PD in mice. ChIs optogenetic inhibition reduced motor deficits (akinesia, postural asymmetry, sensorimotor deficit). Electrophysiological recordings show that ChIs photoinhibition reduces MSNs excitability and restores the balance between the two striatal output pathways. These antiparkinsonian effects are reproduced by pharmacological intrastriatal blockade of M1 and M4 mAChRs. They are due to a preferential action of ACh on mAChRs expressed on striatonigral MSNs since the deficits disappear in mutant mice that lack M4 mAChRs only in these neurons. ChIs photoinhibition also reduces memory deficits and anxiety. M1 mAChRs antagonist reduces anxiety but is inefficient on memory deficits, suggesting that other cholinergic receptors might be involved in striatal memory functions. Overall, these results give new insights on the role of cholinergic interneurons in the normal and pathological functioning of the striatum.
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Sensorimotor skills in autism spectrum disorder : a meta-analysis

Coll, Sarah-Maude 04 1900 (has links)
No description available.
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Effets du GSK773, un activateur de l'AMPK, sur le métabolisme et la différenciation de cellules musculaires déficitaires en carnitine palmitoyl tranférase 2 (CPT2) / Effects of GSK773, an AMPK activator, on metabolism and differentiation of carnitine palmitoyl transferase 2 (CPT2) deficient muscles cells

Boufroura, Fatima-Zohra 08 March 2018 (has links)
Le déficit héréditaire en Carnitine Palmitoyl Transférase 2 (CPT2), l’un des déficits de l’oxydation mitochondriale des acides gras (OAG) les plus fréquents, est caractérisé dans sa forme adulte par une myopathie métabolique avec des épisodes récurrents de douleurs musculaires, de myoglobinurie et de rhabdomyolyse, habituellement déclenchés par un exercice prolongé ou un jeûne. A l’heure actuelle, il n’y a pas de traitement pharmacologique efficace pour la correction de ce déficit à l’exception de prise en charge nutritionnelle. Mon travail de thèse a porté sur l’étude du potentiel thérapeutique du composé GSK773 un activateur direct de l’AMP-activated Protein Kinase (AMPK), un senseur énergétique de la cellule, dans des myotubes de quatre patients déficitaires en CPT2. En effet, l'AMPK est considérée comme une cible thérapeutique potentielle dans de nombreux troubles métaboliques ou neurodégénératifs courants associés aux dysfonctionnements mitochondriaux. Nous montrons que le composé GSK773 est capable de stimuler les capacités résiduelles de l’OAG et de corriger le flux d’OAG dans des myotubes déficitaires en CPT2 (n=4) après un traitement par 30µM pendant 48h. L’étude par western-blot et par immunofluorescence montre que le GSK773 augmente la quantité de protéine mutante CPT2. L'analyse des intermédiaires C16-acylcarnitines montre que les myotubes déficients en CPT2 présentent, comme prévu, une accumulation de C16-acylcarnitines significativement diminuée après le traitement par le GSK773. De manière intéressante, l'IF et l’xCELLigence, une nouvelle technique basée sur la mesure de l’impédance électrique en temps réel, montrent un processus de différenciation altéré dans les myotubes de patients déficitaires en CPT2 par rapport aux cellules témoins, qui est corrigé par le GSK773. Nous avons également montré que le GSK773 induit une conversion des fibres musculaires vers les fibres de type I lentes/oxydatives, mais aussi une amélioration générale de la qualité du réseau mitochondrial accompagnée d’une biogenèse mitochondriale et une augmentation du niveau de ROS suggérant que le GSK773 agirait sur la plasticité musculaire. D’un point de vue mécanistique, nous avons montré que les effets du GSK773 passent par l’AMPK, PGC-1α, p38 MAPK et les ROS. Ainsi, ces résultats suggèrent que le GSK773 améliore les paramètres métaboliques et structuraux dans les myotubes déficients en CPT2 et que l'AMPK pourrait représenter une cible thérapeutique hautement pertinente pour la correction pharmacologique du déficit en CPT2. / Carnitine Palmitoyl Transferase 2 (CPT2) deficiency is among the most common inherited defects of mitochondrial fatty acid oxidation (FAO). A frequent phenotype is an early adult-onset myopathy characterized by recurrent episodes of muscle pain, myoglobinuria and rhabdomyolysis usually triggered by prolonged exercise or fasting. To date, there is no treatment of this disorder other than dietary management. AMPK is considered as a potential therapeutic target in many common metabolic or neurodegenerative disorders associated to mitochondrial dysfunctions. Thus, we tested the therapeutic potential of the direct AMPK activator GSK773 in myotubes from four CPT2-deficient patients. We show that GSK773 is able to stimulate residual FAO capacities in a dose- and time-dependent manner. Correction of CPT2 defect is achieved after treatment with GSK773 at 30µM for 48h. Western-blots analysis and Immunostaining shows that GSK773 increases the amount of CPT2 mutant protein. Analysis of acylcarnitine intermediates in the culture media shows that CPT2-deficient myotubes exhibit, as expected, an accumulation of C16-acylcarnitines that is significantly decreased after GSK773 treatment. Surprisingly, immunofluorescence and xCELLigence (a real-time monitoring of cell culture technic) show an impaired differentiation process in CPT2-deficient myotubes that is corrected by GSK773. We also show that GSK773 induces a shift in myosin-heavy-chain isoforms toward slow oxidative fiber types, improves the quality of mitochondrial network with an induction of mitochondrial biogenesis and increases ROS levels, suggesting that GSK773 might induce muscle plasticity. Finally, from a mechanistic point of view, siRNAs experiments showed that the effects triggered by GSK773 implicate AMPK, PGC-1α, ROS and p38 MAPK. Altogether these results suggest that GSK773 improves metabolic and structural parameters in CPT2-deficient myotubes and that AMPK might represent a highly relevant therapeutic target for pharmacological correction of inborn CPT2 deficiency.
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Natural Killer Cells and Pre-B Acute Lymphoblastic Leukemia : Evidence for an Unconventional Cytotoxicity Pathway / Cellules Natural Killer et leucémies aiguës lymphoblastiques pré-B : éléments de preuve d’une voie de cytotoxicité non conventionnelle

Nicoletti, Simon 06 November 2017 (has links)
Les cellules Natural Killer (NK) représentent une population de cellules innées lymphoïdes aux fonctions anti-infectieuses et antitumorales. Les leucémies aiguës lymphoblastiques pré-B (LAL pré-B) constituent le cancer de l’enfant le plus fréquent et ont été décrites comme résistantes à la cytotoxicité médiée par les NK bien que les bases moléculaires demeurent inconnues.L’objectif de ces travaux a été de caractériser cette résistance. En développant un essai de cytotoxicité par cytométrie en flux et en utilisant des cellules effectrices activées in vitro, nous avons établi la sensibilité retardée des LAL pré-B à la cytotoxicité NK : initialement résistantes après 4h d’incubation, elles sont fortement tuées après 25h.Cette cytotoxicité est contact-dépendante mais ni la voie de l’exocytose des granules cytotoxiques ni celle des récepteurs de mort n’y contribuent. La mort cellulaire des cibles est de profil apoptotique mais indépendante des caspases ; la signalisation mitochondriale l’amplifie partiellement. Interférer avec les dérivés de l’oxygène par un antioxydant diminue la cytotoxicité. Nous montrons que les cellules NK de patients atteints de granulomatose septique chronique liée à l’X présentent un défaut de cette nouvelle cytotoxicité. Nous démontrons l’expression par les NK des composants clefs d’une NADPH oxydase distincte du complexe utilisé par les phagocytes. Nos travaux établissent l’existence d’une voie de cytotoxicité non conventionnelle et en définissent les principaux prérequis moléculaires. / Natural Killer (NK) cells are innate lymphoid cells with anti-infectious and anti-tumoral activities. Among neoplasia, pre-B acute lymphoblastic leukemias (pre-B ALL) represent the most common form of cancer in childhood and were shown to be resistant to NK cell mediated cytotoxicity although the mechanisms explaining this phenomenon are incompletely understood.In the present work, we investigated the relative immune resistance of pediatric pre-B ALL targets to activated NK cells. We developed a flow cytometry based cytotoxicity assay to assess the NK activity and the involvement of long term cytotoxic pathways. Although pre-B ALL blasts were strongly resistant at 4h, we found a considerable delayed NK killing at 25h.Further investigations revealed that cell contact was mandatory for efficient killing but also that neither the granule exocytosis nor the death receptor pathway were involved. Target cell death was caspase independent but mitochondria signaling amplified it. We then showed that NK cells from patients with X-linked chronic granulomatous disease could not kill efficiently ALL blasts and that NK cells expressed key components of a NADPH oxidase complex that was distinct from the phagocyte type. Our work reveals an uncharacterized effector pathway among cytotoxic lymphocytes and establishes key molecular requirements for this unconventional pathway.
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Investigation of speech processing in frequency regions where absolute thresholds are normal for hearing-impaired listeners / Etude du traitement de la parole dans des régions fréquentielles au sein desquelles les seuils absolus sont normaux pour des auditeurs malentendants

Léger, Agnès 30 November 2012 (has links)
Une perte auditive neurosensorielle est généralement associée à uneréduction de l’intelligibilité de la parole, et ce tout particulièrement dans le bruit.Les contributions respectives d’une réduction de l'audibilité et de déficitssupraliminaires sont encore débattues.L'objectif principal de cette thèse était d'évaluer l'effet spécifique desdéficits supraliminaires sur l’intelligibilité de la parole. L'effet de l'audibilité étaitcontrôlé en mesurant l’intelligibilité de signaux de parole sans signification filtrésdans les régions basses et moyennes fréquences au sein desquelles la détection desons purs était normale chez des auditeurs malentendants présentant par ailleursune perte auditive en hautes fréquences. Dans ces régions fréquentielles oùl’audibilité est supposée normale, des déficits d'intelligibilité de la parole légers àsévères ont été observés dans le silence comme dans le bruit chez les auditeursmalentendants. Les déficits étaient similaires dans les bruits masquantstationnaires et fluctuants. Ces résultats démontrent l’influence des déficitsauditifs supraliminaires sur l’intelligibilité de la parole.Le second objectif de cette thèse était d'étudier l'origine de ces déficitssupraliminaires. Les résultats indiquent qu’une réduction de la sélectivitéfréquentielle cochléaire ne peut pas expliquer entièrement les déficitsd’intelligibilité de la parole des auditeurs malentendants. L'influence de lasensibilité à la structure temporelle fine reste incertaine / Speech intelligibility is reduced for listeners with sensorineural hearingloss, especially for speech in noise. The extent to which this reduction is due toreduced audibility or to supra-threshold deficits is still debated.The main goal of this PhD work was to investigate the specific influenceof supra-threshold deficits on speech intelligibility. The effect of audibility wascontrolled for by measuring speech intelligibility for hearing-impaired listenersusing nonsense speech signals filtered in low- and mid-frequency regions wherepure-tone sensitivity was normal. Hearing-impaired listeners with hearing loss inhigh-frequency regions showed mild to severe intelligibility deficits for speechboth in quiet and in noise in these frequency regions of normal audibility. Similardeficits were obtained for speech in steady and fluctuating masking noises. Thisprovides additional evidence that speech intelligibility may be strongly influencedby supra-threshold auditory deficits.The second aim of this PhD work was to investigate the origin of thesesupra-threshold deficits. Results showed that reduced frequency selectivity cannotentirely explain the speech intelligibility deficits of the hearing-impaired listeners.The influence of temporal fine structure sensitivity remained unclear

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