Les épilepsies bénignes partielles idiopathiques de l'enfant sont associées à un pronostic favorable, car les crises sont rares et disparaissent à l'adolescence. La nature bénigne de ces syndromes est remise en question en raison de difficultés d'apprentissage et de déficits cognitifs subtils, fréquemment rapportés dans cette population. Nous étudions l’incidence des décharges épileptiques inter-critiques sur la cognition, et observons leurs influences sur l’organisation cérébrale et les fonctions cognitives. Nous proposons des épreuves informatisées, à des patients avec des pointes centro-temporales (EPCT) principalement localisées à l'un des deux hémisphères et occipitales de type Panayiotopoulos (SP), afin d'évaluer des compétences verbales, visuo-spatiales, visuo-attentionnelles, ainsi que trois processus d’imagerie mentale visuelle jamais étudiés dans ces syndromes. Les données comportementales renforcent l’idée d’une spécificité des perturbations selon la latéralisation hémisphérique des pointes inter-critiques et confirment leur incidence sur l’organisation de l’asymétrie hémisphérique fonctionnelle associée aux fonctions étudiées. Par ailleurs, nous montrons que le SP a une incidence particulièrement négative sur les processus d'imagerie mentale visuelle, compétences centrales pour la réussite scolaire de l’enfant et l’enrichissement de son imaginaire. Nos résultats sont en adéquation avec la remise en question actuelle de la nature bénigne de ces épilepsies sur le plan cognitif. Comparer les déficits et l’asymétrie hémisphérique fonctionnelle selon la localisation principale des pointes procure de nouveaux arguments pour un impact spécifique des manifestations inter-critiques, car seuls les mécanismes cognitifs sous-tendus par les régions concernées sont perturbés. Cela apporte des éléments d’explications sur les difficultés d'apprentissages signalés chez ces enfants, et incite à proposer des aménagements pédagogiques. / Benign idiopathic partial epilepsies of children are associated with a favorable prognosis because of rare seizure and usually recovery during adolescence. The benign nature of these syndromes is questioned because of learning difficulties and subtle cognitive deficits, frequently reported in this population. We study the incidence of the epileptic discharges on the cognition, and observe their influences on brain organization and cognitive functions. We propose computerized tests to patients with centrotemporal spikes (BECT) mainly localized in one of both hemispheres and occipital discharges, Panayiotopoulos syndrome (PS), to estimate verbal, visuo-spatial and visuo-attentional skills, as well as three visual imagery processes still never studied in these syndromes. Behavioural data strengthen the idea of a specific disturbances according to the hemispheric lateralization of the discharges and confirm their incidence on the organization of the functional hemispheric asymmetry associated with the studied functions. Furthermore, we show that PS has a particularly negative impact on the visual imagery process, important skills in the child's academic success and enrichment of his imagination. Our results are consistent with the current questioning of the benign nature of epilepsy on the cognitive level. Compare the deficits and the functional hemispheric asymmetry according to the main localization of discharges gets new arguments for a specific impact of the epileptiform activity, because only the cognitive mechanisms underlain by the concerned regions are disrupted. This provides evidence to explain the learning difficulties identified in these children, and encourages them to provide educational facilities.

L’objectif était d’évaluer l’efficacité de thérapies développées pour traiter la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD, due à des mutations du gène de la dystrophine) dans la restauration de déficits cognitifs associés à ce syndrome. Deux pistes thérapeutiques visant à compenser les altérations cérébrales liées à la perte de dystrophine ont été explorées chez les souris mdx, modèle de DMD. Une approche pharmacologique basée sur la surexpression de l’utrophine, homologue de la dystrophine, n’améliore pas les déficits comportementaux des souris mdx. Par contre, une intervention génique basée sur l’épissage de l’exon muté conduit à la restauration d’une dystrophine endogène et une récupération d’altérations cérébrales comme l’agrégation des récepteurs GABAA et la plasticité synaptique hippocampique. Ceci suggère un rôle de la dystrophine dans la plasticité du cerveau adulte et l’applicabilité de cette approche de thérapie génique au traitement des altérations cognitives de la DMD. / Therapies have been developed to treat Duchenne muscular dystrophy (DMD, due to mutation in the dystrophin gene), but their ability to restore the cognitive deficits associated with this syndrome has not been yet studied. We explored two therapeutic approaches to compensate for the brain alterations resulting from the loss of dystrophin in the mdx mouse, a model of DMD. A pharmacological approach based on the overexpression of utrophin, a dystrophin homologue, does not alleviate the behavioural deficits in these mice. In contrast, a genetic intervention based on the splicing of the mutated exon leads to the restoration of endogenous dystrophin and a recovery of brain alterations such as the clustering of GABAA receptors and hippocampal synaptic plasticity in mdx mice. These results suggest a role for dystrophin in adult brain plasticity and indicate that this gene therapy approach is applicable to the treatment of cognitive impairments in DMD.

No description available.

L’épilepsie du lobe temporal (ELT) est la forme d’épilepsie partielle la plus fréquente chez l’adulte. Elle se caractérise par une période de latence pendant laquelle l’ELT se met en place. Cette période est appelée épileptogenèse. L’épileptogenèse reste une période inaccessible chez l’Homme. Cependant, les modèles animaux présentent l’avantage de pouvoir l’étudier, dans le but de prévenir l’ELT. Ainsi, mon travail de thèse a consisté à mettre en évidence des marqueurs prédictifs de l’épileptogenèse, sur le plan cognitif et électrophysiologique in vivo, à partir du modèle pilocarpine. Les résultats ont montré que dès le stade précoce de l’épileptogenèse, des déficits de mémoire spatiale corrélaient avec une diminution de la puissance des oscillations thêta chez les animaux pilocarpine, sans modification jusqu’au stade chronique. Au même stade, une diminution de la puissance et de la fréquence des oscillations thêta lors du comportement d’exploration a été observée. L’activité interictale, activité paroxystique présente chez les patients entre leurs crises et caractéristique du stade épileptogène dans les modèles animaux, ne corrèle pas directement avec les déficits cognitifs mais diminue la puissance des oscillations thêta dans l’onde après la pointe au cours de l’épileptogenèse mais plus au stade chronique, ce qui suggère une importante modification du réseau avant le stade chronique. On a également décrit deux types d’activité interictale dont les propriétés (amplitude, nombre) et la dynamique au cours du temps sont modifiées juste avant la première crise spontanée, ce qui pourrait constituer, comme les déficits spatiaux et l’altération du rythme thêta, un marqueur prédictif de l’épileptogenèse. De plus, une augmentation du couplage entre l’hippocampe et le CE est observée au cours de l’épileptogenèse mais plus au stade chronique, alors qu’une modification du flux de l’information entre ces deux structures au stade épileptogène précoce persiste jusqu’au stade chronique, indépendamment de la présence ou non d’activité interictale. Ces résultats mettent en évidence la construction d’un réseau épileptogène, un changement majeur du réseau avant la première crise spontanée, et des marqueurs qui pourraient être prédictifs de l’épileptogenèse. L’ELT, les oscillations et les fonctions cognitives faisant intervenir des propriétés de réseau, tels les processus de synchronisation, l’enregistrement de 15 structures au sein du lobe temporal a montré, à partir du modèle pilocarpine, un réseau doté de caractéristiques plus « small-world » (SW) qui tendrait à se synchroniser plus localement, avec une perte des connexions longue distance. Ces résultats pourraient expliquer les altérations de réseau observées précédemment au cours de l’épileptogenèse. L’analyse SW et de cohérence, à l’échelle de ce réseau de structures, lors de différents états (comportementaux, processus cognitifs), mettent en évidence des changements de la dynamique lors de ces états, en conditions normales et pathologiques. Toutes ces modifications de réseau doivent être sûrement recrutées dans la mise en place d’un cerveau épileptique et des altérations cognitives associées. / Temporal lobe epilepsy (TLE) is the most common form of partial epilepsy in adults. TLE is characterized by a latent period during which TLE takes place. This period is called epileptogenesis. In TLE patients, epileptogenesis is unexplored. However, the use of animal models, like pilocarpine model, allows the study of epileptogenic processes, in order to try to prevent TLE. Thus, my PhD work tries to yield some predictive markers of epileptogenesis, in the pilocarpine model. We studied cognitive and electrophysiological in vivo alterations in this model. We showed that there are early and persistent spatial deficits that correlate with a decrease of the power of theta oscillations, i.e. during the early stage of epileptogenesis and the chronic stage. At the same time, there is also a decrease of power and frequency of theta rhythm during exploratory behaviors. Interictal-like activity (ILA) is a pathological activity present during epileptogenesis in experimental models. ILA does not correlate with cognitive deficits, but decreases theta power after the spike, i.e. in its wave, during epileptogenesis but not during the chronic stage anymore. This suggests an important network alteration before the chronic stage. Indeed, we described two types of ILA, whose properties (number, amplitude) and dynamics evolved during epileptogenesis with a major switch just before the first spontaneous seizure. All together, these results may constitute, with spatial deficits and theta rhythm alterations, predictive markers of epileptogenesis. Moreover, we showed an increase in the coupling, ILA-dependent, between the hippocampus and the entorhinal cortex, during epileptogenesis but not during the chronic stage, whereas a reversal of the information flow between these two structures occurs at the early stage of epileptogenesis and persists without any modification till the chronic stage. These results suggest the build-up of an epileptogenic network, a major switch of network properties just before the first spontaneous seizure, and some markers that could be predictive of epileptogenesis. TLE, oscillations and cognition involved processes at the network level, in particular synchronization processes. These processes could be possible via oscillations, which allow information transfer between structures of the network, in order to provide behavioral and cognitive processing. Recordings performed in 15 different structures of the temporal lobe showed, in pilocarpine animals, a network with more “small-world” (SW) features, with a higher local clustering and a loss of long-range connections. These results could explain cognitive and oscillatory alterations observed previously during epileptogenesis. SW and coherence analysis, at the network level, between signals during different brain-states (behaviors and cognitive processes) showed changes in dynamics occurring during these states, in normal and epileptogenic conditions. All these modifications in network activities may be involved in the construction of an epileptic brain and in associated cognitive deficits.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les troubles cognitifs constituent incontestablement une des caractéristiques les plus invalidantes de la schizophrénie et sont fortement corrélés aux perturbations de la vie quotidienne et de l'insertion socioprofessionnelle des patients. Différents programmes de remédiation cognitive ont vu le jour ces dernières années. S'ils semblent être le corollaire destroubles cognitifs, leurs bénéfices sur le statut fonctionnel des patients restent peu convaincants à ce jour. En cause : la non prise en compte de la double hétérogénéité des troubles cognitifs et des plaintes des patients. L'alternative proposée à ces études consiste à travailler selon la méthodologie des cas unique ou multiple en partant du pragmatisme des plaintes des patients, pour mettre en oeuvre des interventions centrées sur les activités spécifiques de la vie quotidienne mettant en jeu les aspects fonctionnels altérés. L'objectif de cette thèse a été d'étudier l'efficacité d'une telle démarche. Deux prises en charge individualisées et une prise en charge de groupe ont été élaborées. Une première étude visait à optimiser la réalisation des activités particulières de la vie professionnelle du sujet à travers l'accroissement de l'efficacité de deux sous-composantes de la Mémoire de Travail ; les deux autres études se sont focalisées sur les aspects exécutifs de la mémoire épisodique verbale et ont inclus une stratégie organisationnelle de l'encodage visant à promouvoir les opérations de compréhension et de structuration de l'information, dans le but d'optimiser la réalisation d'activités de la vie quotidienne (lectures, conversations, sorties culturelles, suivi de programmes TV). Les résultats témoignent de l'efficacité et de la spécificité de chacune de ces interventions. Un suivi à long terme a permis d'objectiver une stabilité dans le maintien des acquis et un transfert durable des différents apprentissages dans la vie professionnelle et quotidienne d'un des sujets.

L’objectif sous-jacent aux trois chapitres qui composent cette thèse, est une meilleure compréhension de l’incidence des politiques publiques dont les impacts diffèrent entre secteurs hétérogènes. Nous déclinons cette analyse à trois types de politiques publiques au cœur de la macro-économie contemporaine : (i) une politique environnementale (ii) une politique d’aide au développement et (iii) une politique de déficits jumeaux. A travers ces trois chapitres, nous soutenons que les impacts sectoriels des politiques jouent un rôle crucial dans l’évaluation des politiques et dans la détermination de la politique optimale. Le premier chapitre se concentre sur la taxe sur la pollution. Il fournit un modèle théorique qui explique pourquoi il existe une relation négative entre le revenu des ménages et leur soutien pour la taxe sur la pollution. Dans le deuxième chapitre, j’étudie les impacts macroéconomiques d’une politique d’aide au développement et je considère deux secteurs: secteur des biens échangeables (T-secteur) et le secteur des biens non-échangeables (N-secteur). Je considère deux types d’aide étrangère: (i) une aide distribuée par des transferts forfaitaires aux ménages et (ii) une aide destinée à financer les investissements publics. J'étudie l'impact de la libéralisation du marché des capitaux sur la forme optimale et la performance de l'aide au développement. Le troisième chapitre est centré sur les déficits jumeaux : un déficit de la balance courante induit par un déficit de l'équilibre budgétaire. L'analyse économétrique du papier montre que les pays ayant adopté une négociation salariée centralisée présentent des déficits jumeaux plus faibles que les autres. Ce chapitre fournit aussi un modèle théorique pour expliquer ces résultats empiriques. / In this dissertation, I study the implications of policies with heterogeneous sectoral impacts in three separate research fields of macroeconomics: (i) environmental policy, (ii) foreign aid and (iii) the political economy of the twin deficits. Through the three chapters of this thesis, it is argued that, in all these three contexts, the sectoral impacts of policies play important roles in the policy evaluation and in the determination of optimal policy. In the first chapter, the policy of concern is the pollution tax. The paper provides a theoretical model to explain why in top income percentiles, there can be a negative relationship between household's income and their support for pollution tax. In the second chapter, I study the macroeconomic impacts of foreign aid and I consider two sectors: tradable sector (T-sector) and non-tradable sector (N-sector). I consider two forms of foreign aid: (i) aid which is transferred to the households and (ii) aid which is used to finance public investment. I investigate the impact of the liberalization of capital market on the optimal form and on the performance of foreign aid. In the third chapter, I consider the same sectors as in the second chapter : T-sector and N-sector. The focus of this chapter is rather on the political economy of the twin deficits: a deficit in current account induced by a deficit in fiscal balance. Econometric analysis of the paper finds evidence that wage centralization, in a cross-section of industrialized economies, is significantly associated with lower deficits in current account and budget balance. The paper provides a political economy framework to explain this empirical finding.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Apesar do declínio dos déficits nutricionais em menores de cinco anos nas últimas décadas, a desnutrição infantil ainda se configura como problema de saúde pública, apresentando altas prevalências em algumas regiões do Brasil e em outros países em desenvolvimento, além de inúmeras repercussões negativas na morbi-mortalidade. A saúde mental materna (SMM) tem sido cada vez mais considerada como um aspecto relevante para a saúde infantil. Apesar disso, pouco enfoque tem sido dado às suas repercussões sobre o estado nutricional infantil. Investigar a associação entre SMM e estado nutricional infantil no sexto mês de vida. Conduziu-se um estudo seccional inserido em uma coorte prospectiva com 235 crianças aos seis meses advindas de unidades básicas de saúde do município do Rio de Janeiro. Para formar os desfechos, médias de peso-para-comprimento e peso-para-idade foram expressas em escores z usando a nova curva de referência da OMS (2006) para menores de cinco anos. Aplicou-se a versão em português do General Health Questionnaire com 12 itens (GHQ-12) e 4 opções de resposta para aferição da SMM. Utilizou-se sistemas de pontuação de forma a gerar duas variáveis discretas: GHQ-bimodal (zero a 12 pontos) e GHQ-Likert (zero a 36 pontos). Tomando como referência a variável GHQ-bimodal, foram empregados os pontos de corte >3 para detecção de transtornos mentais comuns (TMC), >5 para transtornos mentais mais graves e >9 para sintomas depressivos. A análise da associação entre SMM e desfechos nutricionais se baseou em modelos de regressão linear. A amostra revelou escores z médios de 0,23 para peso-para-comprimento e de 0,05 para peso-para-idade. As prevalências de TMC, transtornos mentais mais graves e sintomas depressivos foram de 39,9%, 23,7% e 8,3%, respectivamente. Após ajuste pelo peso ao nascer, maiores pontuações no GHQ-bimodal e GHQ-Likert estiveram associadas a menores médias de peso-para-comprimento. Para este desfecho, os filhos de mulheres com transtornos mentais mais graves tinham, em média, 0,37 escores-z mais baixos em relação aos filhos de mulheres sem estes agravos (p = 0,026). Observou-se, também, uma média de 0,67 escores-z mais baixos em filhos de mulheres com sintomas depressivos em relação aos filhos de mulheres não deprimidas (p = 0,010). Apenas sintomas depressivos na mãe estiveram associados significativamente com valores médios mais baixos de escore-z de peso-para-idade (p = 0,041). Não se observou associação significante entre TMC e os desfechos avaliados. A SMM esteve relacionada à inadequação do estado nutricional de crianças aos seis meses. O reconhecimento precoce e tratamento destes agravos durante o puerpério poderiam ser estratégias adjuvantes para melhorar a situação nutricional infantil e, por fim, reduzir a morbi-mortalidade associada aos déficits nutricionais. / Despite the decline of nutritional deficits in children under five years in the last decades, infant malnutrition remains a public health problem, with high prevalence in some regions of Brazil and other developing countries and numerous adverse effects on morbidity and mortality. Maternal mental health (MMH) is being increasingly considered a relevant aspect in the context of child health. Nevertheless, little focus has been given to the MMH impact on nutritional status. To investigate the association between maternal mental health and child nutritional status at six months of life. A cross-sectional study inserted in a prospective cohort was conducted with 235 children at six months of age recruited in primary health care centers in Rio de Janeiro, Brazil. To form the outcomes, means of weight-for-length and weight-for-age were expressed in z scores using the new WHO growth standards (2006) for children under five years of age. The Portuguese version of the General Health Questionnaire with 12 items and four answer options (GHQ-12) was applied to measure MMH. Two scoring systems were used to create discrete variables: GHQ-bimodal score (zero to 12 points) and GHQ-Likert score (zero to 36 points). Using the GHQ-bimodal score a cut-off point of >3 was used for the detection of common mental disorders (CMD), a cut-off of >5 for more severe mental disorders, and a cut-off of >9 for depressive symptoms. Analysis of association between MMH and nutritional outcomes was based on linear regression models. The sample showed average z scores of 0.23 for weight-for-length and 0.05 for weight-for-age. The prevalence of CMD, more severe mental disorders and depression was 39.9%, 23.7% and 8.3%, respectively. After adjusting for birth weight, higher scores of GHQ-bimodal and GHQ-Likert were associated with lower mean z scores of weight-for-length. For this outcome, children of women with more severe mental disorders had, on average, 0.37 z-scores lower when compared to children of women without these disorders (p = 0.026). Also, children of women with depressive symptoms had, on average, 0.67 z-scores lower than those from non-depressive mothers (p = 0.010). Only maternal depressive symptoms showed significantly association with lower weight-for-age (p = 0,041). There was no statistically significant association between TMC and both nutritional outcomes. MMH was related to inadequate nutritional status of children at six months of age. Early recognition and treatment of mental health problems in the postpartum period might be an adjuvant strategy to improve child nutritional status and ultimately reduce the morbidity and mortality associated with nutritional deficits.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Apesar do declínio dos déficits nutricionais em menores de cinco anos nas últimas décadas, a desnutrição infantil ainda se configura como problema de saúde pública, apresentando altas prevalências em algumas regiões do Brasil e em outros países em desenvolvimento, além de inúmeras repercussões negativas na morbi-mortalidade. A saúde mental materna (SMM) tem sido cada vez mais considerada como um aspecto relevante para a saúde infantil. Apesar disso, pouco enfoque tem sido dado às suas repercussões sobre o estado nutricional infantil. Investigar a associação entre SMM e estado nutricional infantil no sexto mês de vida. Conduziu-se um estudo seccional inserido em uma coorte prospectiva com 235 crianças aos seis meses advindas de unidades básicas de saúde do município do Rio de Janeiro. Para formar os desfechos, médias de peso-para-comprimento e peso-para-idade foram expressas em escores z usando a nova curva de referência da OMS (2006) para menores de cinco anos. Aplicou-se a versão em português do General Health Questionnaire com 12 itens (GHQ-12) e 4 opções de resposta para aferição da SMM. Utilizou-se sistemas de pontuação de forma a gerar duas variáveis discretas: GHQ-bimodal (zero a 12 pontos) e GHQ-Likert (zero a 36 pontos). Tomando como referência a variável GHQ-bimodal, foram empregados os pontos de corte >3 para detecção de transtornos mentais comuns (TMC), >5 para transtornos mentais mais graves e >9 para sintomas depressivos. A análise da associação entre SMM e desfechos nutricionais se baseou em modelos de regressão linear. A amostra revelou escores z médios de 0,23 para peso-para-comprimento e de 0,05 para peso-para-idade. As prevalências de TMC, transtornos mentais mais graves e sintomas depressivos foram de 39,9%, 23,7% e 8,3%, respectivamente. Após ajuste pelo peso ao nascer, maiores pontuações no GHQ-bimodal e GHQ-Likert estiveram associadas a menores médias de peso-para-comprimento. Para este desfecho, os filhos de mulheres com transtornos mentais mais graves tinham, em média, 0,37 escores-z mais baixos em relação aos filhos de mulheres sem estes agravos (p = 0,026). Observou-se, também, uma média de 0,67 escores-z mais baixos em filhos de mulheres com sintomas depressivos em relação aos filhos de mulheres não deprimidas (p = 0,010). Apenas sintomas depressivos na mãe estiveram associados significativamente com valores médios mais baixos de escore-z de peso-para-idade (p = 0,041). Não se observou associação significante entre TMC e os desfechos avaliados. A SMM esteve relacionada à inadequação do estado nutricional de crianças aos seis meses. O reconhecimento precoce e tratamento destes agravos durante o puerpério poderiam ser estratégias adjuvantes para melhorar a situação nutricional infantil e, por fim, reduzir a morbi-mortalidade associada aos déficits nutricionais. / Despite the decline of nutritional deficits in children under five years in the last decades, infant malnutrition remains a public health problem, with high prevalence in some regions of Brazil and other developing countries and numerous adverse effects on morbidity and mortality. Maternal mental health (MMH) is being increasingly considered a relevant aspect in the context of child health. Nevertheless, little focus has been given to the MMH impact on nutritional status. To investigate the association between maternal mental health and child nutritional status at six months of life. A cross-sectional study inserted in a prospective cohort was conducted with 235 children at six months of age recruited in primary health care centers in Rio de Janeiro, Brazil. To form the outcomes, means of weight-for-length and weight-for-age were expressed in z scores using the new WHO growth standards (2006) for children under five years of age. The Portuguese version of the General Health Questionnaire with 12 items and four answer options (GHQ-12) was applied to measure MMH. Two scoring systems were used to create discrete variables: GHQ-bimodal score (zero to 12 points) and GHQ-Likert score (zero to 36 points). Using the GHQ-bimodal score a cut-off point of >3 was used for the detection of common mental disorders (CMD), a cut-off of >5 for more severe mental disorders, and a cut-off of >9 for depressive symptoms. Analysis of association between MMH and nutritional outcomes was based on linear regression models. The sample showed average z scores of 0.23 for weight-for-length and 0.05 for weight-for-age. The prevalence of CMD, more severe mental disorders and depression was 39.9%, 23.7% and 8.3%, respectively. After adjusting for birth weight, higher scores of GHQ-bimodal and GHQ-Likert were associated with lower mean z scores of weight-for-length. For this outcome, children of women with more severe mental disorders had, on average, 0.37 z-scores lower when compared to children of women without these disorders (p = 0.026). Also, children of women with depressive symptoms had, on average, 0.67 z-scores lower than those from non-depressive mothers (p = 0.010). Only maternal depressive symptoms showed significantly association with lower weight-for-age (p = 0,041). There was no statistically significant association between TMC and both nutritional outcomes. MMH was related to inadequate nutritional status of children at six months of age. Early recognition and treatment of mental health problems in the postpartum period might be an adjuvant strategy to improve child nutritional status and ultimately reduce the morbidity and mortality associated with nutritional deficits.

Au cours de leur développement, les cellules du système hématopoïétique sont très exposées aux dommages à l’ADN qui peuvent avoir une origine exogène ou endogène. Les organismes vivants ont développé de nombreux mécanismes de réparation pour y faire face, et leur dysfonctionnement est responsable de maladies rares mais sévères chez l’Homme. Un des deux mécanismes de réparation des cassures double-brin (CDB) de l’ADN joue un rôle prépondérant dans le développement du système immunitaire (SI) des mammifères. Il s’agit de la voie de réparation des extrémités non-homologues (NHEJ) qui est absolument essentiel au bon déroulement de la recombinaison V(D)J dans les progéniteurs lymphocytaires de la moelle osseuse et du thymus. En effet, la formation de CDB de l’ADN est une étape clé de ce remaniement. De même, bien que dans une moindre mesure, le NHEJ intervient pour réparer les cassures induites par AID lors de la commutation de classe des immunoglobulines (Ig- CSR). Notre équipe a précédemment identifié un nouveau facteur du NHEJ, Cernunnos (ou XLF), responsable chez l’Homme de déficit immunitaire combiné sévère (DCIS) associé à une sensibilité aux rayonnements ionisants (RI) et à une microcéphalie. Afin de mieux comprendre le rôle de Cernunnos dans le système hématopoïétique et dans le développement des lymphocytes en particulier, nous avons créé un modèle murin invalidé pour ce gène. De façon surprenante, le développement lymphocytaire se fait quasi normalement dans ces souris, le seul défaut observé est une diminution du nombre de lymphocytes. Cependant, l’analyse fine du répertoire des cellules T a permis de mettre en évidence un biais dans l’utilisation des segments variables V et J de la chaîne α du récepteur (TCRα). Ce serait là la signature d’un défaut de survie des thymocytes, passant par une activation chronique de la voie de l’apoptose dépendante de p53 en réponse à l’accumulation de dommages de l’ADN. Certaines sous- populations de lymphocytes T, comme les iNKTs et les MAITs, seraient ainsi affectées. Par ailleurs, notre équipe poursuit la caractérisation génétique et fonctionnelle de pathologies chez des patients dont le tableau clinique laisse penser qu’il existe un déficit immunitaire ou hématologique primaire associé à un défaut de réparation de l’ADN. Nous nous sommes intéressés à un patient dont le tableau clinique combinant déficit hématopoïétique et instabilité génomique suggère une origine génétique forte. Grâce aux techniques de séquençage haut- débit et à l’étude de ségrégation au sein de la famille nous avons pu isoler plusieurs mutations dont une nous a interpellé plus particulièrement / Throughout their development, hematopoietic cells are exposed to many DNA damages of either exogenous or endogenous origin. Living organisms evolved a variety of DNA repair mechanisms in order to face those threats, and their impairment leads to rare but severe diseases in human. Of the two mechanisms involved in the repair of DNA double-strand break (DSB) repair, one plays a major role in mammal’s Immune System (IS). The non-homologous end joining (NHEJ) pathway is essential for the correct proceeding of V(D)J recombination in lymphocyte progenitors from bone marrow and thymus. Indeed, the formation of DNA DSB is a key step of the rearrangement. In similar fashion, though to a lesser degree, NHEJ is involved in repair of AID induced breaks during immunoglobulin class switch recombination (Ig-CSR). Our team previously identified a new NHEJ factor, Cernunnos (or XLF), as being responsible for a human syndrome of severe combined immunodeficiency (SCID) associated with ionizing radiation (IR) sensitivity (RS-SCID) and microcephaly. To better understand Cernunnos role in the hematopoietic system and particularly in lymphocyte development, we engineered a knock-out (KO) mouse model for this gene. Surprisingly, lymphocyte development is almost normal in these mice, the only defect observed being a decrease of lymphocyte number. However, a refined analysis of T cell repertoire allowed us to uncover a bias in the use of V and J segments from the receptor’s α chain (TCRα). This is the signature of a survival defect in thymocytes, caused by chronic activation of the p53 dependent apoptosis pathway in response to DNA damage. Some discrete T cell populations, such as iNKTs and MAITS, would be affected. In the meantime, our team pursues the uncovering of genetic diseases and their functional description in patients showing signs of immune or hematopoietic deficiency combined to impaired DNA repair. We focused on a patient harboring clinical signs of genomic instability and hematopoietic defects with strong evidence for genetic cause. Thanks to high-throughput DNA sequencing technology and whole genome association study (WGAS), we identified several mutations, one of them striking us as pertinent