La division cellulaire est influencée par les différents stimuli provenant de l’extérieur ou de l’intérieur de la cellule. Plusieurs réseaux enzymatiques élaborés au cours de l’évolution relayent l’information générée par ces signaux. Les modules MAP kinases sont extrêmement importants au sein de la cellule. Chez l’humain, 14 MAP kinases sont regroupées en sept voies distinctes intervenant dans le contrôle d’une myriade de processus cellulaires. ERK3/4 sont des homologues de ERK1/2 pour lesquelles on ne connaît que très peu de choses concernant leurs fonctions et régulation. Ces MAP kinases sont dites atypiques puisqu’elles ont des particularités structurales et des modes de régulation qui diffèrent des autres MAP kinases classiques. Ainsi, notre laboratoire a démontré que l’activité de ERK3 est régulée par le système ubiquitine-protéasome et qu’elle pourrait avoir un rôle à jouer dans le contrôle de la différenciation et la prolifération cellulaire. La première étude présentée décrit la régulation de ERK3 au cours du cycle cellulaire. Nous avons observé que ERK3 est hyperphosphorylée et s’accumule spécifiquement au cours de la mitose. Des analyses de spectrométrie de masse ont mené à l’identification de quatre sites de phosphorylation situés à l’extrémité du domaine C-terminal. Nous avons pu démontrer que la kinase mitotique CDK1/cycline B phosphoryle ces sites et que les phosphatases CDC14A et CDC14B les déphosphorylent. Finalement, nous démontrons que la phosphorylation mitotique de ERK3 a pour effet de la stabiliser. Au début de mes études doctorales, la kinase MK5 fut identifiée comme premier partenaire et substrat de ERK3. MK5 a très peu de fonctions connues. Des données dans la littérature suggèrent qu’elle peut moduler le cycle cellulaire dans certaines conditions. Par exemple, MK5 a récemment été identifié comme inducteur de la sénescence induite par l’oncogène Ras. Dans la deuxième étude, nous décrivons une nouvelle fonction de MK5 dans le contrôle du cycle cellulaire. Nous démontrons par des expériences de gain et perte de fonction que MK5 ralentit l’entrée en mitose suite à un arrêt de la réplication. Cette fonction est dépendante de l’activité enzymatique de MK5 qui régule indirectement l’activité de CDK1/cycline B. Finalement, nous avons identifié Cdc25A comme un nouveau substrat in vitro de MK5 dont la surexpression supprime l’effet de MK5 sur l’entrée en mitose. En conclusion, nos résultats décrivent un nouveau mécanisme de régulation de ERK3 au cours de la mitose, ainsi qu’une nouvelle fonction pour MK5 dans le contrôle de l’entrée en mitose en réponse à des stress de la réplication. Ces résultats démontrent pour la première fois l’implication de ces protéines au cours de la transition G2/M. Nos travaux établissent de nouvelles pistes d’études pour mieux comprendre les rôles encore peu définis des kinases ERK3/4-MK5. / The process of cell division is largely influenced by extracellular and intracellular cues. Many enzymatic pathways refined during evolution propagate the information generated by those cues. MAP kinase modules are extremely important within the cells. Human genome encodes 14 MAP kinases genes grouped into seven distinct pathways involved in the control of many cellular processes. ERK3/4 are kinases homologous to ERK1/2. Very little is known about their regulation and molecular functions. These MAP kinases are described as being atypical based on their unique structural characteristics and mode of regulation. Our laboratory was the first to demonstrate that the activity of ERK3 is mainly regulated by the ubiquitin-proteasome system in proliferating cells. In addition, several lines of evidence suggest a role for ERK3 in the control of cell differentiation and proliferation. The first study presented herein documents the regulation of ERK3 during the cell cycle. We observed that ERK3 is hyperphosphorylated and accumulated specifically during mitosis. Mass spectrometry analyses led to the identification of four phosphorylation sites located in the C-terminal domain. We demonstrate that mitotic kinase CDK1/cyclin B phosphorylates these sites which are dephosphorylated by Cdc14A and Cdc14B phosphatases. Finally, we show that mitotic phosphorylation of ERK3 controls its stability. At the beginning of my Ph.D. training, the kinase MK5 was the first identified binding partner and substrate of ERK3. MK5 is implicated in very few cellular functions. Data suggest that under certain conditions it modulates cell cycle progression. For example, MK5 was recently identified as a tumor suppressor gene essential for ras-induced senescence. In the second study of this thesis, we describe a novel function of MK5 in cell cycle progression. Gain and loss of function experiments demonstrate that MK5 delays G2/M transition following replicative stress. This function depends on its catalytic activity to indirectly regulates CDK1/cyclin B. Finally, we identified Cdc25A as a good in vitro substrate for MK5. Interestingly, Cdc25A expression inhibits MK5-induced delay of entry into mitosis. In conclusion, our results described a novel mechanism of regulation of ERK3 during mitosis and a novel function of MK5 in the control of G2/M transition after replicative stress. These data demonstrate for the first time the relation between these kinases and the G2/M transition. Our work should contribute to a better understanding of the roles of ERK3/4-MK5 kinases.

Le cancer de l’ovaire (COv) est le cancer gynécologique le plus létal chez la femme et les traitements existants, chirurgie et chimiothérapie, ont peu évolué au cours des dernières décennies. Nous proposons que la compréhension des différents destins cellulaires tels que la sénescence que peuvent choisir les cellules du cancer de l’ovaire en réponse à la chimiothérapie pourrait conduire à de nouvelles opportunités thérapeutiques. La sénescence cellulaire a été largement associée à l’activité de la protéine TP53, qui est mutée dans plus de 90% des cas de cancer de l’ovaire séreux de haut grade (COv-SHG), la forme la plus commune de la maladie. Dans nos travaux, à partir d’échantillons dérivés de patientes, nous montrons que les cultures primaires du cancer de l’ovaire séreux de haut grade exposées au stress ou à des drogues utilisées en chimiothérapie entrent en senescence grâce à l’activité d’un isoforme du gène CDKN2A (p16INK4A). Dans ces cellules, nous avons évalué les caractéristiques fondamentales de la sénescence cellulaire tels que les altérations morphologiques, l’activité béta galactosidase associée à la sénescence, les dommages à l’ADN, l’arrêt du cycle cellulaire et le phénotype sécrétoire associé à la sénescence. En utilisant des micromatrices tissulaires construites à partir d’échantillons humains de COv-SHG pré- et post-chimiothérapie, accompagnées de leurs données cliniques, nous avons quantifié des marqueurs de sénescence incluant une diminution de la prolifération cellulaire quelques semaines après chimiothérapie. De façon intéressante, l’expression de p16INK4A dans les échantillons de COv-SHG prétraitement corrèle avec une survie prolongée des patientes suite au traitement. Ceci suggère ainsi pour la première fois un impact biologique bénéfique pour la présence de cellules cancéreuses qui sont capable d’activer la sénescence, particulièrement pour le traitement du cancer de l’ovaire. Dans le but de complémenter les thérapies actuelles avec des approches de manipulation pharmacologique de la sénescence, nos résultats suggèrent qu’il serait important de déterminer l’impact positif ou négatif de la sénescence induite par la thérapie sur la progression de la maladie et la survie, pour chaque type de cancer de façon indépendante. / Human ovarian cancer (OvCa) is the deadliest gynecologic malignancy and existing surgical/chemotherapeutic treatment options have been relatively static for decades. We propose that understanding OvCa cell fate decisions taken in response to chemotherapy could guide new therapeutic opportunities. Damage-induced cellular senescence is often associated with TP53 activity, which is heavily mutated in high grade serous (HGS) OvCa (>90%), the most common form of this disease. Here, using patient derived tissues, we show that primary HGS-OvCa cultures predominantly trigger CDKN2A- associated (p16INK4A isoform) senescence following exposure to stress or chemotherapy. Key senescence hallmarks including altered morphology, senescence-associated-Betagalactosidase, DNA damage, cell cycle arrest and the senescence-associated secretory phenotype were evaluated and detected in damaged cells. Using tissue microarrays built from pre- and post-treatment human HGS-OvC tissue samples with accompanying clinical data, we quantified post-treatment hallmarks of senescence including reduced cell proliferation weeks after chemotherapy. Importantly, p16INK4A expression in pretreatment HGS-OvC samples correlated with increased patients survival, suggesting for the first time that senescence-competence in human cancer cells may have a beneficial impact on treatment outcomes for patients. In order to guide the potential improvement of existing human therapies via pharmacological senescence manipulation, our results suggests that it is important to determine for many types of human cancer whether treatment-induced senescence positively or negatively impacts disease progression and patient survival.

Cette thèse étudie l’accompagnement, en France, des personnes atteintes de maladie d’Alzheimer ou de maladie apparentée au sein des établissements d’hébergement pour personnes âgées dépendantes. Elle articule trois niveaux d’enquête et d’analyse : investigation socio-historique des politiques publiques et de la pensée professionnelle relatives à ces établissements et à la place qu’y a pris la problématique de la maladie d’Alzheimer (et des maladies apparentées) ; enquête de type ethnographique dans un corpus restreint d’établissements ; élargissement de l’analyse à un niveau macrosociologique qui réinscrit le corpus restreint dans le contexte national.Face à la vision dominante, sectorielle et fondée sur l’« adaptation à une population cible », on découvre, en examinant l’expérience effective des professionnels et les choix assumés par les directions des établissements concernés, une réalité plus nuancée. Se révèle une pensée du « commun », avec le double enjeu de « tenir ensemble » la collectivité des résidents et de fournir un accompagnement de qualité pour tous. Deux modes d’accompagnement semblent s’opposer, dans un contexte de débats constants et d’occultation de réelles alternatives, l’un fondé sur la ségrégation des personnes atteintes de troubles cognitifs (accompagnement spécifique dans des espaces spécifiques, qui s’est largement imposé comme norme) et l’autre opposé à la ségrégation. Au-delà de cette opposition, l’accompagnement des personnes atteintes de troubles cognitifs se construit bien davantage dans une subtile dialectique fondée non seulement sur une hybridation de formes différentes d’aide et de soins, mais aussi sur l’invention de pratiques nouvelles. La norme est le spécifique, la pratique est l’invention. Il en résulte que non seulement la place faite aux résidents atteints de troubles cognitifs mais aussi la fonction sociale que peut remplir un accompagnement qui sache les compter s’avèrent ambivalents. Si l’étiquette attribuée à ces résidents soumet leur existence à des contraintes institutionnelles particulières, on observe en même temps qu’ils bénéficient d’un traitement privilégié dont les professionnels ont à coeur de faire profiter le plus grand nombre. L’accompagnement de la maladie d’Alzheimer y apparait alors comme porteur des potentialités d’un laboratoire de transformations valant pour l’ensemble des résidents. / This research studies dementia care in nursing home, in France. It articulates three levels of analysis : a socio-historical investigation of public policies and professionals thinking about the importance given to dementia in nursing homes; an ethnographic field survey in a limited corpus of nursing homes; an extension to a macro-sociological level to put this reality back into its national context.Facing the dominant sector-wide approach based on an “adaptation to a target population” model, by observing the experience of the professionals and the managers’ choices, we discover a more complex reality, fostered by a global approach which attempting to combine two issues: the cohabitation of the whole community of residents and the provision of good care for all. Two mains ways seem to be opposed, in a context of constant debates and occultations of alternatives, the first one based on segregation of people with dementia (specific care in special unit that is widely accepted as standard), the second one opposing this segregation. Beyond that, care is built as a subtle dialectic based not only on an hybridization of different forms of care but also on the creation of new practices. Specific is the standard, creation is the practice. As a result, the place given to people with dementia and the social function of a care that account them, are ambivalent. The label assigned to them submit their life to institutional constraints. In the same time, they receive a privileged treatment, that professionals want to extend to all residents. Dementia care appears then as a social laboratory for changes, applies for each residents.

Les systèmes d'information mobiles et ambiants liés à la localisation et à la navigation évoluent progressivement vers des environnements à petite échelle. La nouvelle frontière scientifique et technologique concerne les applications qui assistent les utilisateurs dans leurs déplacements et activités au sein d’espaces bâtis dits «indoor» (e.g., aéroports, musées, bâtiments). La recherche présentée par cette thèse développe une représentation de données spatiales d'un environnement «indoor» qui tient compte des dimensions contextuelles centrées sur l'utilisateur et aborde les enjeux de gestion de données mobiles. Un modèle de données «indoor» hiérarchique et sensible au contexte est proposé. Ce modèle intègre différentes dimensions du contexte en plus de la localisation des entités concernées, telles que le temps et les profils des utilisateurs. Ce modèle est basé sur une structure arborescente dans laquelle l'information spatiale est représentée à différents niveaux d'abstraction. Cette conception hiérarchique favorise un traitement adaptatif et efficace des Requêtes Dépendantes de la Localisation (RDL) qui sont considérées comme des éléments clés pour le développement des différentes catégories de services de géolocalisation sensibles au contexte. Un langage de requêtes continues est développé et illustré par des exemples de requêtes RDL. Ce langage exploite le concept des granules spatiales, et permet de représenter les requêtes continues et dépendantes de la localisation en prenant compte des préférences de l'utilisateur au moment de l'exécution.Cette approche de modélisation est complétée par le développement d'une architecture générique pour le traitement continu des requêtes RDL et par la conception et la mise en oeuvre de plusieurs algorithmes qui permettent un traitement efficace des requêtes dépendantes de la localisation sur des objets mobiles en «indoor». Plusieurs algorithmes de traitement continu des requêtes de recherche de chemin hiérarchique et des requêtes de zone appliquées à des objets statiques et/ou en mouvement sont présentés. Ces algorithmes utilisent une approche hiérarchique et incrémentale afin d'exécuter efficacement les requêtes RDL continues. Un prototype encapsulant le modèle de données hiérarchique, les opérateurs et les contraintes introduits dans le langage de requête ainsi que les différents algorithmes et méthodes pour la manipulation de requêtes RDL a été développé comme une extension du SGBD Open Source PostgreSQL. Une étude expérimentale des solutions développées a été menée pour étudier la performance et le passage à l'échelle à l'égard des propriétés intrinsèques des solutions proposées. / The range of applications in ambient information systems progressively evolves from large to small scale environments. This is particularly the case for applications that assist humans in navigation-related activities in indoor spaces (e.g., airports, museums, office buildings). The research presented by this Ph.D. dissertation develops a data and knowledge representation of an indoor environment that takes into account user-centred contextual dimensions and mobile data management issues. We introduce a hierarchical, context-dependent, and feature-based indoor spatial data model. This model takes into account additional contextual dimensions such as time, user profiles, and real-time events. The model is based on a tree structure in which location information is represented at different levels of abstraction. The hierarchical design favours performance and scalability of location-dependent query processing. A query grammar is developed and implemented on top of that model. This query language supports continuous location-dependent queries and takes into account user preferences at execution time. The concept of location granules is introduced at the query execution and presentation levels.This modelling approach is complemented by the development of a generic architecture for continuous query processing. Several algorithms for location dependent query processing over indoor moving objects have been designed and implemented. These algorithms include path searches and range queries applied to both static and moving objects. They are based on an incremental approach in order to execute continuous location-dependent queries.The operators and constraints introduced in the query language and the algorithms for location-dependent query processing have been implemented as a database extension of the open source DBMS PostgreSQL, and where the hierarchical network-based indoor data model has been developed at the logical level. Several experiments have been conducted to evaluate the scalability and performance of the whole framework.

Dans cette thèse nous étudions le problème d'ordonnancement temps réel multiprocesseur préemptif avec prise en compte du coût exact du système d'exploitation. Ce coût est formé de deux parties : une partie facile à déterminer, correspondant au coût de l'ordonnanceur et une partie difficile à déterminer, correspondant au coût de la préemption. Cette difficulté est due au fait qu'une préemption peut en engendrer une autre, pouvant ainsi créer un phénomène d'avalanche. Dans un premier temps, nous avons étudié l'ordonnancement hors ligne multiprocesseur de tâches indépendantes avec prise en compte du coût exact de la préemption et proposé une analyse d'ordonnançabilité fondée sur une heuristique d'ordonnancement multiprocesseur. Cette heuristique utilise la stratégie d'ordonnancement multiprocesseur par partitionnement. Pour prendre en compte le coût exact de la préemption sur chaque processeur nous avons utilisé la condition d'ordonnançabilité proposée par Meumeu et Sorel. Cette condition d'ordonnançabilité pour des tâches à priorités fixes, est basée sur une opération binaire d'ordonnancement qui permet de compter le nombre exact de préemption et d'ajouter leur coût dans l'analyse d'ordonnançabilité des tâches. L'heuristique proposée permet de maximiser le facteur d'utilisation restant afin de répartir équitablement les tâches sur les processeurs et de réduire leur temps de réponse. Elle produit une table d'ordonnancement hors ligne. Dans un second temps, nous avons étudié l'ordonnancement hors ligne multiprocesseur de tâches dépendantes avec prise en compte du coût exact de la préemption. Puisque la condition d'ordonnançabilité utilisée pour ordonnancer les tâches indépendantes ne s'applique qu'à des tâches à priorités fixes, elle ne permet pas de gérer les inversions de priorités que peuvent entraîner les tâches dépendantes. Nous avons donc proposé une nouvelle condition d'ordonnançabilité pour des tâches à priorités dynamiques. Elle prend en compte le coût exact de la préemption et les dépendances sans aucune perte de données. Ensuite en utilisant toujours la stratégie d'ordonnancement par partitionnement, nous avons proposé pour des tâches dépendantes une heuristique d'ordonnancement multiprocesseur qui réutilise cette nouvelle condition d'ordonnançabilité au niveau de chaque processeur. Cette heuristique d'ordonnancement prend en compte les coûts de communication inter-processeurs. Elle permet aussi de minimiser sur chaque processeur le makespan (temps total d'exécution) des tâches. Cette heuristique produit pour chaque processeur une table d'ordonnancement hors ligne contenant les dates de début et de fin de chaque tâches et de chaque commmunication inter-processeur. En supposant que nous avons une architecture multiprocesseur de type dirigée par le temps (Time-Triggered) pour laquelle tous les processeurs ont une référence de temps unique, nous avons proposé pour chacun des processeurs un ordonnanceur en ligne qui utilise la table d'ordonnancement produite lors de l'ordonnancement hors ligne. Cet ordonnanceur en ligne a l'avantage d'avoir un coût constant qui de plus est facile à déterminer de manière exacte. En effet il correspond uniquement au temps de lecture dans la table d'ordonnancement pour obtenir la tâche sélectionnée lors de l'analyse d'ordonnançabilité hors ligne, alors que dans les ordonnanceurs classiques en ligne ce coût correspond à mettre à jour la liste des tâches qui sont dans l'état prêt à l'exécution puis à sélectionner une tâche selon un algorithme, par exemple RM, DM, EDF, etc. Il varie donc avec le nombre de tâches prêtes à s'exécuter qui change d'une invocation à l'autre de l'ordonnanceur. C'est ce coût qui est utilisé dans les analyses d'ordonnançabilités évoquées ci-dessus. Un autre avantage est qu'il n'est pas nécessaire de synchroniser l'accès aux mémoires de données partagées par plusieurs tâches, car cette synchronisation a été déjà effectuée lors de l'analyse d'ordonnançabilité hors ligne. / In this thesis we studied the problem of multiprocessor preemptive real-time scheduling taking into account the exact cost of the operating system (OS). This cost is composed of two parts: a part easy to determine, corresponding to the scheduler cost and another part difficult to determine, corresponding to the preemption cost. This difficulty is due to the fact that a preemption can involve another one, being able to so create an avalanche phenomenon. First, we studied the off-line multiprocessor real-time scheduling of independent tasks taking into account the exact preemption cost. We proposed a schedulability analysis based on a multiprocessor scheduling heuristic. This heuristic uses the partitioned multiprocessor scheduling approach. In order to take into account the exact preemption cost on every processor we use the schedulability condition proposed by Meumeu and Sorel. This schedulability condition for fixed priorities tasks, is based on a binary scheduling operation which counts the exact number of preemptions and add their cost in the schedulability analysis. The proposed heuristic maximizes the remaining utilization factor to fairly distribute the tasks on processors and to reduce their response time. It produces an off-line scheduling table. Secondly, we studied the off-line multiprocessor real-time scheduling of dependent tasks taking into account the exact preemption cost. Because the schedulability condition used for scheduling independent tasks can be applied only to fixed priorities tasks, it does not allow to manage priorities inversions that are involved by dependent tasks. We proposed a new schedulability condition for dependent tasks which enables fixed and dynamic priorities. This schedulability condition takes into account the exact preemption cost and dependences between tasks without any loss of data. Always with the partitioned scheduling approach, we proposed for dependent tasks a multiprocessor scheduling heuristic which reuses, on every processor, the schedulability condition proposed previously. In addition, this scheduling heuristic takes into account the interprocessors communication costs. It also minimizes on every processor the makespan (total execution time of the tasks on all the processors). This heuristic produces for every processor an off-line scheduling table. Supposing that we have a time-triggered multiprocessor architecture such that all the processors have a unique time reference, we proposed for every processor an on-line scheduler which uses the scheduling table produced during the off-line schedulability analysis. This on-line scheduler has the advantage to have a constant cost that is easy to determine exactly.Indeed, this cost corresponds only to the time necessary to read in the scheduling table the task selected for execution. In the on-line classical scheduler, this cost corresponds to the time necessary to update the list of ready tasks in order to select a task, according to a given scheduling algorithm, for example RM, DM, EDF, etc. In this case, the cost for selecting a task varies with the number of ready tasks which changes from an invocation of the scheduler to another one. Another advantage of the proposed on-line scheduler is that it is not necessary to synchronize the access to the data shared by several tasks, because this synchronization was already done during the off-line schedulability analysis.

Dans cette HDR, notre objectif premier est de présenter nos travaux sur la statistique non paramétrique des processus stochastiques et sur l'estimation fonctionnelle. Plutôt que de vouloir insister sur les détails mathématiques de nos résultats, que l'on pourra toujours retrouver dans les articles correspondants, nous avons choisi de les présenter d'une façon synthétique. Sans prétendre à l'exhaustivité, nous nous sommes attachés à indiquer les articles historiques et à faire un choix de certains articles nous paraîssant les plus intéressants. Les techniques non paramétriques ont pris une importance de plus en plus grande depuis une trentaine d'années dans la recherche en statistique mathématique. Le nombre toujours croissant d'articles sur ce thème en témoigne. Il faut également signaler que le développement des moyens informatiques et la puissance actuelle de calcul des ordinateurs permettent d'élargir toujours plus le champs d'application de ces méthodes. Ce document est organisé en respectant des thématiques. En fait, nous avons classifié l'ensemble de nos travaux en six chapitres. Dans chacun de ces chapitres, nous indiquons les travaux concernés avant un bref historique, ensuite nous résumons les principaux résultats, les idées sous-jacentes, et ce qui a motivé ce travail. Nous scindons nos recherches en deux grandes parties : d'abord, l'estimation fonctionnelle et la statistique des processus en dimension finie (chapitres 1, 2, 3 et 4), et puis, l'analyse statistique des données fonctionnelles (chapitre 5). Le dernier chapitre de ce mémoire est le fruit de nos investigations avec l'équipe de Telecom Lille 1 sur la modélisation statistique du canal de transmission à 60 GHz dans les milieux confinés.

La division cellulaire est influencée par les différents stimuli provenant de l’extérieur ou de l’intérieur de la cellule. Plusieurs réseaux enzymatiques élaborés au cours de l’évolution relayent l’information générée par ces signaux. Les modules MAP kinases sont extrêmement importants au sein de la cellule. Chez l’humain, 14 MAP kinases sont regroupées en sept voies distinctes intervenant dans le contrôle d’une myriade de processus cellulaires. ERK3/4 sont des homologues de ERK1/2 pour lesquelles on ne connaît que très peu de choses concernant leurs fonctions et régulation. Ces MAP kinases sont dites atypiques puisqu’elles ont des particularités structurales et des modes de régulation qui diffèrent des autres MAP kinases classiques. Ainsi, notre laboratoire a démontré que l’activité de ERK3 est régulée par le système ubiquitine-protéasome et qu’elle pourrait avoir un rôle à jouer dans le contrôle de la différenciation et la prolifération cellulaire. La première étude présentée décrit la régulation de ERK3 au cours du cycle cellulaire. Nous avons observé que ERK3 est hyperphosphorylée et s’accumule spécifiquement au cours de la mitose. Des analyses de spectrométrie de masse ont mené à l’identification de quatre sites de phosphorylation situés à l’extrémité du domaine C-terminal. Nous avons pu démontrer que la kinase mitotique CDK1/cycline B phosphoryle ces sites et que les phosphatases CDC14A et CDC14B les déphosphorylent. Finalement, nous démontrons que la phosphorylation mitotique de ERK3 a pour effet de la stabiliser. Au début de mes études doctorales, la kinase MK5 fut identifiée comme premier partenaire et substrat de ERK3. MK5 a très peu de fonctions connues. Des données dans la littérature suggèrent qu’elle peut moduler le cycle cellulaire dans certaines conditions. Par exemple, MK5 a récemment été identifié comme inducteur de la sénescence induite par l’oncogène Ras. Dans la deuxième étude, nous décrivons une nouvelle fonction de MK5 dans le contrôle du cycle cellulaire. Nous démontrons par des expériences de gain et perte de fonction que MK5 ralentit l’entrée en mitose suite à un arrêt de la réplication. Cette fonction est dépendante de l’activité enzymatique de MK5 qui régule indirectement l’activité de CDK1/cycline B. Finalement, nous avons identifié Cdc25A comme un nouveau substrat in vitro de MK5 dont la surexpression supprime l’effet de MK5 sur l’entrée en mitose. En conclusion, nos résultats décrivent un nouveau mécanisme de régulation de ERK3 au cours de la mitose, ainsi qu’une nouvelle fonction pour MK5 dans le contrôle de l’entrée en mitose en réponse à des stress de la réplication. Ces résultats démontrent pour la première fois l’implication de ces protéines au cours de la transition G2/M. Nos travaux établissent de nouvelles pistes d’études pour mieux comprendre les rôles encore peu définis des kinases ERK3/4-MK5. / The process of cell division is largely influenced by extracellular and intracellular cues. Many enzymatic pathways refined during evolution propagate the information generated by those cues. MAP kinase modules are extremely important within the cells. Human genome encodes 14 MAP kinases genes grouped into seven distinct pathways involved in the control of many cellular processes. ERK3/4 are kinases homologous to ERK1/2. Very little is known about their regulation and molecular functions. These MAP kinases are described as being atypical based on their unique structural characteristics and mode of regulation. Our laboratory was the first to demonstrate that the activity of ERK3 is mainly regulated by the ubiquitin-proteasome system in proliferating cells. In addition, several lines of evidence suggest a role for ERK3 in the control of cell differentiation and proliferation. The first study presented herein documents the regulation of ERK3 during the cell cycle. We observed that ERK3 is hyperphosphorylated and accumulated specifically during mitosis. Mass spectrometry analyses led to the identification of four phosphorylation sites located in the C-terminal domain. We demonstrate that mitotic kinase CDK1/cyclin B phosphorylates these sites which are dephosphorylated by Cdc14A and Cdc14B phosphatases. Finally, we show that mitotic phosphorylation of ERK3 controls its stability. At the beginning of my Ph.D. training, the kinase MK5 was the first identified binding partner and substrate of ERK3. MK5 is implicated in very few cellular functions. Data suggest that under certain conditions it modulates cell cycle progression. For example, MK5 was recently identified as a tumor suppressor gene essential for ras-induced senescence. In the second study of this thesis, we describe a novel function of MK5 in cell cycle progression. Gain and loss of function experiments demonstrate that MK5 delays G2/M transition following replicative stress. This function depends on its catalytic activity to indirectly regulates CDK1/cyclin B. Finally, we identified Cdc25A as a good in vitro substrate for MK5. Interestingly, Cdc25A expression inhibits MK5-induced delay of entry into mitosis. In conclusion, our results described a novel mechanism of regulation of ERK3 during mitosis and a novel function of MK5 in the control of G2/M transition after replicative stress. These data demonstrate for the first time the relation between these kinases and the G2/M transition. Our work should contribute to a better understanding of the roles of ERK3/4-MK5 kinases.

Ce mémoire présente une synthèse de mes activités de recherche depuis mon doctorat. Ces travaux sont organisés en trois parties distinctes. Les deux premières parties ont pour point commun l'inférence statistique de quelques processus stochastiques. Les processus centraux en question sont respectivement le mouvement Brownien fractionnaire (et quelques unes de ses extensions) et les processus ponctuels spatiaux de Gibbs. Comme, nous le verrons par la suite, bien que ces processus soient de nature très diff érente, ils s'inscrivent dans la modélisation de données dépendantes qu'elles soient temporelles ou spatiales. Nos travaux ont pour objectifs communs d'établir des propriétés asymptotiques de méthodes d'estimation ou de méthodes de validation, classiques ou originales. Par ailleurs, une autre similitude est la mise en perspective de ces processus avec des applications faisant intervenir des systèmes complexes (modélisation de signaux issus d'Imagerie par Résonance Magnétique Fonctionnelle et modélisation de taches solaires). La troisième partie, quant à elle, regroupe des thèmes satellites regroupés sous la dénomination contributions à la statistique appliquée.

Ce travail analyse le contenu et les transformations du modèle suédois d'Etat-providence à travers l'étude de deux secteurs : les politiques de prise en charge des personnes âgées dépendantes et les politiques de prise en charge des jeunes enfants - soit les politiques de care - de 1930 à 2005. L'objectif a été dans un premier temps d'analyser et d'expliquer la teneur institutionnelle et idéologique spécifique de l'Etat-providence suédois, notamment dans le domaine du care, qui est central au modèle suédois et participe largement de sa spécificité. Pour ce faire, nous avons considéré l'Etat-providence suédois comme un contrat social spécifique entre l'Etat et ses citoyens et regardé comment se sont définies les "frontières" de l'Etat-providence, c'est-à-dire comment se sont peu à peu définis les domaines légitimes et les modalités d'intervention de l'Etat. Le deuxième objectif a été d'analyser les transformations de l'Etat-providence suédois non pas - ou pas seulement - d'un point de vue politico-économique comme cela est généralement le cas dans la plupart des travaux concernant les réformes de l'Etat-providence, mais d'un point de vue plus sociologique, en retraçant les évolutions du rapport entre l'Etat et la société qu'induisent ces transformations. Nous avons alors analysé les réformes successives des deux domaines qui nous intéressent, les logiques qui les ont guidées, les facteurs qui les ont déterminées (notamment idéologiques, économiques et politiques). Nous nous sommes également attachée à saisir l'impact des nouvelles mesures mises en place. C'est à partir de cette analyse des réformes, de leur logique et de leur impact que nous avons pu tester l'hypothèse d'une éventuelle remise en cause de ce contrat social spécifique. Notre analyse des réformes a montré des évolutions contrastées entre les deux domaines : focalisation des ressources sur les plus gros besoins dans le domaine de la prise en charge des personnes âgées et dilution des ressources de façon à couvrir un plus grand nombre d'enfants dans le domaine de la prise en charge des enfants, chacune de ces stratégies ayant posé des problèmes de légitimité spécifiques pour ces politiques. Les résultats de notre travail montrent néanmoins une grande stabilité des principes et des institutions de l'Etat-providence suédois, qui a su susciter auprès de la population suédoise le soutien et les attentes qui participent de la solidité normative mais aussi des capacités d'adaptation du modèle.

Dans les systèmes lotiques, la végétation aquatique se développe en formant des taches générées par des rétroactions échelle-dépendantes. Les plantes modifient l'environnement physique (i.e. organismes ingénieurs), induisant des rétroactions positives dans les taches et négatives à côté, ce qui conduit à la formation de patrons réguliers. Ces rétroactions échelle-dépendantes ne permettent d'expliquer que l'expansion latérale des taches, mais pas leur développement longitudinal. L'objectif était d'étudier les processus qui induisent des rétroactions pour les plantes et les conséquences pour la dynamique des taches. Des mesures de l'hydrodynamique, des caractéristiques des sédiments et de la morphologie des plantes ont été faites in situ le long de taches de longueur croissante. Les résultats ont démontré qu'une longueur minimale est nécessaire pour induire une réduction de la vitesse du courant et une accumulation de sédiments fins dans les taches. L’ensemble conduit à des changements des concentrations en nutriments dans l'eau interstitielle au delà d’une certaine longueur de tache, consistant en une accumulation d'ammonium et une diminution des nitrates. La hauteur des plantes est liée à la longueur de la tache selon un modèle quadratique, suggérant l’existence d’une rétroaction négative au delà d’une longueur seuil, probablement due à la concentration élevée en ammonium qui peut être toxique pour les plantes. Les longueurs au delà desquelles ont lieu des changements des processus biogéochimiques et des rétroactions négatives sont plus faibles dans l’écosystème avec le niveau de nutriments le plus élevé. Enfin, les modifications de l'habitat induites par les taches dépendent des caractéristiques des plantes et des taches. Ces modifications induites par les plantes ont des effets en cascade sur les processus biogéochimiques et la croissance des plantes, avec des conséquences pour la dynamique des taches et le fonctionnement de l'écosystème / Submerged aquatic vegetation often grows in lotic systems in patches generated by scale-dependent feedbacks. As ecosystem engineers, plants modify the physical environment triggering positive feedbacks within the patch and negative feedbacks alongside the patch, resulting in regular pattern formation. These scale-dependent feedbacks enable to explain only the lateral expansion of patches, but not their longitudinal development. The objective was to study the processes that trigger positive and negative feedbacks for plants along patches and the consequences for patch dynamics. In situ coupled measurements of hydrodynamics, sediment characteristics, and plant morphology were performed along patches of increasing length. The results demonstrated that a minimum patch length was needed to induce in-patch velocity reduction and fine sediment accumulation. As a consequence of these modifications, patch length influenced the nutrient concentrations in interstitial water of the in-patch sediment, this effect being observed only over a certain threshold length. Over this threshold length, the sediment presented an accumulation of ammonium and depletion of nitrates. Plant height was related to patch length by a quadratic relationship, suggesting that negative feedbacks occur over a certain patch length, probably due to the high ammonium concentration that can be toxic for plants in the range measured. The threshold lengths over which patches influence the biogeochemical processes and negative feedbacks occur were reduced in the ecosystem presenting the highest nutrient level. The results also demonstrated that the physical habitat modifications induced by patches depend on the plant traits and patch characteristics. The plant-induced modifications of the physical habitat have cascading effects on the biogeochemical processes and plant growth, which depended on the environmental conditions, with consequences for patch dynamics and ecosystem functioning