Background: Permanent paraplegia is a rare but feared complication of both open and endovascular thoracoabdominal aortic repair. The rate of postoperative paraplegia varies depending on the extent of open repair, from 0.9% to 4.7%, even in expert centers (Coselli et al. 2016; Etz et al. 2015). Among the currently available protective adjuncts, distal perfusion (DP) and cerebrospinal fluid (CSF) drainage are one of the most widely used ones (Etz et al. 2015). The scientific evidence of DP is based on observational clinical studies with heterogenous patients and perioperative strategies, and few experimental works with various combinations of preventive techniques analyzed simultaneously (Rose et al. 1997; Winnerkvist et al. 2002). Aim of the study: The aim of the study was to evaluate the isolated effect of DP on regional spinal cord perfusion during aortic cross-clamping, and additional deliberate CSF pressure elevation in a large animal model. Additionally, we aimed to assess DP impact on paraspinous muscle perfusion, and evaluate the efficacy of collateral network near-infrared spectroscopy (cnNIRS) as a monitoring technique during DP. Methods: The study was performed in an acute large animal model (8 juvenile female German landrace pigs) via upper left lateral thoracotomy in the 3rd intercostal space, and retroperitoneal access. Distal perfusion was performed using partial cardiopulmonary bypass (CPB) with target perfusion pressure of 60 mmHg. Arterial lines of CPB were placed into the descending thoracic and abdominal aorta, and the venous line – into the pulmonary artery. Lumbar puncture at the L3-L4 level was performed in order to perform plasma injection during CSF pressure elevation stage. Spinal cord and paraspinous muscle regional perfusion was evaluated using microspheres injections (a total of 6 colors) at four experimental time-points: on running CPB (baseline), 5 minutes after proximal aortic cross-clamping, 5 minutes after abdominal aortic cross-clamping and initiation of DP, and after 15 minutes of manually increased (tripled) CSF pressure. During the DP, proximal and distal blood flows were evaluated separately with two microsphere colors injected simultaneously via CPB arterial lines. For the analysis, the spinal cord was divided into three segments: upper (C1-T7), mid- (T8-L2) and lower (L3-S). Paraspinous muscle perfusion and oxygenation were assessed at 4 levels: mid- and lower thoracic, upper and lower lumbar levels. At the end of each experiment, the whole spinal cord and 2 cm3 samples of paraspinous muscles corresponding to the cnNIRS levels, were harvested. Results: Spinal Cord Perfusion: In the upper spinal cord, statistically significant changes of regional perfusion were observed both after DTA cross-clamping (decrease to 62% from baseline), and after distal aortic cross-clamping with initiation of DP (increase to 156% in proximal and decrease to 5% from baseline in distal flow). These were followed by a significant drop of proximal spinal cord perfusion (from 152% back to 102%, p = 0.038), and some increase of distal perfusion values (from 5% to 19%, however not reaching statistical significance) during the CSF pressure elevation stage. In the mid-spinal cord, a notable decrease of perfusion was observed after proximal aortic cross-clamping (to 27%, p = 0.025). The initiation of DP was not associated with any notable changes in proximal and distal perfusion values. Afterwards, a decrease of proximal and distal perfusion values (from 33% to 13% in proximal, and from 24% to 10% in distal perfusion) was observed during CSF pressure elevation stage. These changes were, however, not statistically significant. Lower spinal cord measurements showed, similarly to mid-segment, a decrease in perfusion after DTA cross-clamping (to 14% from baseline, p = 0.001). Initiation of DP led to normalization of proximal perfusion of the lower spinal cord (to 96% from baseline). At the same time, it was associated with extreme hyperperfusion due to distal perfusion (up to 480% from baseline). The tripling of CSF pressure resulted in decrease of both proximal (from 96% to 59%, p = 0.131) and distal (from 480% to 468%, p = 0.999) perfusion rates. Paraspinous muscle perfusion: The analysis of paraspinous muscle (i.e. collateral network) perfusion values revealed few statistically significant changes. Proximal aortic cross-clamping resulted in a decrease of paraspinous muscle perfusion (not reaching statistical significance). The least perfused were lower thoracic and upper lumbar segments. Neither initiation of DP, nor CSF pressure elevation were associated with any statistically significant changes in paraspinous muscles perfusion at any of the analyzed levels, except the lower lumbar one. Here, the distal perfusion increased from 7% to 27% from baseline during DP, and from 27% to 60% during the CSF elevation stage (p = 0.034). cnNIRS: Continuous cnNIRS monitoring did not reveal any notable changes at the mid-thoracic level. At the other three levels, the values decreased after DTA cross-clamping (p < 0.001 according to ANOVA). At the lower thoracic level, the tissue oxygenation values crossed the 70% from baseline ischemic threshold after initiation of DP. CSF pressure elevation did not have any influence on cnNIRS values at any level. Discussion: Comparison of the present experiment with the previously published studies is limited due to discrepancy in experimental sequences, analyzed segments and possible effects of other protective adjuncts used in the studies. However, in the initial phase of the experiment, the decrease of blood flow in all the spinal cord segments, was similar to the previously published works (Brattli et al. 2007; von Aspern et al. 2020). These changes were used as a second, “ischemic” baseline during the present study. Initiation of the DP led to limited or no perfusion increase of spinal cord perfusion in upper (C1-T7) and mid-spinal cord (T8-L2). And, if in the upper spinal cord this could be compensated by increased proximal flow, the mid-spinal cord was the least protected segment. At the same time, it was associated with extreme hyperperfusion (due to distal flow) of the spinal cord in the lumbar segment (L3-S), which is a known risk factor of spinal cord injury itself (Bower et al. 1989; Gallagher et al. 2019). The CSF pressure elevation resulted in further spinal cord tissue perfusion decrease, as previously reported by Haunschild et al. in experiments without aortic cross-clamping and DP (Haunschild et al. 2020). Although these changes were statistically significant only at the upper spinal cord level, they resulted in a pronounced reduction of proximal perfusion also in the other two spinal cord segments. Similarly, the decrease was observed also in distal perfusion in the mid- and lower spinal cord. Summarizing these findings, one would suggest that not only did DP (with 60 mmHg pressure) not lead to adequate protection of the mid-spinal cord during aortic cross-clamping, but it also was not able to protect it in the presence of increased CSF pressure. One also needs to point out, that although elevated CSF pressure led to some decrease of distal flow in lumbar segment, it did not eliminate the hyperperfusion of the spinal cord. In paraspinous muscle perfusion, as previously reported by von Aspern and colleagues, the perfusion reduction was more prominent in the lower thoracic and upper lumbar segments, which corresponds with the spinal cord regional perfusion results. During the next stages, almost no changes were observed in paraspinous muscles perfusion. The exclusion was the lower lumbar level, where some increase of distal perfusion was observed, however not reflecting the hyperperfusion of the spinal cord at this level. As a reflection of collateral perfusion, collateral network oxygenation monitoring using cnNIRS demonstrated limited changes. The most pronounced decrease of oxygenation was observed after aortic cross-clamping, thus following the pattern reported by von Aspern (von Aspern et al. 2020). However, at lower thoracic level, the values did cross the 70% ischemic threshold after initiation of DP, signaling ischemia. Similarly to paraspinous muscle perfusion, cnNIRS was not able to reflect the hyperperfusion of the distal spinal cord. Conclusions: The present study points out, that DP during open thoracoabdominal aortic repair should be managed with caution. It was shown that DP with stable unadjusted perfusion pressure of 60 mmHg does not provide adequate protection at the mid-thoracic level of the spinal cord and could not counteract CSF pressure elevation. At the same time, it may be associated with hyperperfusion of its distal segment. Distal perfusion, both with normal and elevated CSF pressure, did not lead to any significant changes in paraspinous muscles perfusion, except the lower lumbar segment. However, the lowest perfusion values were observed around the mid-spinal cord (the most vulnerable) area. Moreover, despite the fact that cnNIRS was able to reflect severe spinal cord ischemia, it did not reveal the spinal cord hyperperfusion. Further studies, including chronic animal experiments, are required for precise evaluation of DP in various pressure modes, and its ability to counteract the elevated CSF pressure.:Table of contents III List of abbreviations V 1 Introduction 1 1.1 Anatomy of the aorta 1 1.2 Descending thoracic and thoracoabdominal aortic pathology 2 1.3 Open surgical and endovascular treatment of thoracic and thoracoabdominal aortic pathology 4 1.4 Postoperative spinal cord injury 7 1.5 Spinal cord anatomy 9 1.6 Spinal cord blood supply: collateral network concept 10 1.7 Perioperative and adjunctive strategies to prevent spinal cord injury 12 1.8 Swine as an experimental model for spinal cord injury research 15 2 Aim of the study 16 3 Materials 17 3.1 Experimental materials 17 3.1.1 Devices 17 3.1.2 Expendable materials and instruments 18 3.1.3 Medications and chemicals 20 3.2 Laboratory materials 22 3.2.1 Devices 22 3.2.2 Expendable materials and instruments 23 3.2.3 Chemicals 25 3.3 Software 26 4 Methods 27 4.1 Experimental model 27 4.1.1 Experimental animals 27 4.1.2 Anaesthesia 28 4.1.3 Surgical approach and experimental sequence 29 4.1.4 Tissue harvesting and preparation 33 4.2 Analysis during the experiment 33 4.2.1 Microsphere measurements 33 4.2.2 Collateral network near-infrared spectroscopy 38 4.2.3 Histopathological assessment 39 4.2.4 Statistical analysis 42 5 Results 43 5.1 Vital parameters during the experiment 43 5.2 Spinal cord regional perfusion 45 5.3 Collateral network regional perfusion 50 5.4 Collateral network oxygenation 54 5.5 Relationships between regional perfusion and oxygenation values 56 5.6 Histopathological assessment 60 6 Discussion 62 6.1 Discussion of vital parameters during the experiment 64 6.2 Discussion of spinal cord regional perfusion 66 6.3 Discussion of collateral network regional perfusion 71 6.4 Discussion of collateral network oxygenation 73 6.5 Discussion of the relationships between regional perfusion and 75 oxygenation values 6.6 Discussion of histopathological results 76 6.7 Conclusions 77 6.8 Limitations of the study 78 7 Summary 81 8 References 86 9 Figure legends 103 10 Table legends 105 Acknowledgements 106 Declaration about the independent work for dissertation 107 Curriculum vitae 108

Bei der internen, extramedullären Osteosynthese des distalen Femurs, auf die sich diese Arbeit fokussiert, haben sich in den letzten Jahren interessante Entwicklungen vollzogen. Ausgehend von unzufriedenstellenden Komplikationsraten wurden neue Wege in der Versorgung dieser schwierigen Frakturen gesucht. Osteosynthesematerialien, Repositionstechniken, die Technik der Implantatplatzierung und die Implantate selbst, bei denen die Entwicklung zu winkelstabilen Systemen gegangen ist, haben sich grundlegend geändert. Die vorliegende Arbeit analysiert in einer retrospektiven Studie distale Femurfrakturen, die zwischen dem 1.1.1995 und 31.9.2000 entweder mit einem Fixateur interne (LISS) oder mit der konventionellen Plattenosteosynthese versorgt wurden. In die Studie konnten 51 Patienten mit 54 distalen Femurfrakturen eingeschlossen werden. Die Infektionsrate war in der LISS-Gruppe (0% versus 11,1%) nichtsignifikant geringer, die Rate der verzögerten Frakturheilungen war nichtsignifikant höher. Die einzige verzögerte Frakturheilung (LISS-Gruppe), die einer sekundären chirurgischen Intervention bedurfte, wurde bei einer Patientin mit einem großen Knochendefekt gesehen, der ohne primäre Spongiosaplastik therapiert worden war. Pseudarthrosen traten in beiden Gruppen nicht auf. Die Rate des Materialversagens unterschied sich nicht signifikant. Beim LISS kam es nicht, wie bei den konventionellen Implantaten zu sekundären Repositionsverlusten, es wurden aber im Anfang der klinischen Einführung proximale Schraubenausrisse aufgrund einer Fehlplatzierung gesehen. Es konnte gezeigt werden, dass es durch die Verwendung des LISS und die indirekten Repositionstechniken zu keiner Zunahme der Achsfehlstellungen oder der Operationszeit kam. Die funktionellen Einzelergebnisse und die Punktzahl der erhobenen Scores (Neer-Score und Lysholm-Score) unterschieden sich nicht signifikant. / Internal, extramedullary osteosynthesis of distal femoral fractures which are focussed on in this study has been influenced by interesting developments in recent years. Driven by unsatisfying complication rates new fracture treatments have been looked for. Osteosynthesis materials, reduction techniques, techniques of implant placement and implants themselves - where development went to angular stable systems - have changed decisively. This study analyzes in a retrospective setting distal femoral fractures which were treated between 1.1.1995 and 31.9.2000 either with an internal fixator (LISS) or with conventional plate osteosynthesis. In this study 51 patients with 54 distal femoral fractures could be included. The Infection rate was non significantly lower in the LISS group (0% versus 11,1%), the rate of delayed union was non significantly higher. The only delayed union in the LISS group which needed secondary surgical intervention was seen in a patient with considerate bone loss which was not treated by primary bone grafting. Non-unions were not seen in either group. The rate of implant failure did not differ significantly. In the LISS group no secondary loss of reduction (like in the group with conventional plate osteosyntesis) was seen but proximal screw pull out due to malplacement was reported in the beginning of clinical introduction. It could be demonstrated the LISS and indirect reduction leading not to a higher rate of malalignement nor to prolonged theatre times. Functional results and the point score of the Neer Score and the Lysholm Score showed no significant difference.

L’attribution distale réfère à notre capacité d’attribuer à nos sensations proximales (lumière sur la rétine, ondes sonores, etc.) une localisation dans l’espace distal. Les travaux issus de la substitution sensorielle ont permis d’identifier et de tester ce processus. L’objectif de cette thèse est d’investiguer l’attribution distale grâce à une approche conjointe et intégrée des théories sensorimotrices et idéomotrices. Dans deux études, nous utilisons une procédure idéomotrice classique consistant à associer des conséquences sensorielles proximales à des mouvements. La première étude montre que l’attribution de caractéristiques distales aux sensations proximales est déterminée par l’association bidirectionnelle sensations – mouvements. De plus, nous montrons que l’orientation du mouvement est consubstantielle des caractéristiques distales que nous conférons aux conséquences sensorielles. La seconde étude réplique ces résultats et les étend aux caractéristiques liées à l’amplitude du mouvement. Ces expériences nous amènent à définir l’attribution distale comme un processus sensori-moteur et relevant d’un mécanisme idéomoteur, inscrivant ainsi nos études dans une perspective constructiviste. Les limites théoriques et expérimentales de nos études nous conduisent alors à proposer de nouvelles expériences visant à mieux définir l’importance du mouvement dans la perception. / Distal attribution refers to the capacity to attribute localization to proximal sensations (light on the retina, sound waves, etc.) in the distal space. Works in sensory substitution allowed identifying and testing this process. This thesis aims to investigate distal attribution thanks to a joint and integrated approach of sensorimotor and ideomotor theories. In two studies, we use a classic ideomotor procedure consisting in associating proximal sensory consequences to movements. The first study shows that the attribution of distal characteristics to proximal sensations is determined by the bidirectional association sensations-movements. Moreover, we show that movement orientation is consubstantial with distal characteristics we confer to sensory consequences. The second study replicates these results and extends them to characteristics related to the range of movement. These experiments bring us to define distal attribution as an embodied process depending on an ideomotor mechanism, thus making our studies fall within a constructivist approach. Theoretical as well as experimental limits to our studies invite us to propose ideas for new experiments aiming to better define the importance of movement in perception

Rationnel: Bien qu'elles constituent la majorité des thromboses veineuses des membres inférieurs, les thromboses veineuses profondes (TVP) distale et les thromboses veineuses superficielles (TVS) ont été peu étudiées et leur significativité clinique et leur prise en charge sont débattues.Méthodes: Cette thèse collige les résultats des travaux effectués par J.P. Galanaud sur les TVP distales et les TVS à partir des études épidémiologiques OPTIMEV, POST et RIETE.Résultats commentés: TVP distale: La TVP distale n'a pas le même profil de facteur de risque que la TVP proximale. Sa mortalité associée à court terme est plus faible que celle des TVP proximales mais supérieure à celle de témoins confirmant qu'il s'agit d'une entité cliniquement significative. Les différences de profil de population et de complications entre ces deux types de TVP suggèrent que le rapport bénéfice/risque du traitement anticoagulant est différent. Il n'est donc pas légitime d'extrapoler les résultats des essais des TVP proximales aux TVP distales. Des essais spécifiques sont donc nécessaires.TVS: En cas de TVS le risque de TVP concomitante est élevé. Un examen écho-doppler doit être réalisé et devra au moins explorer l'ensemble du réseau profond du membre inférieur affecté. Sexe masculin et antécédents de TVP/Embolie pulmonaire constituent des facteurs prédictifs indépendants de récidive. Si certaines TVS peuvent être traitées avec succès sans traitement anticoagulant, celles associées à un cancer ou à une atteinte saphéno-fémorale sont à haut risque de récidive y compris après un traitement anticoagulant curatif. / Background: Though they represent the majority of all lower limbs thromboses, isolated distal deep-vein thrombosis (DVT) (without symptomatic pulmonary embolism (PE)) and isolated superficial vein thrombosis (SVT) (without DVT or PE) have been poorly studied. Their clinical significance and management are under debate.Methods: Data from epidemiological multicenter prospective studies OPTIMEV, POST, RIETEResults and comments: Isolated distal DVT: Distal and proximal DVTs exhibit a different risk factor profile, the latter being more associated with chronic risk factors. Three-month mortality of distal DVT patient is lower than that of proximal DVT ones but is higher than that of controls. This evidences that distal DVT is a clinically significant finding. Differences in population profile and outcomes suggests that the benefit/risk ratio of anticoagulant treatment is not similar. Data from proximal DVT clinical trials should no longer be extrapolated to distal DVT.Isolated SVT: In case of SVT the risk of concomitant DVT is high. A compression ultrasonographic exam should be performed and at least explore the whole deep venous system of the affected limb. Male gender and history of DVT/Pulmonary embolism are independent predicators of recurrence. Some SVT can be safely treated without anticoagulants. On contrary, in patients with cancer or a sapheno-femoral junction involvement, the risk of deep venous recurrence is high even upon full therapeutic dose of anticoagulants.

Einleitung: Es gibt vier Arten von Neuweltkamelen: Die domestizierten Alpakas (Vicugna pacos) und Lamas (Lama glama) sowie ihre wilden Vorfahren Vikunja (Vicugna vicugna) und Guanako (Lama guanicoe). Neuweltkamele werden in Europa als Nutz- und Liebhabertiere gehalten und sind schon seit Jahren Teil des Patientengutes der deutschen Tierärzte. Eine häufige Erkrankung des Bewegungsapparates dieser Exoten ist die metakarpo/-tarsophalangeale Hyperextension, auch „Fesselträgerniederbruch“ genannt. Es bestehen noch immer große Wissenslücken, was die physiologische Anatomie der kameliden Fesselgelenksregion betrifft. So finden sich in der Literatur widersprüchliche Aussagen zu den Sehnen und Strukturen der Articulatio metacarpo/- tarso-phalangealis bei verschiedenen Arten. Diese gilt es abzuklären, um ein grundsätzliches Verständnis für die Morphologie der entscheidenden Strukturen des Fesseltrageapparates zu erlangen sowie Grundlagen für die klinische Diagnostik zu schaffen. Ziele der Untersuchungen: Die vorliegende Forschungsarbeit klärt folgende Fragen zu den Strukturen, die dem Fesselgelenk der Neuweltkamele palmar bzw. plantar assoziiert sind: Bestehen makroskopisch- anatomische Unterschiede zwischen den Arten? Welche physiologischen Querschnittsflächen besitzen der Musculus interosseus der 3. und 4. Zehe (im folgenden Musculus interosseus genannt), die oberflächliche und die tiefe Beugesehne bei den einzelnen Arten der Neuweltkamele? Zeigen sie artspezifisch unterschiedliche Ausprägungen? Wie setzt sich der Musculus interosseus bei diesen Tierarten histologisch zusammen? Gibt es einen Zusammenhang zwischen dem Muskelfaseranteil des Musculus interosseus und der betrachteten Spezies? Tiere, Material und Methoden: Die Gliedmaßen von je 14 Tieren pro Art wurden distal des Karpus respektive Tarsus abgesetzt. Insgesamt 64 Gliedmaßen wurden mit Standardinstrumentarium seziert, um die makroskopische Anatomie darzulegen. Je eine Vorder- und eine Hintergliedmaße von 40 Tieren wurden für eine morphometrische Untersuchung, der Rest für eine histologische Untersuchung beprobt. Im Rahmen der morphometrischen Messungen wurde die Querschnittsfläche der oberflächlichen und tiefen Beugesehne sowie des Musculus interosseus an verschiedenen Probennahmepunkten dokumentiert. Von den Musculi interossei der restlichen Gliedmaßen wurden Gewebsschnitte angefertigt, mit einer Trichromfärbung gefärbt und mittels eines Scanners digitalisiert. Daraufhin wurden die Gewebsanteile qualitativ sowie der Muskelfaseranteil des Musculus interosseus quantitativ untersucht und ausgewertet. Die Messungen der Morphometrie und Histologie erfolgten digital mithilfe eines kostenlosen Bildauswertungsprogammes. Ergebnisse: Es konnten makroskopisch keine morphologischen Unterschiede zwischen den untersuchten Arten in Vorkommen oder Ausprägung der Strukturen des Fesseltrageapparates festgestellt werden. In einer Abgrenzung zu Quellen aus der Literatur halten wir fest, dass weder Unterstützungssehnen des Musculus interosseus zur Strecksehne noch Interdigitalbänder gefunden werden konnten. Musculi lumbricales traten meist einzeln, nicht paarweise, auf. Die Ergebnisse der morphometrischen Untersuchung zeigten große individuelle Schwankungen der Sehnenquerschnittsfläche, welche nur unvollständig durch die erhobenen Einflussfaktoren zu erklären sind. Indikatoren für die Größe des Tieres waren die besten Prädiktoren für die Querschnittsfläche je Probennahmepunkt. Unterschiede zwischen Vorder- und Hinterbeinen sowie die Artzugehörigkeit spielten hingegen eine untergeordnete Rolle. Die histologische Analyse des Musculus interosseus zeigte eine komplexe Struktur mit unterschiedlichen Gewebskomponenten wie straffem Bindegewebe, lockerem Bindegewebe, Fett- und Muskelgewebe sowie Nerven und Gefäßen. Einlagerungen von Adipozyten sind vor allem am proximalen und distalen Probennahmepunkt zu finden, der Anteil an quergestreiften Muskelfasern war auf mittlerer Ebene am höchsten. Muskelfasern waren bis in die Endsehnen des Musculus interosseus nachweisbar. Der Prozentsatz an Muskelgewebe für die gesamte Struktur belief sich auf 1,7 ± 2,8 %. Alpakas zeigten einen signifikant höheren Anteil an Muskelfasern als die anderen Arten. Schlussfolgerungen: Die unterstützenden Strukturen am Fesselgelenk der Neuweltkamele sind komplex und einzigartig. Makroskopisch und strukturell können die vier Arten von Neuweltkamelen gleichgesetzt werden, da sich zwar die Größe der Strukturen, nicht aber ihre Proportionen zueinander ändern. Die starken individuellen Schwankungen der Querschnittsflächen von oberflächlicher Beugesehne, tiefer Beugesehne und Musculus interosseus verschlechtern die Aussicht, diesen Wert als Orientierungshilfe in der klinischen Diagnostik einsetzen zu können. Die histologische Zusammensetzung des Musculus interosseus zeigt artspezifisch Unterschiede im Anteil von Muskelfasern, deren Ursache in der physischen Aktivität der Individuen oder in genetischen Unterschieden durch die Domestikation begründet liegen könnte.:Inhalt 1 Einleitung 1 2 Literaturübersicht 3 2.1 Evolution, Geschichte und Zoologie der Neuweltkamele 3 2.1.1 Biomechanik und Evolution 4 2.2 Funktionelle Anatomie der distalen Gliedmaße der Neuweltkamele 5 2.2.1 Integument 6 2.2.2 Knöcherne Strukturen 6 2.2.3 Sehnen und Bänder 6 2.2.4 Neurovaskuläre Strukturen 10 2.2.5 Gliedmaßenstellung und Biomechanik der distalen Gliedmaße 11 2.3 Allgemeines zu Aufbau und Funktion von Sehnen und Bändern 12 2.3.1 Makroskopisch-anatomische Definition und Funktion 12 2.3.2 Aufbau von Sehnen und Bändern 13 2.3.3 Unterschiede zwischen Sehnen und Bändern 13 2.3.4 Ursprung und Ansatz 14 2.3.5 Nerven- und Gefäßversorgung 14 2.3.6 Einflussfaktoren auf Sehnen- und Bandstruktur 14 2.4 Allgemeines zu Aufbau und Funktion des Musculus interosseus 15 2.4.1 Morphologie der Mm. interossei ausgewählter domestizierter Arten 15 2.4.2 Gewebsstruktur der Mm. interossei ausgewählter domestizierter Arten 15 2.4.3 Begrifflichkeiten und Synonyme 16 2.5 Pathologien an Sehnen und Bändern der distalen Gliedmaße der Neuweltkamele 17 2.6 Morphometrie des Musculus interosseus und der Beugesehnen 18 2.6.1 Die Querschnittsfläche von Sehnen und Bändern 18 2.6.2 Klinische Bedeutung der Querschnittsfläche 19 2.6.3 Methoden zur Bestimmung der Querschnittsfläche von Sehnen und Bändern 19 2.6.4 Messung der Sehnenquerschnittsfläche per Ultraschalluntersuchung 20 2.7 Histologische Methoden zur Untersuchung des Musculus interosseus 20 2.7.1 Probenaufbereitung 20 2.7.2 Färbemethoden 21 2.7.3 Bestimmung von Gewebsanteilen in der Histologie 22 2.7.4 Feingewebliche Struktur des M. interosseus des Pferdes 22 2.7.5 Feingewebliche Struktur des M. interosseus bei Neuweltkamelen 23 2.7.6 Klinische Bedeutung 24 3 Wissenschaftliche Originalarbeiten 25 3.1. Comparative anatomic and morphometric examination of the interosseous muscle, sesamoid ligaments and flexor tendons of the fetlock in South American Camelids 25 3.1.1 Darstellung der Eigenleistung 38 3.2. Suspensory ligament or interosseous muscle? Histology of the interosseous muscle of South American Camelids 39 3.2.1 Darstellung der Eigenleistung 50 4. Diskussion 51 4.1 Methodik 51 4.1.1 Südamerika als Studienort 51 4.1.2 Stichprobenauswahl: Tiere 53 4.1.3 Auswahl der Messpunkte 54 4.1.4 Herangehensweise an die morphometrische Messung 56 4.1.5 Messgenauigkeit Morphometrie 57 4.1.6 Prozessierung histologischer Proben 59 4.2 Anatomie: Abgleich mit Ergebnissen anderer Studien an Neuweltkamelen sowie Vergleich mit Pferd und Rind 60 4.2.1 Exkurs: Die Rolle der Subjektivität in der anatomischen Beschreibung 60 4.2.2 Verbindung der Fascia palmaris manus mit der oberflächlichen Beugesehne und dem M. interosseus 61 4.2.3 Ringbänder 63 4.2.4 Oberflächliche Beugesehne 64 4.2.5 Tiefe Beugesehne und Musculus lumbricalis 64 4.2.6 Musculus interosseus 65 4.2.7 Sesambeinbänder 66 4.2.8 Bursa podotrochlearis 67 4.2.9 Distales Sesambein 67 4.2.10 Interdigitalbänder 67 4.2.11 Einfluss der Gliedmaßenachse auf die anatomischen Strukturen 68 4.3 Weitere Ergebnisse 69 4.3.1 Korrelation der Beugesehnen mit dem Musculus interosseus 69 4.4 Kernergebnisse im Hinblick auf die vergleichende Anatomie von Lama, Alpaka, Guanako und Vikunja 70 4.5 Schlussfolgerungen in Bezug auf Zoologie, Domestikation und Biomechanik 71 4.6 Klinische Relevanz der Ergebnisse 72 4.7 Ausblick 73 5 Zusammenfassung 74 6 Summary 76 7 Literaturverzeichnis 78 8 Anhang 88 / Introduction: There are four species of South American Camelids: The domesticated alpaca (Vicugna pacos) and lama (Lama glama) as well as their wild ancestors vicuna (Vicugna vicugna) and guanaco (Lama guanicoe). South American Camelids in Europe are being kept for production and as companion animals. They are frequently being presented in veterinary practice. A typical pathology of the locomotive apparatus of these animals is the condition of metacarpo/-tarsophalangeal hyperextension, commonly described as the animal being “down in the fetlock”. We know little, however, about the physiological anatomy of the lamoid fetlock region. There are discrepancies in literature in the description of the anatomical structures of the metacarpo/-tarsophalangosesamoid joint between different South American Camelid species. These are to be clarified in order to gain a thorough understanding of the morphology of important structures of the suspensory apparatus of the fetlock and as a foundation for clinical diagnostics. Objectives of the investigations: This research answers the following basic questions about the structures which are palmarly/plantarly associated with the lamoid fetlock: Are there differences in macroscopic anatomy between species? What cross-sectional areas do the physiological Musculus interosseus of digit III and IV (from hereon called “interosseous muscle”), the superficial and the deep digital flexor tendon possess? Are there differences in relation to species? How is the interosseous muscle histologically composed in these animals? Do the tissue components vary depending on the species? Materials and methods: The distal extremity of 14 animals per species was harvested distally to the carpus and tarsus. 64 limbs in total were dissected with standard tools for macroscopic anatomy. One fore- and one hindlimb of 40 animals were sampled for morphometric measurements, the rest for histology. The cross-sectional area of the superficial and deep digital flexor tendon as well as the interosseous muscle were determined at different sampling levels along the extremity. Histological slides stained with a trichromic dye were obtained from the interosseous muscle to be digitalized with a histological scanner. Different tissue components were analysed qualitatively, the amount of muscle tissue within the interosseous muscle quantitatively. A freeware for scientific image analysis was employed for both the morphometric as well as the histologic measurements. Results: No morphological differences regarding the macroscopic structures of the suspensory apparatus of the fetlock could be detected in the comparative anatomic examination of the four species of South American Camelids. We neither found extensor branches of the interosseous muscle nor interdigital ligaments, contradicting some sources. Lumbricalis muscles mostly appeared as single muscles, not as pairs. The results of the morphometric investigations showed large individual variation of tendon cross-sectional area at each sample point, which couldn’t be completely explained by the statistically monitored influencing factors. The best predictor for the cross-sectional area of each tendon were indicators of the animal´s size, while differences between fore- and hindlimb as well as the individual’s species were of only minor influence. Histologic analyses of the lamoid interosseous muscle showed a complex structure with different tissue components such as dense and loose connective tissue, adipose tissue and muscle fibers as well as nervous tissue and vessels. Infiltration by adipocytes could be seen mostly at the proximal and distal sample levels. The amount of muscle tissue was greatest at mid-level. Muscle fibers could be found up until the terminating branches. Striated muscle fibers made up 1.7 ± 2.8 % of the total cross-sectional area of the interosseous muscle. Alpacas showed a significantly larger percentage of muscle fibers than all other species. Conclusions: The sustaining structures of the lamoid fetlock are complex and unique to the investigated species. Macroscopically and in structure alpaca, lama, guanaco and vicuna can be treated as equals as only size, but not proportions of the examined structures vary. The large individual variation of the cross-sectional area of the superficial digital flexor tendon, deep digital flexor tendon and the interosseous muscle lower the chances of using this measure in clinical diagnostics in the future. Significant histologic differences in the amount of muscle fibers within the lamoid interosseous muscle exist, and these are related to the factor species. The reason for these variations might be due to individual physical activity and training or might as well be found in genetics and be related to the domestication process.:Inhalt 1 Einleitung 1 2 Literaturübersicht 3 2.1 Evolution, Geschichte und Zoologie der Neuweltkamele 3 2.1.1 Biomechanik und Evolution 4 2.2 Funktionelle Anatomie der distalen Gliedmaße der Neuweltkamele 5 2.2.1 Integument 6 2.2.2 Knöcherne Strukturen 6 2.2.3 Sehnen und Bänder 6 2.2.4 Neurovaskuläre Strukturen 10 2.2.5 Gliedmaßenstellung und Biomechanik der distalen Gliedmaße 11 2.3 Allgemeines zu Aufbau und Funktion von Sehnen und Bändern 12 2.3.1 Makroskopisch-anatomische Definition und Funktion 12 2.3.2 Aufbau von Sehnen und Bändern 13 2.3.3 Unterschiede zwischen Sehnen und Bändern 13 2.3.4 Ursprung und Ansatz 14 2.3.5 Nerven- und Gefäßversorgung 14 2.3.6 Einflussfaktoren auf Sehnen- und Bandstruktur 14 2.4 Allgemeines zu Aufbau und Funktion des Musculus interosseus 15 2.4.1 Morphologie der Mm. interossei ausgewählter domestizierter Arten 15 2.4.2 Gewebsstruktur der Mm. interossei ausgewählter domestizierter Arten 15 2.4.3 Begrifflichkeiten und Synonyme 16 2.5 Pathologien an Sehnen und Bändern der distalen Gliedmaße der Neuweltkamele 17 2.6 Morphometrie des Musculus interosseus und der Beugesehnen 18 2.6.1 Die Querschnittsfläche von Sehnen und Bändern 18 2.6.2 Klinische Bedeutung der Querschnittsfläche 19 2.6.3 Methoden zur Bestimmung der Querschnittsfläche von Sehnen und Bändern 19 2.6.4 Messung der Sehnenquerschnittsfläche per Ultraschalluntersuchung 20 2.7 Histologische Methoden zur Untersuchung des Musculus interosseus 20 2.7.1 Probenaufbereitung 20 2.7.2 Färbemethoden 21 2.7.3 Bestimmung von Gewebsanteilen in der Histologie 22 2.7.4 Feingewebliche Struktur des M. interosseus des Pferdes 22 2.7.5 Feingewebliche Struktur des M. interosseus bei Neuweltkamelen 23 2.7.6 Klinische Bedeutung 24 3 Wissenschaftliche Originalarbeiten 25 3.1. Comparative anatomic and morphometric examination of the interosseous muscle, sesamoid ligaments and flexor tendons of the fetlock in South American Camelids 25 3.1.1 Darstellung der Eigenleistung 38 3.2. Suspensory ligament or interosseous muscle? Histology of the interosseous muscle of South American Camelids 39 3.2.1 Darstellung der Eigenleistung 50 4. Diskussion 51 4.1 Methodik 51 4.1.1 Südamerika als Studienort 51 4.1.2 Stichprobenauswahl: Tiere 53 4.1.3 Auswahl der Messpunkte 54 4.1.4 Herangehensweise an die morphometrische Messung 56 4.1.5 Messgenauigkeit Morphometrie 57 4.1.6 Prozessierung histologischer Proben 59 4.2 Anatomie: Abgleich mit Ergebnissen anderer Studien an Neuweltkamelen sowie Vergleich mit Pferd und Rind 60 4.2.1 Exkurs: Die Rolle der Subjektivität in der anatomischen Beschreibung 60 4.2.2 Verbindung der Fascia palmaris manus mit der oberflächlichen Beugesehne und dem M. interosseus 61 4.2.3 Ringbänder 63 4.2.4 Oberflächliche Beugesehne 64 4.2.5 Tiefe Beugesehne und Musculus lumbricalis 64 4.2.6 Musculus interosseus 65 4.2.7 Sesambeinbänder 66 4.2.8 Bursa podotrochlearis 67 4.2.9 Distales Sesambein 67 4.2.10 Interdigitalbänder 67 4.2.11 Einfluss der Gliedmaßenachse auf die anatomischen Strukturen 68 4.3 Weitere Ergebnisse 69 4.3.1 Korrelation der Beugesehnen mit dem Musculus interosseus 69 4.4 Kernergebnisse im Hinblick auf die vergleichende Anatomie von Lama, Alpaka, Guanako und Vikunja 70 4.5 Schlussfolgerungen in Bezug auf Zoologie, Domestikation und Biomechanik 71 4.6 Klinische Relevanz der Ergebnisse 72 4.7 Ausblick 73 5 Zusammenfassung 74 6 Summary 76 7 Literaturverzeichnis 78 8 Anhang 88

Zu den vielfältigen Aufgaben der Niere gehören die tubuläre Rückresorption körperwichtiger Substanzen sowie die Regulation des renalen und systemischen Blutdrucks. Brennpunkte der vorliegenden Arbeit waren die Kontrollparameter der tubulo-glomerulären Regulation sowie Aspekte des epithelialen Transports im distalen Nephron und Sammelrohr. Das L-Arginin-Stickstoffmonoxyd (NO)-System und die Komponenten renaler Prostaglandinsynthese nehmen hier eine wichtige Stellung ein. Die Schlüssel-Syntheseenzyme NO-Synthase 1 (NOS1) und Zyklooxygenase (COX) Typ 2 sind in der Macula densa lokalisiert. Sie sind im Zusammenhang mit der Filtratbildung reguliert. Weitere Komponenten ihrer Reaktionskaskaden sind jedoch in ihrer zellspezifischen Rolle noch unklar. Wir haben diese daher näher untersucht. Mit histochemischen und biochemischen Methoden (immunhistochemische Färbungen, RT-PCR, In situ Hybridisierung, Western blot und spezifischen cGMP Nachweisen in Gewebe- und Zellextrakten) wurden NO-Rezeptor (lösliche Guanylatzyklase; sGC), COX-1, COX-2 und die membrangebundene Prostaglandin E2-Synthase (mPGES) nachgewiesen. Außerdem wurde die Interaktion von NOS1 und COX-2 im 2 Nieren-1 Clip (Goldblatt)-Modell bei der Ratte sowie bei NOS1-defizienten Mäusen untersucht. Die sGC wurde in den glomerulären Arteriolen, den Renin-produzierenden Zellen, dem Mesangium, den Vasa recta, den interstitiellen Fibroblasten und den Ito-Zellen der Leber detektiert. COX-2 wurde zusammen mit mPGES in der kortikalen aufsteigenden Schleife und der Macula densa gefunden. COX-1 wurde zusammen mit mPGES im terminalen distalen Konvolut, im Verbindungstubulus und im Sammelrohr detektiert. Die medullären interstitiellen Zellen exprimierten gleichzeitig COX-1, COX-2 und mPGES. Im Goldblatt-Modell bestand unilateral (stenotische Seite) eine Stimulation der juxtaglomerulären NOS1 sowie der COX-2 Expression. Entgegen früheren Annahmen konnten wir jedoch keine Hinweise für eine zell-bezogene Interaktion zwischen beiden Produkten finden. Dieses wurde durch die Verwendung der NOS1-defizienten Maus bestätigt, die im Experiment keine Veränderung der COX-2 Expression zeigte. Die spezifische Lokalisation von NO-Rezeptor und Komponenten der Prostaglandinsynthese unterstreicht ihre Bedeutung für die Regulation von Blutdruck, Salz- und Wasserhomöostase. Die juxtaglomeruläre Synthese von NO und Prostaglandinen folgt ähnlichen Stimuli, ist jedoch voneinander unabhängig. / Priciple functions of the kidneys are tubular reabsorption of important solutes and regulation of renal and systemic blood pressure. This work has been focused on parameters to control the tubulo-glomerular feedback and epithelial transport in the distal tubule and collecting duct system. The L-arginine-nitric oxide (NO)-system and components of the renal prostaglandin synthesis are thought to play major roles therein. Key-enzymes are NO-Synthase 1 (NOS1) and cyclooxygenase-2 (COX-2), both are localized in the macula densa and are regulated in dependence of the filtrate formation. The cell-specific role of further components in the signalling cascades remains unclear. For investigation we used histochemical and biochemical methods (immunohistochemistry, RT-PCR, in situ hybridisation, western blotting and specific cGMP measurements in tissue and cell extracts to localize the NO-receptor (soluble guanylyl cyclase, sGC), COX-1, COX-2 and the membranous prostaglandin E2-synthase (mPGES). Moreover we analyzed the interaction of NOS1 and COX-2 in the 2 kidney-1 clip (Goldblatt)-model of the rat and in NOS1 deficient mice. The sGC could be detected in glomerular arterioles, renin-producing cells, mesangium, vasa recta, interstitial fibroblasts and Ito-cells of the liver. COX-2 was co-localized with mPGES in the cortical thick ascending limb and macula densa. COX-1 was co-localized with mPGES in the terminal distal convolutions, connecting tubule and collecting duct. The medullary interstitial cells were positive stained for COX-1, COX-2 and mPGES. In the Goldblatt-model we found an increased expression of juxtaglomerular NOS1 and COX-2 in the stenotic kidney. Against former hypothesises we were unable to find evidences for a cell-specific interaction between both products. This was supported by the evaluation of NOS1 deficient mice which revealed no difference of COX-2 expression under control and variable conditions. The specific localization of NO-receptor and components of the prostaglandin synthesis emphasizes their relevance for the regulation of blood pressure and salt- and water homeostasis. The juxtaglomerular synthesis of NO and prostaglandins are similarly regulated while COX-2 is NO-independently expressed.

Impaktite des Chicxulubkraters wurden petrographisch (Polarisationsmikroskopie, REM, KL) und chemisch (RFA, TRFA, PGE, EMS) untersucht, um das Verhalten von Ejekta während des atmosphärischen Transports zu erforschen. Die proximalen Impaktite der UNAM-7 Bohrung bestehen aus einer suevitischen Brekzie (222.2 bis 384.4 m) und einer basalen, polymikten Brekzie mit geringem Silikatschmelzanteil. Letztere beinhaltet Evaporit-Megablöcke und Karbonatschmelzpartikel; Zersetzung von Kalzit und Anhydrit ist durch Entgasungsbläschen indiziert. An der distalen Kreide-Paläogen Grenze von El Guayal (520 km SW vom Kraterzentrum) beinhaltet eine 10 m mächtige suevitische Abfolge in einer oberen Untereinheit akkretionäre Lapilli und darüber eine Toneinheit. Das Auftreten von Karbonatschmelzen mit der PGE-angereicherten Impaktorkomponente in der Toneinheit belegt den Zusammenhang der K-P Grenze mit dem Chicxulub-Impakt. Die folgenden Stadien können für die Ablagerung und Alteration der Ejekta unterschieden werden: (1) Ein Hochgeschwindigkeitsauswurf beschleunigte Zersetzungsprodukte und initiierte einen Gasstrom. (2) Karbonatschmelzen wurden mit Anhydrit-Megablöcken ausgeworfen und initiierten einen lateral ausbreitenden Ejektavorhang. Kalzitrückreaktionen erhitzte das Material während des Transports. (3) Die Ejektionswolke kollabierte teilweise, wobei der zurückfallende Suevit vom Impaktormaterial, das in die Stratosphäre verteilt wurde, fraktioniert wurde. Die Kombination von Silikatschmelze mit Kalzit initiierte einen heißen, gas-angetriebenen Strom. In einer oberen, moderat temperierten, turbulenten Aschewolke kondensierte Wasserdampf, und durch Akkretion von Asche entstanden akkretionäre Lapilli. (4) Die Impaktorkomponente wurde mit den feinsten Ejektamassen für Wochen bis Jahre abgelagert. (5) Der Transport von Ejekta in der heißen Ejektionswolke induzierte Alterationsprozesse in den Ablagerungen. Es kann geschlussfolgert werden, dass ein gewisser Anteil des CO2 zu Kalzit zurückreagierte, währenddessen SOX Gase vollständig in die Atmosphäre freigesetzt wurden. Diese Beobachtungen inklusive des Auftretens von Karbonatschmelzen unterstützen die Aussage, dass der freigesetzte Anteil von CO2 in die Atmosphäre in der Vergangenheit überbewertet wurde. / Impactites of the Chicxulub crater were studied petrographically (polarisation microscopy, SEM, CL) and chemically (XRF, TXRF, PGE, EMPA) to investigate the evolution of ejecta during transit through the atmosphere. At the proximal UNAM-7 borehole, the sequence of impactites consists of a suevitic breccia (222.2 to 348.4 m) on top of a polymict silicate melt-poor breccia. The latter is intercalated with evaporite megablocks representing an analogue to the Bunte Breccia of the Nördlinger Ries crater. It contains carbonate melt particles; calcite and anhydrite decomposition is indicated by degassing vesicles. At the distal Cretaceous-Palaeogene site of El Guayal (~520 km SW of the crater centre), a ~10 m thick suevitic succession contains at its upper subunit accretionary lapilli and on top a clay unit. Intermixing of calcite with hot silicate melt resulted in recrystallisation and decomposition of calcite. In the clay unit, the presence of carbonate melt spheroids together with the PGE-enriched impactor component links the Chicxulub impact with the K-P boundary. The following stages can be distinguished for the deposition and alteration of the ejecta: (1) Jetting accelerated decomposition products and initiated a vapour flow. (2) Carbonate melts were excavated with anhydrite megablocks and initiated a lateral extending ejecta curtain. Calcite reformations heated the material during transport. (3) The expanding ejecta plume partially collapsed separating the falling suevite from impactor material that had been lifted into the stratosphere. The combination of silicate melt with calcite initiated a hot, gas-driven, basal flow. In an upper, moderately tempered, turbulent ash cloud, steam condensed and accretion of ash-sized material formed accretionary lapilli. (4) The impactor component was deposited with the finest ejecta for weeks to years. (5) The prolonged transport of ejecta in the hot ejecta plume induced alteration processes observed in the deposits. It can be concluded that a certain amount of CO2 has back-reacted to calcite, whereas SOX gases were completely liberated. These observations including the abundant presence of carbonate melts support that the amount of CO2 released to the atmosphere during the Chicxulub impact was overestimated previously.

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