En raison de la gravité des accidents liés au phénomène de fatigue-propagation de fissure, les préoccupations de l’industrie aéronautique à assurer l’intégrité des structures soumises à ce mode de sollicitation revêtent un caractère tout à fait essentiel. Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire visent à appréhender le problème de sûreté des structures aéronautiques dimensionnées en tolérance aux dommages sous l’angle probabiliste. La formulation et l’application d’une approche fiabiliste menant à des processus de conception et de maintenance fiables des structures aéronautiques en contexte industriel nécessitent cependant de lever un nombre important de verrous scientifiques. Les efforts ont été concentrés au niveau de trois domaines dans ce travail. Une méthodologie a tout d’abord été développée afin de capturer et de retranscrire fidèlement l’aléa du chargement de fatigue à partir de séquences de chargement observées sur des structures en service et monitorées, ce qui constitue une réelle avancée scientifique. Un deuxième axe de recherche a porté sur la sélection d’un modèle mécanique apte à prédire l’évolution de fissure sous chargement d’amplitude variable à coût de calcul modéré. Les travaux se sont ainsi appuyés sur le modèle PREFFAS pour lequel des évolutions ont également été proposées afin de lever l’hypothèse restrictive de périodicité de chargement. Enfin, les analyses probabilistes, produits du couplage entre le modèle mécanique et les modélisations stochastiques préalablement établies, ont entre autre permis de conclure que le chargement est un paramètre qui influe notablement sur la dispersion du phénomène de propagation de fissure. Le dernier objectif de ces travaux a ainsi porté sur la formulation et la résolution du problème de fiabilité en tolérance aux dommages à partir des modèles stochastiques retenus pour le chargement, constituant un réel enjeu scientifique. Une méthode de résolution spécifique du problème de fiabilité a été mise en place afin de répondre aux objectifs fixés et appliquée à des structures jugées représentatives de problèmes réels. / Ensuring the integrity of structural components subjected to fatigue loads remains an increasing concern in the aerospace industry due to the detrimental accidents that might result from fatigue and fracture processes. The research works presented here aim at addressing the question of aircraft safety in the framework of probabilistic fracture mechanics. It should be noticed that a large number of scientific challenges requires to be solved before performing comprehensive probabilistic analyses and assessing the mechanical reliability of components or structures in an industrial context. The contributions made during the PhD are reported here. Efforts are provided on each step of the global probabilistic methodology. The modeling of random fatigue load sequences based on real measured loads, which represents a key and original step in stochastic damage tolerance, is first addressed. The second task consists in choosing a model able to predict the crack growth under variable amplitude loads, i.e. which accounts for load interactions and retardation/acceleration effects, at a moderate computational cost. The PREFFAS crack closure model is selected for this purpose. Modifications are brought in order to circumvent the restrictive assumption of stationary load sequences. Finally, probabilistic analyses resulting from the coupling between the PREFFAS model and the stochastic modeling are carried out. The following conclusion can especially be drawn. Scatter in fatigue loads considerably affects the dispersion of the crack growth phenomenon. Then, it must be taken into account in reliability analyses. The last part of this work focuses on phrasing and solving the reliability problem in damage tolerance according to the selected stochastic loading models, which is a scientific challenge. A dedicated method is established to meet the required objectives and applied to structures representative of real problems.

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Introduction : La dysfonction primaire du greffon (DPG) post-transplantation pulmonaire est la principale cause de décès en phase péri-opératoire. Sa physiopathologie n’est pas encore totalement élucidée mais les lésions d’Ischémie/Reperfusion (I/R) pourraient constituer un facteur important de son développement. L’I/R et la DPG sont caractérisées par des dommages de l’endothélium vasculaire et de l’épithélium alvéolaire, un œdème pulmonaire et une réaction inflammatoire exacerbée. La résorption de l’œdème dépend du rétablissement de l’intégrité fonctionnelle alvéolaire, dont la capacité à réabsorber les ions Na+ (via les canaux ENaC), et secondairement le liquide par les cellules alvéolaires. Nous avons émis l’hypothèse que la dysfonction épithéliale alvéolaire, causée par l’I/R, présente dans les greffons donneurs (GD), jouerait un rôle clef dans le développement de la DPG chez les receveurs. Notre but était d’identifier de biomarqueurs, associés à la dysfonction épithéliale des GD et au développement de DPG chez les receveurs. Méthodes : L’impact d’un protocole mimant une I/R a d’abord été évalué sur des cultures primaires de cellules alvéolaires de rats. Puis, nous avons étudié l’impact de l’I/R in vivo grâce à des modèles de stress inflammatoire par infusion de LPS ou transplantation unilatérale chez le porc. Finalement, des biopsies de tissus de GD ont été recueillies durant les transplantations pulmonaires. Après détermination du grade de DPG chez les receveurs, nous avons étudié les facteurs et les altérations alvéolaires associés. Résultats : Une baisse d’expression des protéines de jonctions serrées (ZO-1), des canaux ioniques ENaC et CFTR ainsi qu’une réduction de la résistance transépithéliale et de la capacité de réparation suite aux lésions ont été observées suite au protocole mimant l’I/R dans le modèle de cultures primaires de cellules alvéolaires. Un traitement avec un activateur du canal K+ KvLQT1 (R L3) a permis d’améliorer la vitesse de réparation, l’intégrité de la barrière épithéliale et l’expression d’ENaC et CFTR. Dans nos modèles animaux, nous avons observé une réponse pro-inflammatoire et une altération des protéines ZO-1, ENaC et CFTR. Nos données préliminaires indiquent aussi une infiltration inflammatoire et une baisse d’ENaC, CFTR et ZO-1, déjà présentes dans les GD ayant subits une I prolongée, chez les receveurs ayant ensuite développés une DPG. Conclusion : Nos résultats soutiennent notre hypothèse du développement d’une dysfonction épithéliale alvéolaire, caractérisée par une altération de biomarqueurs de fonctionnalité et d’intégrité (ENaC, CFTR et ZO-1), en lien avec l’I/R et la DPG. / Background: Primary graft dysfunction (PGD) after lung transplantation is the first cause of death in the perioperative phase. The PGD pathophysiology is not fully elucidated, but Ischemia/Reperfusion (I/R) injury might be an important factor. I/R and PGD both feature endothelial/ epithelial damage, lung edema and inflammation. Edema resorption then depends on the restoration of the alveolar functional integrity, especially the ability of alveolar epithelial cells to reabsorb Na+ (through ENaC channels) and fluid. We hypothesized that alveolar epithelial dysfunction (related to I/R), observed within donor grafts, then plays a key role in the development of PGD in lung recipients. Our goal was to identify novel biomarkers, associated with epithelial dysfunction within donor’s grafts, and then PGD development in recipients. Methods: The impact of a protocol mimicking hypothermic ischemia and reperfusion was first tested on primary rat alveolar epithelial cell cultures. Then, the impact of I/R was studied in vivo using models of inflammatory stress induced by LPS infusion or after unilateral transplantation in pigs. Finally, lung biopsies from donor grafts were collected during lung transplantations. After defining PGD scores within the recipients, associated factors and alveolar alterations were finally analyzed. Results: In primary cell cultures, the protocol mimicking hypothermic I/R induced a decrease in tight junction proteins (ZO-1), transepithelial resistance, wound repair capacity as well as ENaC and CFTR channel expression. Treatment with a KvLQT1 K+ channel activator (R-L3) accelerated the repair rates and enhanced barrier integrity (ZO-1 staining) as well as ENaC and CFTR protein expressions. In the porcine models, an exacerbated inflammatory response was observed along with alveolar damage, lung edema and decreased ZO-1, ENaC and CFTR expressions. Our preliminary data using human samples collected during lung transplantations also indicate an inflammatory response and reduced ENaC, CFTR and ZO-1 expressions, already observed within lung grafts, submitted to longer cold ischemia duration, among lung recipients then developing a PGD. Conclusion: Altogether these data support our hypothesis of an alveolar epithelial dysfunction, featuring an alteration of functionality and barrier integrity biomarkers (ENaC, CFTR and ZO-1), associated with I/R and DPG.

Lorsque la matière condensée est soumise à des rayonnements de haute énergie, des électrons secondaires de basse énergie (0-20 eV) sont produits en grande quantité. Ces électrons participent à part entière aux dommages induits dans la matière, incluant les processus d’érosion et de modifications chimiques. Les fragments produits au sein du milieu réagissent et de nouvelles espèces sont formées. Plusieurs domaines d’application sont concernés par ces processus, et plus particulièrement le design de dispositifs par lithographie ou par dépôts assistés par faisceaux focalisés et l’astrochimie. Les enjeux concernent l’identification des mécanismes induits par les électrons lents, le contrôle des fragments réactifs et espèces stables formés, ainsi que la détermination de grandeurs quantitatives permettant d’apprécier l’efficacité des processus impliqués. L’approche développée dans ce travail de thèse consiste à irradier des surfaces et interfaces directement avec des faisceaux d’électrons de basse énergie afin d’étudier les processus induits. Les réponses de films moléculaires supportés modèles (d’épaisseur variable) sont étudiées en fonction de l’énergie incidente des électrons et des doses délivrées. Dans les cas favorables, des méthodologies ont pu être proposées pour accéder à l’estimation de sections efficaces effectives. Pour ce faire, trois techniques expérimentales sont combinées. Les films déposés et les résidus formés sont analysés par spectroscopie de perte d'énergie d’électrons à haute résolution (HREELS) et désorption programmée en température (TPD). Les fragments neutres (et non pas ioniques comme le plus souvent) désorbant sous irradiation sont analysés en masse afin de mener une étude de désorption stimulée par impact d’électrons (ESD).Dans le contexte de la fonctionnalisation de surface, le greffage de centres carbonés hybridés sp2 sur un substrat de diamant poly-cristallin hydrogéné a été réalisé par irradiation électronique d’une couche mince de benzylamine. A 11 eV, le mécanisme dominant implique la dissociation en neutres du précurseur. La section efficace effective de greffage a pu être déterminée par HREELS suite à une unique irradiation, en tirant avantage du profil du faisceau d’irradiation. Dans le contexte de l’astrochimie, la réponse à l’irradiation par électrons lents de glaces d’ammoniac amorphes et cristallisées a été étudiée. La désorption de molécules d’ammoniac a été observée. Elle peut résulter de l’érosion directe du film et de mécanismes de désorption induite par excitation électronique (DIET). Différents processus de fragmentation/recombinaison ont été mis en évidence via la désorption des espèces neutres NHx (x = 1,2), H2 et N2. Une chimie particulièrement riche est induite par irradiation électronique à 13 eV. L’analyse temporelle des rendements ESD a permis la détermination de la section efficace de la désorption de NH3, et l’observation de la formation retardée de N2 et H2. L’analyse TPD des résidus a démontré la synthèse de diazène (N2H2) et d’hydrazine (N2H4) dans le film. Ces résultats peuvent aider à l’élucidation des écarts observés dans les abondances de NH3 et N2 dans les régions denses de l'espace. Enfin, les premiers travaux réalisés pour fonctionnaliser un substrat de façon résolue à l’échelle micrométrique sous irradiation d’électrons lents sont également présentés. La faisabilité de la procédure utilisant un microscope électronique à basse énergie (LEEM) a été démontré sur une monocouche de terphenylthiol (TPT). Des motifs de 5 μm de travaux de sortie différents ont été imprimés en travaillant à des énergies de 10-50 eV. Ensuite la réponse de films modèles de résines lithographiques (PMMA, polyméthacrylate de méthyle) à des irradiations électroniques a été étudiée, afin d’identifier les énergies favorables en vue d’une modification de surface résolue spatialement. / High-energy irradiation of condensed matter leads to the production of copious amounts of low-energy (0-20 eV) secondary electrons. These electrons are known to trigger various dissociative processes leading to observed damages including erosion and chemical modifications. The resulting reactive species within the condensed media can also lead to the synthesis of new molecules. This has implications in several applications most especially in the design of lithographic methods, focused beam-assisted deposition, as well as in astrochemistry. In all these applications, it is important to identify the processes induced by low-energy electrons, study the reactive fragments and stable molecules produced to determine possibilities of controlling them, and generate quantitative data to gauge the efficiencies of these processes. The approach developed for this PhD work consists of directly irradiating surfaces and interfaces using low-energy electrons and studying the processes that arise. The responses of different model molecular films (of varying thickness) were studied as a function of incident electron energy and dose. In favorable cases, methodologies proposed herein can be used to estimate effective cross sections of observed processes. Three complementary surface-sensitive techniques were utilized for this purpose. To characterize the deposited films and formed residues, the High Resolution Electron-Energy Loss Spectroscopy (HREELS) and Temperature Programmed Desorption (TPD) were used. Neutral fragments (as opposed to their often-detected ionic counterparts) desorbing under electron irradiation were monitored using a mass spectrometer in a technique called Electron Stimulated Desorption (ESD).Within the context of surface functionalization, the grafting of sp2-hybridized carbon centers on a polycrystalline hydrogenated diamond substrate was realized through electron irradiation of a thin layer of benzylamine precursor deposited on its surface. At 11 eV, the dominant mechanism is proposed to be neutral dissociation of the precursor molecules. The effective cross section of the grafting process was estimated in only a single measurement from the HREELS map of the sample surface, taking advantage of the electron beam profile. Within the context of astrochemistry, on the other hand, the responses of crystalline and amorphous NH3 ices were studied under electron impact. The desorption of intact NH3 was observed which resulted in the direct erosion of the film proceeding through a mechanism consistent with desorption induced by electronic transitions (DIET). Different fragmentation and recombination processes were also observed as evidenced by detected neutral species like NHx (x=1,2), N2, and H2. Aside from desorption, a wealth of chemical processes was also observed at 13 eV. Temporal ESD at this energy allowed for the estimation of the effective cross section of NH3 desorption and observing the delayed desorption of N2 and H2. TPD analysis of the residues also provided evidence of N2H2 and N2H4 synthesis in the film. These results can help explain the observed discrepancies in abundances of NH3 and N2 in dense regions in space. Lastly, this PhD work will present prospects for these electron-induced processes to be constrained spatially in microscopic dimensions for lithographic applications. The feasibility of the procedure utilizing Low-Energy Electron Microscope (LEEM) was demonstrated on a terphenylthiol self-assembled monolayer (TPT SAM) specimen. Spots of 5 μm in diameter with different work functions were imprinted on the surface using energies from 10-50 eV. Electron-induced reactions in thin-film resists (PMMA, poly(methyl methacrylate)) were also studied at low-energy identifying opportunities for energy- and spatially-resolved surface modification.

De nombreuses voies de signalisation cellulaire complexes permettent de répondre à la présence de dommages à l’ADN. Cette réponse cellulaire est indispensable afin d’éviter l’accumulation de mutations pouvant éventuellement conduire à la transformation tumorale. Ces différentes voies de réponse aux dommages à l’ADN sont hautement coordonnées et sont regroupées au sein d’un mécanisme global appelé DNA damage response (DDR). Les facteurs du DDR sont régulés à plusieurs niveaux de la cascade de l’expression des gènes. De façon notable, plusieurs protéines de liaison à l’ARN (RBP) participent à la régulation de l’expression des gènes du DDR via la régulation post- transcriptionnelle de leur ARN messager. La RBP STAU2 est connue pour lier plusieurs ARNm codant pour des protéines impliquées dans le contrôle du cycle cellulaire ainsi que dans les voies du DDR. La protéine STAU2 est elle-même régulée au niveau transcriptionnel par le facteur de transcription E2F1. De récentes observations laissent penser que la kinase centrale du DDR, CHK1, pourrait être impliquée dans la régulation de la stabilité de STAU2. Par ailleurs, les conséquences cellulaires de la diminution du niveau d’expression de STAU2 sont à ce jour très peu connues. Ce mémoire a d’abord été entrepris dans le but de mieux comprendre l’implication de la voie de la kinase CHK1 dans la régulation de la protéine de liaison à l’ARN STAU2. CHK1 est une protéine centrale des voies du DDR ainsi que du contrôle de la progression du cycle cellulaire en l’absence de dommages à l’ADN. Nos résultats montrent que la diminution de CHK1 induit une dégradation rapide de STAU2 par les caspases d’une façon indépendante de l’apoptose. Nous avons également renforcé ce lien entre STAU2 et les mécanismes de réparation des dommages à l’ADN en identifiant plusieurs protéines des voies de réparation dans l’environnement immédiat de STAU2. D’autre part nos travaux visent à mettre en évidence les conséquences de la déplétion de STAU2 dans plusieurs types cellulaires. STAU2 étant une RBP, sa dérégulation impacte inévitablement le devenir de plusieurs ARNm. Afin de caractériser ces différentes conséquences, nous avons dans un premier temps réalisé la déplétion totale de STAU2 dans des cellules hTert-RPE par la technique de CRISPR/Cas9. Nos résultats montrent que ces cellules accumulent anormalement des dommages à l’ADN et prolifèrent plus rapidement que des cellules normales. En outre plusieurs gènes impliqués dans la réparation des dommages à l’ADN se retrouvent diminués dans ces cellules. Dans un second temps, afin de définir si cet effet est dépendant du type cellulaire, nous avons induit la diminution de l’expression de STAU2 dans des cellules IMR90. Nous avons montré que dans ce cas, la diminution de STAU2 induit un arrêt du cycle cellulaire et une entrée des cellules en sénescence. Ainsi, les données présentées dans ce mémoire contribuent à mieux comprendre l’implication de STAU2 dans les processus cellulaires majeurs que sont la régulation du DDR et le contrôle du cycle cellulaire. / Many complex cellular pathways are induced in response to DNA damages. This cellular response is indispensable to prevent the accumulation of mutations and to avoid malignant transformation. These different pathways are highly coordinated and are organized in a global mechanism called DNA damage response (DDR). Proteins involved in the DDR are regulated at different levels of the gene expression process. Notably, several RNA binding proteins are involved in the regulation of DDR gene expression through the post-transcriptional control of their mRNA. The RBP STAU2 is known to bind various mRNAs coding for proteins involved in the DDR or cell cycle control. STAU2 is regulated at the transcriptional levels by the major transcription factor E2F1. Recent observations suggest that CHK1 could be implicated in the control of the steady-state level of STAU2. Otherwise, the cellular consequences of STAU2 downregulation remain elusive. The purpose of this research was first to elucidate the implication of CHK1 pathway in STAU2 regulation. CHK1 is a major protein involved in the DDR regulation as well as in the control of cell cycle progression in the absence of DNA damage. Our data show that the downregulation of CHK1 rapidly leads to a caspase-dependent degradation of STAU2 independently of apoptosis. The link between STAU2 and mechanisms of DNA repair was reinforced by our BioID2 experiment that identified several proteins of the DDR in close proximity with STAU2. On the other hand, the aim of this study was to determine the consequences of STAU2 downregulation in different cell lines. Given that STAU2 is an RBP, its dysregulation will inevitably change the fate of several mRNA. In order to increase our understanding of theses consequences, we generated an hTert-RPE1 STAU2-KO cell line using the CRISPR/Cas9 technique. Our data show that these cells accumulate DNA damage and have an increased proliferation rate. Moreover, several genes involved in the DNA repair pathway are downregulated. We also downregulated STAU2 in IMR90 to determine if the previous observations are cell-type specifics. In the latter case, STAU2 diminution triggers cell cycle arrest and cellular senescence. Altogether, these results contribute to improve our knowledge of STAU2 function, especially in DNA damage response pathway and in cell cycle regulation.

Les attaques massives par déni de service représentent une menace pour les services Internet. Ils impactent aussi les fournisseurs de service réseau et menace même la stabilité de l’Internet. Il y a donc un besoin pressant de contrôler les dommages causés par ces attaques. De nombreuses recherches ont été menées, mais aucune n’a été capable de combiner le besoin d’atténuation de l’attaque, avec l’obligation de continuité de service et les contraintes réseau. Les contre mesures proposées portent sur l’authentification des clients légitimes, le filtrage du trafic malicieux, une utilisation efficace des interconnections entre les équipements réseaux, ou l’absorption de l’attaque par les ressources disponibles. Dans cette thèse, nous proposons un mécanisme de contrôle de dommages. Basé sur une nouvelle signature d’attaque et les fonctions réseaux du standard Multiprotocol Label Switching (MPLS), nous isolons le trafic malicieux du trafic légitime et appliquons des contraintes sur la transmission du trafic malicieux. Le but est de rejeter suffisamment de trafic d’attaque pour maintenir la stabilité du réseau tout en préservant le trafic légitime. La solution prend en compte des informations sur l’attaque, mais aussi les ressources réseaux. Considérant que les opérateurs réseaux n’ont pas une même visibilité sur leur réseau, nous étudions l’impact de contraintes opérationnelles sur l’efficacité d’une contre mesure régulièrement recommandée, le filtrage par liste noire. Les critères d’évaluation sont le niveau d’information sur l’attaque ainsi que sur le trafic réseau. Nous formulons des scénarios auxquels chaque opérateur peut s’identifier. Nous démontrons que la l’algorithme de génération des listes noires doit être choisi avec précaution afin de maximiser l’efficacité du filtrage / Massive Denial of Service attacks represent a genuine threat for Internet service, but also significantly impact network service providers and even threat the Internet stability. There is a pressing need to control damages caused by such attacks. Numerous works have been carried out, but were unable to combine the need for mitigation, the obligation to provide continuity of service and network constraints. Proposed countermeasures focus on authenticating legitimate traffic, filtering malicious traffic, making better use of interconnection between network equipment or absorbing attack with the help of available resources. In this thesis, we propose a damage control mechanism against volumetric Denial of Services. Based on a novel attack signature and with the help of Multiprotocol Label Switching (MPLS) network functions, we isolate malicious from legitimate traffic. We apply a constraint-based forwarding to malicious traffic. The goal is to discard enough attack traffic to sustain network stability while preserving legitimate traffic. It is not only aware of attack details but also network resource, especially available bandwidth. Following that network operators do not have equal visibility on their network, we also study the impact of operational constraints on the efficiency of a commonly recommended countermeasure, namely blacklist filtering. The operational criteria are the level of information about the attack and about the traffic inside the network. We then formulate scenario which operators can identify with. We demonstrate that the blacklist generation algorithm should be carefully chosen to fit the operator context while maximizing the filtering efficiency

Résoudre la crise climatique est un défi intrinsèquement économique. Il s’agit d’inventer une nouvelle économie, moins dépendante des énergies fossiles et capable, face à l’attrait de l’immédiat, de défendre suffisamment les intérêts des générations futures. Partant de ce constat, cette étude repose sur l’idée qu’une réponse normative crédible face aux changements climatiques ne peut passer que par un droit qui soit axé sur la promotion de la transition énergétique et qui garantisse une articulation équilibrée entre les préoccupations économiques de court terme et les préoccupations, à plus long terme, liées à la préservation du climat mondial. L’étude de La prise en compte des aspects économiques du défi climatique dans le régime juridique international du climat vise à déterminer l’importance que les membres du système multilatéral de lutte contre les changements climatiques accordent à la nécessité de promouvoir la transition énergétique et d’encadrer l’expression des préoccupations économiques nationales dans le cadre de leur coopération. Fondée sur une analyse de la Convention-cadre des Nations Unies sur les changements climatiques et du Protocole de Kyoto, ainsi que de leur droit dérivé, cette recherche s’attache tout d’abord à démontrer la portée limitée des outils qui ont spécifiquement été élaborés par les États afin de réformer les modes de développement. Elle met ensuite en lumière le haut niveau de protection que la norme internationale garantit aux intérêts économiques des États (ou qu’elle leur permet de garantir), en examinant les divers mécanismes qui les autorisent à invoquer des motifs économiques pour se soustraire ou moduler à la baisse l’ampleur de leurs engagements d’atténuation. Enfin, à partir d’une analyse des négociations menées au cours des dernières années, cette étude s’interroge sur l’avenir du régime juridique international du climat, dont les membres, cédant peu à peu à la tentation du repli sur soi, semblent s’engager dans un mouvement de renationalisation des questions relatives à la promotion de la transition énergétique et à l’articulation des valeurs économiques et environnementales.

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est une forme de défaillance respiratoire sévère, cause majeure de mortalité (~30-45%) chez les adultes et enfants dans les unités de soins intensifs. En dépit des progrès dans la prise en charge du patient, il n’existe à ce jour aucun traitement curatif pharmacologique efficace. Le SDRA peut se développer à la suite d’une atteinte pulmonaire directe (ex. pneumonie) ou indirecte (ex. septicémie) dont les principales caractéristiques sont des lésions épithéliales alvéolaires et endothéliales vasculaires, le développement d’un oedème pulmonaire et une réponse inflammatoire exacerbée durant la phase aiguë exsudative. La résolution de ces paramètres est critique afin d’éviter l’établissement irréversible de fibrose, entraînant une défaillance respiratoire. Le caractère hétérogène du SDRA et l’implication d’une multitude de mécanismes lésionnels rendent le développement de nouvelles thérapies plus difficile. Nous avons posé l’hypothèse que la restauration de l’intégrité épithéliale, en parallèle de la résolution de l’inflammation et la résorption de l’oedème, est critique pour la résolution de la phase exsudative du SDRA. Nous avons donc postulé que des stratégies combinant des effets bénéfiques sur la clairance liquidienne et proréparatrice constitueraient une voie intéressante pour la restauration de l’intégrité fonctionnelle de l’épithélium alvéolaire. L’objectif général de mon projet de doctorat était donc d’évaluer différentes stratégies, ciblant 1) l’inflammation, 2) le canal sodique ENaC impliqué dans la clairance liquidienne et 3) les canaux potassiques ayant un rôle pro-réparateur, avec des modèles complémentaires in vivo de lésions aiguës induites, mimant des paramètres de SDRA. Nous pensons que cette étude aura apporté de nouvelles connaissances sur la physiopathologie du SDRA et les mécanismes de résolution des paramètres caractéristiques de ce syndrome. Mon projet met particulièrement en lumière que de cibler une seule composante telle que l’inflammation ou la clairance liquidienne n’est pas suffisante et que des composés permettant de restaurer l’intégrité fonctionnelle alvéolaire sont nécessaires. / Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a severe form of respiratory failure, a leading cause of death (~30-45%) among adults and children in intensive care units. Despite advances in the management and care of ARDS patients, there is currently no effective curative pharmacological treatment. The ARDS can develop following a direct (e.g. pneumonia) or indirect (e.g. sepsis) lung injury, the main features of which are alveolar epithelial and endothelial vascular injury, the development of pulmonary edema, and an exacerbated inflammatory response during the exsudative acute phase. The resolution of these parameters is critical to avoid the irreversible establishment of fibrosis leading to respiratory failure. The heterogeneous nature of ARDS and the involvement of various lesional mechanisms complicate the development of new therapeutic strategies. We hypothesized that the epithelial restoration, in parallel with inflammatory resolution and edema resorption, is critical for the resolution of the acute exsudative phase of ARDS. Therefore, we postulated that strategies combining beneficial effects on fluid clearance and pro repair may be an interesting way to restore the functional integrity of the alveolar epithelium. The general objective of my PhD project was to evaluate different strategies targeting 1) the inflammation, 2) the sodium channel ENaC involved in fluid clearance, and 3) potassium channels playing pro repair role, using complementary in vivo models of acute lung injury mimicking ARDS parameters. We believe that these studies have provided new insight on the pathophysiology of ARDS and the mechanisms of resolution of the characteristic parameters of this syndrome. In particular, my project highlights that focusing on a single component such as inflammation or fluid clearance is not sufficient and that compounds will restore functional alveolar integrity are needed.

C'est avec beaucoup de complexité et d'ambiguïté que les opérations de la paix des Nations Unies se sont déployées sur la scène internationale au cours des dernières décennies. Si le déploiement de ces opérations reflète avant tout la matérialisation de l’un des buts fondamentaux de l’ONU, à savoir : le maintien de la paix et de la sécurité internationale (Article 1(1) de la Charte des Nations Unies), il n'en reste pas moins manifeste que les actions qu’elles entreprennent sur le terrain sont susceptibles de produire des effets préjudiciables pour les tiers. La question que pose le présent mémoire est donc de savoir si, et dans quelle mesure, la responsabilité de l'ONU est régie par le droit international lorsque des tiers subissent des dommages matériels et corporels du fait des troupes des opérations de paix des Nations Unies. Que prévoit le droit international ? Existe-t-il pour les victimes des voies de réparations ? S’interroger sur la responsabilité de l’ONU suppose que l’on tienne compte avant tout de sa personnalité juridique internationale, car l’existence juridique de l’Organisation universelle constitue le postulat primaire sur lequel sera fondée sa responsabilité internationale. L’avis consultatif de la Cour Internationale de Justice du 11 avril 1949 sur la Réparation des dommages subis au service des Nations Unies représente le moment précis de cette personnification de l’ONU sur la scène internationale. D’un point de vue plus substantiel, les contours de la responsabilité onusienne dans le contexte du maintien de la paix se dessineront autour d’un élément central : « le fait internationalement illicite ». Celui-ci comprend deux éléments; d’une part, un élément objectif consistant en un comportement précis (action ou omission)violant une obligation internationale; et, d’autre part, un élément subjectif attribuant à l’Organisation ce manquement au droit international. Cette ossature de la responsabilité onusienne permettra d’appréhender de façon plus précise dans quelle mesure l’Organisation pourrait être tenue responsable de ses actes ou omissions dans le contexte du maintien de la paix. Plus encore, elle nous permet de plaider pour une responsabilité intégrée tenant compte des facteurs endogènes propres à toute situation, mais aussi faisant de l’individu dans le droit international des sujets dont les intérêts sont susceptibles de protection juridique. / It is with great complexity and ambiguity that the United Nations Peace Operations took place on the international scene during the last decade. Since their deployment reflects first and foremost one of the most fundamental goal of the Unites Nations Organization, namely: to maintain international peace and security (Section 1(1) of the Charter of the United Nations), it is predictable that the actions they undertake on the field may produce harmful effects for the third parties. The question raised by this thesis aims to discover if and to what extent the UN responsibility is governed by International Law when such third parties suffer from material and personal damages at the hand of UN Peace Operations troops. What does International Law provide? Are there any means of reparation for the victims? Searching for the UN responsibility includes the supposition that the Organization possesses the international legal personality, because its legal existence represents the basic postulate on which its responsibility will be based. The Advisory Opinion of 11 April 1949 of the International Court of Justice on Reparation for Injuries Suffered in the Service of the United Nations constitutes the exact moment of the personification of the UN on the international scene. From a more substantial perspective, the outlines of the UN responsibility in the peacekeeping context are being drawn around one crucial element: « the internationally wrongful act ». This element includes two parts; on the one hand, an objective component which consists of a specific conduct (action or omission) breaching an international obligation; and, on the other hand, a subjective component attributing to the Organization the breach of this international obligation. This framework of the UN responsibility will allow a better understanding of the extent to which the responsibility of the Organization can be retained for actions or omissions committed in a peacekeeping context. More importantly, it allows us to plead for a responsibility which encompasses not only the endogenous characteristics of each situation, but also a legal protection by International Law of the interest of each individual.

C'est avec beaucoup de complexité et d'ambiguïté que les opérations de la paix des Nations Unies se sont déployées sur la scène internationale au cours des dernières décennies. Si le déploiement de ces opérations reflète avant tout la matérialisation de l’un des buts fondamentaux de l’ONU, à savoir : le maintien de la paix et de la sécurité internationale (Article 1(1) de la Charte des Nations Unies), il n'en reste pas moins manifeste que les actions qu’elles entreprennent sur le terrain sont susceptibles de produire des effets préjudiciables pour les tiers. La question que pose le présent mémoire est donc de savoir si, et dans quelle mesure, la responsabilité de l'ONU est régie par le droit international lorsque des tiers subissent des dommages matériels et corporels du fait des troupes des opérations de paix des Nations Unies. Que prévoit le droit international ? Existe-t-il pour les victimes des voies de réparations ? S’interroger sur la responsabilité de l’ONU suppose que l’on tienne compte avant tout de sa personnalité juridique internationale, car l’existence juridique de l’Organisation universelle constitue le postulat primaire sur lequel sera fondée sa responsabilité internationale. L’avis consultatif de la Cour Internationale de Justice du 11 avril 1949 sur la Réparation des dommages subis au service des Nations Unies représente le moment précis de cette personnification de l’ONU sur la scène internationale. D’un point de vue plus substantiel, les contours de la responsabilité onusienne dans le contexte du maintien de la paix se dessineront autour d’un élément central : « le fait internationalement illicite ». Celui-ci comprend deux éléments; d’une part, un élément objectif consistant en un comportement précis (action ou omission)violant une obligation internationale; et, d’autre part, un élément subjectif attribuant à l’Organisation ce manquement au droit international. Cette ossature de la responsabilité onusienne permettra d’appréhender de façon plus précise dans quelle mesure l’Organisation pourrait être tenue responsable de ses actes ou omissions dans le contexte du maintien de la paix. Plus encore, elle nous permet de plaider pour une responsabilité intégrée tenant compte des facteurs endogènes propres à toute situation, mais aussi faisant de l’individu dans le droit international des sujets dont les intérêts sont susceptibles de protection juridique. / It is with great complexity and ambiguity that the United Nations Peace Operations took place on the international scene during the last decade. Since their deployment reflects first and foremost one of the most fundamental goal of the Unites Nations Organization, namely: to maintain international peace and security (Section 1(1) of the Charter of the United Nations), it is predictable that the actions they undertake on the field may produce harmful effects for the third parties. The question raised by this thesis aims to discover if and to what extent the UN responsibility is governed by International Law when such third parties suffer from material and personal damages at the hand of UN Peace Operations troops. What does International Law provide? Are there any means of reparation for the victims? Searching for the UN responsibility includes the supposition that the Organization possesses the international legal personality, because its legal existence represents the basic postulate on which its responsibility will be based. The Advisory Opinion of 11 April 1949 of the International Court of Justice on Reparation for Injuries Suffered in the Service of the United Nations constitutes the exact moment of the personification of the UN on the international scene. From a more substantial perspective, the outlines of the UN responsibility in the peacekeeping context are being drawn around one crucial element: « the internationally wrongful act ». This element includes two parts; on the one hand, an objective component which consists of a specific conduct (action or omission) breaching an international obligation; and, on the other hand, a subjective component attributing to the Organization the breach of this international obligation. This framework of the UN responsibility will allow a better understanding of the extent to which the responsibility of the Organization can be retained for actions or omissions committed in a peacekeeping context. More importantly, it allows us to plead for a responsibility which encompasses not only the endogenous characteristics of each situation, but also a legal protection by International Law of the interest of each individual.