Les travaux présentés ici visent à déterminer l’implication du récepteur aux opioïdes delta dans des modèles de pathologies chroniques telles que la douleur chronique et l’administration d’opiacés. Nous avons mis en oeuvre des approches génétiques, d’imagerie et comportementales afin de décrire précisément les changements de distribution neuronale du récepteur aux opioïdes delta dans un modèle de douleur neuropathique et dans l’administration chronique de morphine, dans les tissus du système nerveux central et périphérique. Nous avons étudié l’implication des récepteurs aux opioïdes delta périphériques dans l’effet thérapeutique de traitements antiallodyniques dans un modèle de douleur neuropathique, et examiné le rôle des récepteurs aux opioïdes delta dans la sensibilité viscérale et dans les effets thérapeutiques de la Prégabaline. Nos travaux ont permis de décrire précisément les changements et l’implication du récepteur aux opioïdes delta dans plusieurs modèles de pathologies chroniques, dans le but de dégager des pistes thérapeutiques futures. / In this work, we used genetic, imaging and behavioral approaches to describe the changes which the distribution of the delta opioid receptor underwent in models of clinical conditions such as neuropathic pain and chronic opioid exposure, at the peripheral and supraspinal levels. We investigated the role of peripheral delta opioid receptor populations in the antiallodynic effect of chronic treatment by antidepressant and β2 agonist molecules in a model of neuropathic pain. We also described the implication of delta opioid receptors in visceral sensitivity, and their involvement in the pain-relieving effects of Pregabalin in a model of neuropathic pain. Thus, we have brought insight as to the role of delta opioid receptors in these various clinical conditions, and thoroughly described the distribution changes; which may lead the way to therapeutic strategies to treat chronic pain or drug addiction.

La manipulation vertébrale (MV) est l'une des options dans le traitement des douleurs d'origine neuromusculosquelettique. Ses indications ont été identifiées à partir de l'expérience des professionnels qui l'utilisent, ainsi que des études épidémiologiques autour de ses résultats cliniques. Cependant, son mécanisme d'action précis demeure à ce jour inexpliqué.La littérature scientifique sur ce sujet est incomplète, éparse et confuse. Certains auteurs et professionnels proposent des hypothèses des mécanismes d'action neurobiologiques et d'autres biomécaniques. De plus, l'étude de la douleur rend la situation difficile en raison de la complexité des situations cliniques et des traitements associés dont les patients bénéficient. C'est la raison pour laquelle l'objectif de cette thèse est d'étudier si la MV a un effet sur la douleur provoquée de manière expérimentale. Si tel est le cas, il importe de savoir s'il est systémique ou locorégional et dans cette dernière hypothèse, si ce résultat est le produit d'une action directe de la MV sur la douleur ou secondaire à une amélioration du mouvement. N'ayant pas trouvé d'étude englobant la problématique mixte des effets de la MV sur la douleur et le mouvement, nous avons procédé à deux revues systématiques et critiques de la littérature scientifique ; l'une a porté sur son effet sur la douleur et l'autre sur l'amplitude du mouvement des segments vertébraux. Dans la première, nous avons rassemblé 22 articles décrivant 43 essais cliniques montrant un effet hypoalgésique de la MV au niveau locorégional, mais les résultats diffèrent selon la manière dont la douleur a été provoquée. Nous n’avons pas pu tirer de conclusion sur l'action systémique de la MV du fait de la qualité des articles sur ce sujet. Quant à la revue de la littérature réalisée sur l'effet de la MV sur l'amplitude du mouvement, l'étude de 15 articles ne nous a pas permis de prouver l'efficacité de cette technique pour augmenter l'amplitude des mouvements segmentaires, malgré des limitations à prendre en considération, notamment le fait que ces études ont été réalisées sur des volontaires sains et non sur des patients avec une mobilité réduite. A partir de là, nous concluons que l'effet de la MV sur la douleur est plutôt direct, et défendons la thèse que l'hypoalgésie induite par la MV permet l'amélioration et la récupération de la fonction de mouvement, et non l'inverse.Cependant, même si nous répondons à nos questions de recherche, ces réponses demeurent partielles et le sujet reste à approfondir. Nos deux revues indiquent qu’il reste à clarifier : les mécanismes exacts des effets de la MV sur la douleur, la durée des effets, les rapports "dose/effet", l'identification des techniques les plus efficaces, ou encore, sur le ciblage plus fin des patients à traiter. Il en est de même en ce qui concerne l'étude de l'effet de la MV sur l'amplitude du mouvement, où il manque notamment des études réalisées sur des patients et des personnes présentant des mouvements limités. Des améliorations sont également à prévoir dans la coordination des chercheurs les rassemblant autour d'une politique de recherche partagée sur le long/moyen terme, et à partir d'un consensus méthodologique, particulièrement en termes de suivi des essais, d'unités de mesures, de précision des critères de qualité des essais, de promotion de méta-analyses, etc. Au total, si la MV semble avoir un effet direct sur la douleur, il n’en demeure pas moins que la connaissance détaillée de ses mécanismes et des modalités d'application dans la pratique clinique reste à approfondir, ce qui pourrait devenir un véritable enjeu pour la communauté des chercheurs, des enseignants et des cliniciens. / Spinal manipulative therapy (SMT) is one of the treatments used to reduce musculoskeletal pain. Some clinical studies have shown that it really has a pain reducing effect but the indications for when it should be used is mainly based on clinical experience and logic. Further, although SMT is widely used, the precise mechanisms of action that can explain how it works, are unknown.We noticed that the scientific literature on this subject is incomplete, scattered and confused. In relation to the mechanisms, some authors propose a number of neurobiological mechanisms (such as a direct reduction of pain) whereas others are convinced that the mode of action is biomechanical (such as improved range of motion). For this reason, when trying to find out if SMT has a pain reducing effect, a better alternative is to start with healthy people, provoke a pain experimentally, perform the SMT, and measure their pain, to see if it has improved with the “treatment”. If it would be possible to see if SMT does have a pure pain reducing effect, then it would be important to find out if this effect is only regional, in the area of the manipulation, or if this effect is systemic. Also, none of the authors who proposed the biomechanical theory offered any evidence that improved movement results in less pain, but then, the opposite pathway (reduce pain first, better movement after) has not been shown either, by these proponents of theories. For this reason we decided to study the already existing scientific literature in a critical and systematic fashion.Unfortunately, we did not find any study including the mixed problem of the effects of SMT on pain and movement, we therefore performed two systematic reviews of the scientific literature: one focused on its effect on experimental pain and the other on its effect on the range of motion (ROM) of the vertebral segments. In the first one, we collected 22 articles describing 43 trials showing an hypoalgesic effect of the locoregional level. Interestingly, the results differ depending on how the pain was provoked. We were not been able to reach a conclusion on the systemic action of the SMT because of the lack of quality of articles on this topic. Concerning the literature review on the effect of SMT on ROM, the review of 15 research articles did not allow us to « prove » the effectiveness of this technique to increase the range of segmental motion. There were some limitations with these studies, such as the fact that they had been performed in healthy volunteers and not in people with reduced mobility. In sum, we could conclude that the effect of SMT on pain has been clearly shown, which supports the hypothesis that the hypoalgesia induced by SMT allows the improvement and recovery of function of movement, and not the inverse. These results have been reported in our two scientific articles.However, even if we were able to obtain answers to our research questions, these answers are incomplete and the subject remains to be further explored. There are still questions that remain to be clarified, such as: What are the exact effects of SMT on pain mechanisms? How long does the effect remain ? Is there a " dose / effect "? Which are the most effective SMT techniques? and How should patients be best targeted for this treatment ? Does SMT have an effect on ROM on people with limited movement?Finally, a coordination of research is necessary to move forward more effectively. Researchers would need to gather around a shared policy in relation to the medium / long term research, and from a methodological consensus. In conclusion, SMT does seem to have a direct effect on pain. However, we need some more and detailed knowledge of the mechanisms and procedures before we can really apply this knowledge efficiently in clinical practice. No doubt, this could become an important issue for the community of researchers, teachers and clinicians.

En dissociant les images rétiniennes, une orthophorie et une hétérophorie verticales (OV et HV) correspondent respectivement à l'absence ou la présence d'une déviation de l'axe visuel verticalement, déviation annulée en vision binoculaire. Pour maintenir le corps en équilibre en position debout orthostatique, le SNC doit réaliser les transformations appropriées et coordonnées des informations visuelles, vestibulaires et somesthésiques, et générer en permanence les réponses musculaires adaptées. Des observations cliniques ont rapporté l'existence d'un lien entre phories verticales, douleurs chroniques et qualité du contrôle postural. Ce travail de thèse s'attache à tester ces observations cliniques sur la stabilité posturale orthostatique. La 1ère étude montre qu'une HV expérimentalement induite par un prisme vertical d'environ un degré, chez l'adulte jeune en bonne santé, influence la stabilité posturale, l'améliorant ou principalement la détériorant, dépendant de l'œil impliqué (i.e dominant ou non-dominant) et de la distance de fixation d'une cible. Nous suggérons que cet effet puisse être le fait de la qualité de la réponse oculomotrice. La 2e étude étudie l'effet de la dominance oculaire sur le mouvement de vergence verticale induit par ce même prisme lors de la station debout. Elle montre que les mouvements sont plus importants et excessifs par rapport à la déviation induite d'un degré lorsque le prisme est placé devant l'œil non-dominant quelle que soit la distance, et plus appropriés lorsque le prisme est placé devant l'œil dominant. Ces résultats suggèrent que les processus sensoriels, liés à la disparité induite et les réponses oculomotrices de vergence verticale, soient modulés par la dominance oculaire. La 3e étude investigue le comportement postural en termes de stabilité, toujours chez l'adulte jeune en bonne santé, selon la présence ou non d'une HV. Clairement, les sujets avec une HV sont moins stables. Une étude complémentaire montre qu'en annulant l'HV à l'aide d'un prisme approprié, la stabilité posturale est significativement améliorée. Une 4e étude traite de l'équilibre postural chez de jeunes adultes présentant des rachialgies chroniques non spécifiques associées à une HV, comparé à celui d'un groupe contrôle. Les sujets douloureux sont moins stables, et l'annulation de leurs HV par un prisme approprié renforce leur stabilité. Ainsi, l'HV, même minime, pourrait indiquer une perturbation au niveau d'informations somesthésiques impliquées dans les boucles sensorimotrices requises dans le contrôle postural via les afférences et efférences du cervelet et son rôle de calibration, les phories verticales indiqueraient alors la capacité du SNC à les intégrer de façon optimale. Il est connu que des conflits sensorimoteurs expérimentaux puissent induire des douleurs et modifier la perception sensorielle chez des sujets sains. Peut-être que des rachialgies chroniques non spécifiques résultent de tels conflits prolongés dont l'HV pourrait être un signe, ouvrant de nouvelles perspectives théoriques et cliniques.

Les facteurs psychologiques tels que l'hypnose, l'émotion, le stress et l’attention exercent un effet modulant puissant sur la nociception et la douleur. Toutefois, l’influence de l'attention sur la nociception et la douleur, ainsi que les mécanismes neuronaux sous-jacents, ne sont pas clairs. La littérature actuelle sur la modulation attentionnelle des réponses spinales nociceptives, telles que mesurées par le réflexe RIII, et de la perception de l’intensité de la douleur est discordante et souvent contradictoire. Ce mémoire fournit un nouveau cadre pour examiner la modulation du réflexe RIII et de la douleur par l’attention. Une tâche de discrimination sensorielle a été décomposée en trois composantes attentionnelles : la vigilance, l’orientation, et le contrôle exécutif. Auparavant, la nature multidimensionnelle de l’attention fut largement ignorée dans la littérature. Nous démontrons que les composantes attentionnelles ont des effets modulatoires distincts sur la nociception et la douleur et suggérons que ceci représente une partie de la confusion présente dans la littérature. En prenant compte du stress indépendamment, nous démontrons, pour la première fois, que le stress inhibe la modulation attentionnelle du réflexe RIII ce qui indique une interaction et dissociation de la modulation des réponses nociceptives par l’attention et le stress. Ces résultats importants clarifient, en grande partie, les contradictions dans la littérature, puisque les tâches cognitives produisent souvent des augmentations du stress ce qui confond l’interprétation des résultats. De plus, la tâche de discrimination inclut des stimuli visuels et somatosensoriels et révèle que l’influence de l'attention sur la douleur est spatialement spécifique tandis que la modulation attentionnelle de la nociception est spécifique à la modalité des stimuli, au moins en ce qui concerne les modalités examinées. A partir de ces résultats, un nouveau modèle de la modulation attentionnelle des processus de la douleur, basée sur les composantes attentionnelles, a été proposé. Celui-ci est appuyé par la littérature et fournit une explication systématique et intégratrice des résultats antérieurement contradictoires. De plus, à partir de ce modèle, plusieurs mécanismes neuronaux ont été proposés pour sous-tendre la modulation attentionnelle de la nociception et de la douleur. / Psychological factors such as hypnosis, emotion, stress, and attention produce powerful modulatory effects on nociception and pain. However, the influence of attention on nociception and pain and the underlying neural mechanism responsible are unclear. The current literature on attentional modulation of spinal nociceptive responses, as measured by the RIII reflex, and pain perception (pain intensity) is inconsistent and often contradictory. The present thesis provides a new component-based framework for the examination of attentional modulation of the RIII reflex and pain. A delayed-discrimination task was decomposed into the three components of attention – namely alerting, orienting, and executive control (sensory working memory). Previously, the multidimensional nature of attention was largely ignored in the pain literature. We show that each component of attention exerts a distinct modulatory effect on nociception and pain and suggest that this accounts for some of the confusion in the literature. By considering stress separately, we demonstrate for the first time that stress blocks attentional modulation of the RIII reflex, indicating an interaction and dissociation of attention- and stress-mediated modulation of spinal nociceptive responses. This important finding clarifies much of the disagreement in the literature, since cognitive tasks often induce increases in stress that consequently confound interpretation. Additionally, both visual and somatosensory stimuli were included in the discrimination task, revealing that the influence of attention on pain intensity is spatially-specific whereas attentional modulation of nociception is modality-specific, at least for the modalities investigated. From these findings a component-based model for the attentional modulation of pain processes is proposed. This model is substantially supported by the literature and provides a meaningful and cohesive explanation of the seemingly contradictory results across studies. Moreover, this model suggests potential neural mechanisms underlying the attentional modulation of pain.

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L’ocytocine est un petit peptide synthétisé par des neurones de l’hypothalamus. Il est connu pour ses rôles dans la reproduction et les interactions sociales, en particulier dans les interactions mère-enfants, mais possède également un effet analgésique endogène. Au cours de cette thèse, j’ai cherché à comprendre plus en détail les circuits qui sous-tendent son effet analgésique. Dans un second temps j’ai cherché à déterminer si une séparation maternelle précoce, qui affecte les interactions mère-enfants, perturbe les réponses à la douleur et l’analgésie ocytocinergique chez la descendance. Ces travaux ont permis d’identifier un groupe de neurones ocytocinergiques dans l’hypothalamus, capables de diminuer la douleur par une double action. D’une part ils inhibent directement la transmission de l’information nociceptive dans la moelle épinière, et d’autre part contrôlent l’activité de neurones à ocytocine libérant la molécule dans la circulation sanguine. Notre étude sur la séparation maternelle démontre qu’elle induit une hypersensibilité à la douleur à l’âge adulte et un dysfonctionnement de l’analgésie endogène ocytocinergique. / Oxytocin is a small peptide synthesized in hypothalamic neurons. She is well known for its roles in reproduction and social interactions, especially in mother-infant interactions, but also displays analgesic effects. During this thesis, I tried to get a better understanding of the circuits underlying OT analgesia. Then, I tried to determine if neonatal maternal separation, affecting mother-infant interactions, alters adult pain responses and oxytocin analgesia. This work allowed to identify a subgroup of oxytocinergic neurons in the hypothalamus, able to decrease pain through a dual action. They directly inhibit nociceptive transmission in the spinal cord and control the activity of another population of oxytocinergic neurons releasing the peptide in the bloodstream. Our work on maternal separation shows that it induces nociceptive hypersensitivity at adulthood, and a dysfunction in oxytocin analgesia.

La douleur abdominale post chirurgicale reste une douleur difficile à gérer. Cette douleur présente 2 composantes : (1) une composante pariétale liée à l’agression des muscles de la paroi abdominale et du péritoine pariétal et (2) une composante viscérale liée à l’agression du péritoine viscérale et des viscères. La douleur pariétale est bien systématisée, elle correspond à des métamères bien identifiés. Par contre la douleur viscérale est souvent mal localisée, irradiée ou transférée à un site cutané. Les AL administrés par l’intermédiaire d’un cathéter d’infiltration pariétal, d’un bloc de la paroi abdominale ou par voie systémique montrent une efficacité clinique dans l’analgésie post opératoire d’une chirurgie abdominale. Cependant le mécanisme d’action des AL en fonction de leurs voies d’administration n’est pas bien élucidé. Le but de nos études est d’explorer l’effet des AL sur les deux composantes de la douleur abdominale dans un modèle animal en fonction de leur voie d’administration. Nous avons réalisé 3 études expérimentales :1-Dans l’étude 1 nous avons comparé l’effet de la ropivacaïne administrée par voie systémique ou par un cathéter pré péritonéal sur la douleur pariétale et viscérale dans un modèle de laparotomie chirurgicale chez le rat.. 2-Dans l’étude 2 nous avons validé un bloc de la paroi abdominale chez le rat.. 3-Dans l’étude 3 nous avons comparé l’effet de la bupivacaïne par voie systémique à l’effet obtenu par l’administration de la bupivacaïne par un bloc de la paroi abdominale. Nous avons également comparé l’effet des Al par voie systémique à une vagotomie chimique préventive. L’ensemble de ces travaux montrent que lors d’une laparotomie, les AL sont efficaces dans le traitement de la nociception aussi bien par voie systémique que par voie locorégionale. Nous avons démontré qu’un bloc de la paroi abdominale, ainsi qu’une infiltration pré péritonéale diminuaient la transmission de la nociception viscérale vers le SNC par action directe sur les terminaisons nerveuses pariétales. De plus, lors d’une laparotomie, l’administration systémique d’AL montre une efficacité dans l’inhibition de la transmission de la nociception viscérale vers le SNC associée à un effet anti inflammatoire local et systémique supérieure à celui d’une administration locorégionale. / The abdominal post surgical pain has two components : (1) a parietal component due toaggression of the abdominal wall muscles and the parietal peritoneum and (2) a visceralcomponent due to aggression of the visceral peritoneum and viscera. Parietal pain is welllocalized; it corresponds to identified dermatomes. Otherwhise, visceral pain is often badlylocalized. Local anesthetics injected through a parietal catheter of infiltration, an abdominal wall blockor by a systemic administration show clinical efficiency in post operative analgesia afterabdominal surgery. However, the action mechanisms of local anesthetics according to theiradministration route are not well clarified. The purpose of our studies is to explore localanesthetics effect on both components of the abdominal pain in an animal model according totheir administration route.In this purpose we realized three experimental studies :1- In the first study, we compared the effect of systemic administration or through a preperitoneal catheter of ropivacaïne on parietal and visceral pain in a model of surgicallaparotomy in the rat. 2- In the second study, we established a block of the abdominal wall in the rat. 3- In the third study, parietal and peritoneal inflammation were induced by carrageenaninjection in the abdominal wall or in the peritoneal cavity in the rat according to theexperimental group. Then, we compared the effect of a systemic administration of bupivacaïneto its administration by an abdominal wall block. Furthermore, the systemic effect of localanesthetics was compared to a preventive chemical vagotomy. These works showed that during laparotomy, local anesthetics are effective in thetreatment of the nociception as well as by systemic or locoregional administration. We showedthat an abdominal wall block as well as a pre peritoneal administration decreased thetransmission of the visceral nociception towards the central nervous system by direct action onthe parietal nerve endings. Furthermore, during a laparotomy, systemic administration of localanesthetics inhibited the transmission of visceral nociception towards the central nervoussystem associated with a local and systemic anti inflammatory effects. This anti inflammatoryeffect was higher than that what we showed by locoregional administration of bupivacaïne.

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De nombreuses études ont analysé l'impact de la douleur chronique sur la qualité de vie. Cependant, aucune n'a vérifié si la qualité de vie d'un individu précédant un épisode de douleur aiguë permettrait d'identifier les personnes qui sont plus à risque de développer une douleur chronique. Le présent mémoire contient un article empirique qui a pour but de répondre à l’hypothèse selon laquelle les patients ayant une moins bonne qualité de vie précédent leur douleur aiguë seront plus susceptibles de développer une chronicisation de leur douleur initiale. Il s'agit d'une étude de cohorte longitudinale prospective avec un suivi post douleur aiguë à trois mois. L'association entre la qualité de vie (sous-échelles du SF-12) et la douleur chronique (indice d'incapacité reliée à la douleur) a été estimée par des rapports de cotes (odds ratio) et leurs intervalles de confiance à 95% calculés via une régression logistique multivariable. Au total, 462 patients ont été recrutés (55 % de femmes, 45 % d’hommes) dans cette étude. Nos résultats démontrent une relation négative entre la qualité de vie et la chronicisation de la douleur. Après ajustement statistique, les dimensions physique (AOR 0,53 IC 95% 0,34-0,83, P 0,006) et mentale (AOR 0,60 IC 95% 0,42-0,84, P 0,003) de la qualité de vie sont associées à la chronicisation de la douleur initiale. Cette étude suggère que les patients ayant une mauvaise qualité de vie avant leur douleur aiguë sont plus susceptibles de développer une chronicisation de leur douleur initiale. La mise en place d'interventions préventives pour les patients ayant une mauvaise qualité de vie, avant un évènement douloureux, pourrait améliorer le pronostic de la douleur aiguë et éviter sa chronicisation. / Many studies have analyzed the impact that chronic pain has on the quality of life. However, no one has verified whether the quality of life of an individual, preceding an episode of acute pain, would allow us to identify people who are at a greater risk of developing chronic pain. This dissertation contains an empirical article that aims to address the hypothesis that patients with a poor quality of life preceding their acute pain will be more likely to develop chronicization of their initial pain. This is a prospective longitudinal cohort study with a three-month longitudinal follow-up. The association between quality of life (SF-12 subscales) and chronic pain (pain disability index) was estimated by odds ratios, and their 95% confidence intervals were calculated by multivariable logistic regression. A total of 462 patients were enrolled (55% female, 45% male) in this study. Our results demonstrate a negative relationship between quality of life and chronicization of pain. After multivariable adjustment, physical (AOR 0.53 95% CI 0.34-0.83, P 0.006) and mental dimension (AOR 0.60 95% CI 0.42-0.84, P 0.003) of quality of life are associated with the chronicization of the initial pain. This study suggests that patients with a poor quality of life preceding their acute pain are more likely to develop chronicization of their initial pain. Implementing preventive interventions for patients with poor quality of life, prior to a painful event, could improve the prognosis of acute pain and avoid its chronicization.