Le Syndrome de l'Intestin Irritable (SII) est caractérisé par des douleurs abdominales chroniques, des diarrhées, des constipations ou l'alternance des deux. Les neurones sensitifs des patients seraient surexcitables et ainsi à l'origine de l'hypersensibilité viscérale ressentie. Parmi les médiateurs impliqués dans le SII, les protéases ont un rôle prépondérant notamment car il a été observé une augmentation de leur activité dans des surnageants de biopsies coliques de patients atteints du SII. Ces protéases sont capables d'activer les " Protease-Activated Receptors " (PARs) dans les neurones sensitifs de souris. L'activation des neurones sensitifs murins peut être déclenchée selon un mécanisme dépendant de PAR2 et générant une hypersensibilité viscérale, mais inhibée par un mécanisme dépendant de PAR4. Dans certaines cellules (plaquettes), les PARs ont des rôles très différents entre la souris et l'homme. L'expression et la signalisation des PARs dans les neurones sensitifs humains étant jusqu'alors inconnues, cette thèse a eu pour objectif général d'étudier la signalisation des PARs et d'identifier les effets de médiateurs présents dans les tissus de patients atteints du SII, sur leur capacité à activer des neurones sensitifs humains. Le but ultime était d'identifier de potentielles cibles thérapeutiques pour le traitement de la douleur viscérale associée au SII chez l'homme. Le premier objectif a été de mettre au point la culture de neurones humains des ganglions spinaux dorsaux (GSD) thoraciques, contenant des projections coliques de neurones sensitifs. Une culture de neurones sensitifs d'une pureté de 90% a été obtenue, ces neurones étaient viables et fonctionnels, mobilisant du calcium intracellulaire en réponse à différents agonistes pro-nociceptifs. L'expression des PARs a été étudiée dans ces cultures et comparée à celle dans des tissus de GSD frais. PAR1, PAR2 et PAR4 de même que d'autres récepteurs canaux de la famille des " Transcient Receptors Potential " (TRPs) étaient exprimés de façon comparable dans les GSD fraichement isolés et dans les cultures de neurones, validant ainsi le phénotype physiologique des neurones en culture. L'effet des agonistes des PARs a ensuite été étudié sur la signalisation calcique dans ces cultures de neurones sensitifs humains. De tous les agonistes peptidiques des PARs utilisés, seul le peptide activateur de PAR1 a conduit à une augmentation du flux calcique dans les neurones sensitifs humains, tandis que le peptide agoniste de PAR4 l'a réduite. Comme le peptide activateur de PAR1, la thrombine, une protéase capable d'activer à la fois PAR1 et PAR4 a induit une augmentation du flux calcique dans les neurones sensitifs humains. La mobilisation calcique induite par la thrombine a été inhibée par un antagoniste de PAR1 et potentialisée par un antagoniste de PAR4. La thrombine exerce donc un double effet contradictoire sur les neurones sensitifs humains, induisant un signal calcique par l'activation de PAR1 et l'inhibant par l'activation de PAR4. Les surnageants de biopsies coliques de patients atteints du SII mais pas ceux de contrôles sains, ont provoqué un flux calcique dans les neurones sensitifs humains par un mécanisme dépendant de l'activation de PAR1. Nos résultats mettent en évidence l'importance de réduire la sensibilisation des neurones sensitifs humains dépendante de l'activation de PAR1 dans le SII. Notre technique de culture de GSD humains offre de nouvelles applications en neurosciences et nos résultats permettent d'envisager de nouvelles perspectives thérapeutiques quant à l'utilisation d'un antagoniste de PAR1 pour le traitement de la douleur viscérale associée au SII. / Irritable Bowel Syndrome (IBS) is characterized by chronic abdominal pain, diarrhea and/or constipation. Sensory neurons from IBS patients are considered to be over-activated, being thereby responsible of the experienced visceral pain. Among mediators involved in IBS, proteases seem to have a prominent role. First, proteolytic activity is increased in the supernatants of colonic biopsies from IBS patients. Second, these proteases activate " Proteases-Activated Receptors " (PARs) in rodent sensory neurons. Rodent primary afferent activation can be induced by a PAR2-dependent mechanism, which generates visceral hypersensitivity. This mechanism can be inhibited by a PAR4-dependent mechanism. In some cell types such as platelets, PARs may have very different functions in rodent versus human. The expression and the signalization of PARs in human sensory neurons have never been explored. The general aim of this thesis was to study the signalization of PARs and to identify the effect of mediators present in tissues from IBS patients, on their ability to activate human sensory neurons. The final objective was to identify new possible therapeutic targets to treat visceral pain associated with IBS. The first objective was to establish a protocol for culturing human sensory neurons isolated from thoracic dorsal root ganglia (DRG). Thoracic DRG contain the stroma of sensory neurons projecting from the colon. The culture of human sensory neurons was 90% pure with viable and functional neurons, which were able to induce calcium flux in response to different pro-nociceptive agonists. PAR expression was studied in cultures and compared to fresh DRG tissues. PAR1, PAR2 and PAR4 as well as others receptors from the " Transcient Receptors Potential " (TRPs) channel family were similarly expressed in neurons from fresh DRG tissues and in cultured sensory neurons, thereby validating the physiological phenotype of human DRG neurons in culture. The effect of PAR agonists was studied by imaging calcium mobilization in human sensory neuron cultures. From all PAR agonist peptides used, only PAR1 agonist peptide was able to increase calcium signaling in human sensory neurons, while PAR4 agonist peptide was able to decrease this calcium signaling. Similar to PAR1 agonist peptide, thrombin a protease capable of activating both PAR1 and PAR4, induced an increase of calcium flux in human sensory neurons. Thrombin-induced calcium mobilization was inhibited by a PAR1 antagonist and was potentiated by a PAR4 antagonist. Thus, thrombin has a contradictory double effect on human sensory neurons, inducing calcium signaling through PAR1 activation and inhibiting calcium signaling through PAR4 activation. In addition, supernatants of colonic biopsies from IBS patients but not from healthy controls, provoked an increased calcium signaling in human sensory neurons. This effect was dependent on the activation of PAR1. In the context of IBS, our results highlight the importance of targeting PAR1-induced sensitization in human sensory neurons. The DRG culture technique we have established offers important and new applications in the domain of neurosciences. All together, these data point to new therapeutic possibilities for the use of PAR1 antagonist in the treatment of visceral pain associated with IBS.

Chez les Mammifères, les enképhalines sont des neuromédiateurs peptidiques qui jouent un rôle clé dans le contrôle des voies de transmission de la douleur. Ces enképhalines sont très rapidement dégradées par 2 métallopeptidases membranaires, l’Endopeptidase neutre (NEP) et l’Aminopeptidase neutre (APN). Ces enképhalinases interrompent l’action analgésique de ces peptides et jouent un rôle crucial dans la modulation de la transmission douloureuse. Deux inhibiteurs physiologiques de ces enképhalinases ont été identifiés : la sialorphine chez le rat (QHNPR) et l’opiorphine chez l’homme (QRFSR). In vivo, ces pentapeptides sont capables d'induire une analgésie équivalente à celle de la morphine, sans ses effets secondaires. L’importance des fonctions physiologiques régulées par ces deux médiateurs nécessite la connaissance de leur(s) mécanisme(s) d’action afin de développer des molécules utiles au traitement des douleurs sévères et chroniques. Cependant, les connaissances actuelles sont limitées puisque la sialorphine et l’opiorphine demeurent des peptides singuliers. En effet, à ce jour, aucun analogue ou homologue fonctionnel n’a été caractérisé dans d’autres espèces animales. Nous nous sommes donc intéressés au modèle de la tique Ixodes ricinus, car sa morsure n’engendre pas de réactions nociceptives chez son hôte, laissant présager la sécrétion, via la salive, de substances anti-douleur puissantes. Ce modèle semblait donc pertinent pour la mise en évidence d’autres homologues de la super-famille de l’opiorphine et de la sialorphine. Les objectifs étaient : i) isoler et caractériser des peptides extraits de la salive ayant la capacité d’inhiber l’activité NEP et APN ; ii) identifier les gènes codant les précurseurs de ces peptides pour analyser leur parenté avec ceux de l’opiorphine et la sialorphine ; iii) identifier, à l’aide de ce marqueur phylogénétique, de nouveaux peptides « opiorphine-like » chez d’autres Invertébrés. A ce jour, aucun résultat probant n’a été obtenu, probablement du fait de l’utilisation d’une quantité insuffisante de matériels biologiques en rapport avec les techniques de fractionnement et d’analyses utilisées. En parallèle, nous avons recherché des homologues des précurseurs de l’opiorphine et de la sialorphine dans les banques de données de séquences. Les objectifs étaient : i) identifier l'ensemble de ces peptides ; ii) évaluer leur potentiel inhibiteur in vitro vis-à-vis de la NEP et de l’APN. Les analyses nous ont permis d’identifier chez certains Mammifères des analogues positionnels de ces inhibiteurs. Des tests préliminaires ont montré que la plupart d’entre eux étaient capables d’inhiber l’APN, certains avec une efficacité supérieure à celle de l’opiorphine. En revanche, un seul inhibiteur de la NEP a pu être mis en évidence. Dans le cadre de ma thèse, nous avons également étudié l’effet de différentes molécules naturelles sur l’activité de l’Aminopeptidase B (Ap-B). Les résultats obtenus montrent que la curcumine et la mangiférine inhibent l’Ap-B de manière non-compétitive. / In mammals, enkephalins are peptide neurotransmitters that play a key role in the control of the routes of pain transmission. These enkephalins are rapidly degraded by 2 membrane metallopeptidases, the neutral endopeptidase (NEP) and the neutral aminopeptidase (APN). These enkephalinases interrupt the analgesic action of these peptides and play a crucial role in modulating pain transmission. Two physiological inhibitors of these enkephalinases were identified: sialorphin in rats (QHNPR) and opiorphin in humans (QRFSR). In vivo, these pentapeptides are capable of inducing analgesia similar to that of morphine, without its side effects. The importance of physiological functions regulated by these two mediators requires knowledge of their mechanism of action to develop molecules useful in treatment of severe and chronic pain. However, current knowledge are limited, since sialorphin and opiorphin remain singular peptides. Indeed, to date, no similar or functional homologue has been characterized in other animal species.We are therefore interested to the model of the tick Ixodes ricinus, because its bite does not cause nociceptive responses in the host, suggesting secretion of powerful painkilling substances via saliva. This model seemed to be relevant for the detection of other members of the superfamily of opiorphin and sialorphin. The objectives were: i) isolate and characterize peptides extracted from saliva having the ability to inhibit the NEP and APN activities; ii) identify the genes encoding the precursors of these peptides to analyze their relationship with those of opiorphin and sialorphin; iii) identify, using this phylogenetic marker, new peptides "opiorphin-like" in other invertebrates. To date, no conclusive result has been obtained, probably due to the use of an insufficient amount of biological materials related to the techniques used. In parallel, we looked for homologs of opiorphin and sialorphin in sequence databases. The objectives were: i) identify all of these peptides; ii) assess their inhibitory potential, in vitro, against the NEP and APN. The analysis allowed us to identify in some mammals positional analogues of these inhibitors. Preliminary tests have shown that most of them were able to inhibit the APN, some with upper efficacy to opiorphin. But, only one NEP inhibitor has been highlighted. As part of my thesis, we also studied the effect of different natural molecules on the activity of the aminopeptidase B (Ap-B). The results obtained show that curcumin and mangiferine inhibit the Ap-B according to a non-competitive mechanism.

Le scanner a révolutionné la médecine permettant une accélération et une meilleure prise en charge du patient. La tomodensitométrie (TDM) s’accompagne d’un désavantage qui est l’augmentation du risque de cancer radio-induit des patients qui en bénéficient. La question se pose notamment aux urgences où l’emploi du scanner est de plus en plus prédominant, souvent après la réalisation d’une radiographie. Cette attitude, malgré tout justifiée dans la plupart des cas, peut s'avérer délétère. De ce fait les principes de radioprotection obligent à l’optimisation de la dose délivrée aux patients. L’inquiétude principale réside dans l’irradiation du thorax qui est la région la plus radiosensible du corps humain. Cela se traduit par une recherche continue d’un compromis entre l’obtention de la dose la plus basse possible tout en gardant une qualité d’image satisfaisante pour le diagnostic. Les dernières années des innovations technologiques ont été développées pour optimiser la dose au scanner ; la plus importante et la plus récente étant la reconstruction itérative (RI). La RI permet d’améliorer les index de qualité image avec une dose abaissée ou à dose équivalente reconstruite avec la classique rétroprojection filtrée, mais restituant enfin une qualité d’image modifiée. L’objectif de cette thèse était d’établir un protocole TDM du thorax délivrant une dose similaire à celle d’une radiographie du thorax de face et une de profil (ULD-CT_Ultra-low-dose-Computed Tomography) pour des indications de douleurs thoraciques en urgence sans injection de produit de contraste. La réaction des radiologues non habitués a été investiguée pour considérer la modification de l’image liée à la réduction de la dose et de l’emploi de la RI. Pour atteindre cet objectif les travaux de cette thèse se sont déroulés selon trois phases. La première phase représente une approche globale à la RI, testée sur fantômes pour optimiser les protocoles TDM de notre département. À partir des résultats obtenus, la deuxième phase a débuté. Des protocoles TDM thorax standard, à basse dose (LD-CT_Low-dose) et à très basse dose (ULD-CT) ont été testés sur des cadavres humains. La troisième phase a été caractérisée par l’application du protocole ULD-CT en pratique clinique aux urgences. Quatre articles scientifiques ont été rédigés pour représenter les trois phases de cette thèse. En conclusion, le protocole ULD-CT reconstruit avec des hauts niveaux de RI a délivré une dose inférieure à celle du niveau de référence diagnostique national pour une radiographie du thorax de face et une de profil. Ce type de protocole à très faible dose reconstruit avec RI est une alternative valable à la radiographie pour certaines indications sélectionnées pour l’exploration du thorax en urgence. En outre les radiologues malgré des remarques critiques sur la qualité d’image de l’ULD-CT ont toujours déclaré un niveau de confiance diagnostique élevé. / Computed Tomography (CT) improved patients' health care. However CT has a major drawback, which is the ionizing irradiation of the patient with an ensuing radiation-induced cancer risk. This issue is particularly observed in emergency settings, where the CT is increasingly becoming a dominant tool for the care decision-making, often after a radiographic study. Although this attitude is justified in the majority of the cases, it could be deleterious. Thus the principles of radiation safety obligate to the optimization of radiation dose delivered to the patients. The main problem is that the chest is the most radiation sensitive region of the human body. Hence the research of the better trade-off between the dose reduction and a diagnostic image quality is mandatory. Recently, several technological improvements have been developed to optimize the radiation dose at CT. The newest and most important innovation is the iterative reconstruction (IR). IR improves the quality image indexes of a CT image generated with a lowered dose or equivalent to that reconstructed with filtered back projection. Finally this reconstruction method renders a modified CT image. The goals of this PhD thesis were: i) to establish an unenhanced CT protocol, delivering a dose in the range of a radiographic study (ULD_ultra-low-dose-CT), for chest pain indications with no need of contrast media administration and ii) to investigate the reaction of unaccustomed radiologists to ULD-CT imaging. To accomplish these tasks the work of this thesis has been split in three phases. In the first phase a study approaching globally the IR was carried out testing several CT protocols on phantoms, in order to optimize the CT protocols of our institution. The outcomes of this study opened the second phase. A standard dose CT, a low-dose-CT and an ULD-CT protocols were acquired on the chest of human cadavers. The third phase was characterized by the application of ULD-CT in clinical practice in emergency settings. Four scientific articles were produced to communicate the results of this doctorate work. In conclusion, the ULD-CT protocol, reconstructed with high strengths of IR, conveyed a dose lower than the one of the national diagnostic reference level for a double projections chest X-ray. This ULD-CT protocol with IR is a valid alternative to the radiography for the study of the chest, for selected indications in emergency settings. Moreover, despite the radiologists were censorious about the ULD-CT image quality, they demonstrated always a high diagnostic confidence level.

Les contrôles inhibiteurs diffus induits par stimulation nociceptive (CIDN) représententun des contrôles endogènes descendants de la douleur, qui modulent l'activité desneurones spinaux et trigéminaux. Ils sont sous-tendus par une boucle faisant intervenirdes structures supraspinales. Les réseaux neuronaux qui y sont impliqués sont peuconnus. Par ailleurs, le noyau raphé magnus (NRM) joue un rôle important dans lamodulation descendante de l'activité nociceptive des neurones spinaux et trigéminaux.Cette modulation est à la fois excitatrice et inhibitrice. En effet, l'activation des cellulesON du NRM facilite la transmission nociceptive, alors que l'activation des cellules OFFdu NRM inhibe cette transmission.Dans ce travail, nous nous sommes proposés d’étudier, par une approche électrophysiologiquein vivo, le rôle du NRM dans les contrôles endogènes de la nociception trigéminale.Nous avons alors évalué les effets du blocage pharmacologique du NRM, par la microinjectionde différentes substances bloquant sélectivement ou totalement les cellules ON et/ou OFF duNRM, sur les réponses des neurones à convergence trigéminaux évoquées par des stimulationsnociceptives et non nociceptives et sur les CIDN. Parallèlement, nous avons évalué l'effet dublocage de ce noyau sur la pression artérielle basale et la variation de la pression artérielleévoquée par des stimulations nociceptives.Nos travaux d’électrophysiologie ont permis de montrer que l'inactivation du NRM est àl'origine de trois effets principaux: la facilitation des réponses des neurones àconvergence trigéminaux dues à la mise en jeu des fibres C, la facilitation des réponsesneuronales évoquées par des stimulations mécaniques nociceptives et non nociceptiveset la réduction des CIDN. Ainsi, le NRM semble être impliqué dans les contrôlestoniques et phasiques de la nociception trigéminale. Ces effets dépendent probablementdes neurones OFF ainsi que des neurones sérotoninergiques du NRM. Nos résultatsindiquent également que le NRM est impliqué dans la modulation de la pressionartérielle, que ce soit basale ou déclenchée par une stimulation nociceptive.De façon intéressante, ce travail a permis d'apporter des données nouvelles concernantle réseau neuronal sous-tendant les CIDN. Il semble que de multiples voies ascendanteset descendantes contribuent à ces contrôles inhibiteurs descendants de la douleur. Lesvoies ascendantes impliquent: une voie partant des couches profondes de la moelle etprojetant sur la partie caudale du tronc cérébral et une autre voie partant des couchessuperficielles de la moelle exprimant les récepteurs NK1 et projetant plus rostralementsur le noyau parabrachial. Les voies descendantes impliquent une voie dopaminergiqueet une voie sérotoninergique prenant respectivement origine dans l'hypothalamus et leNRM.En conclusion, nous suggérons qu'un dysfonctionnement du NRM est à l'origine d'unerupture de l'équilibre entre les contrôles inhibiteurs et facilitateurs de la douleurexercés depuis cette structure, au profit d'une augmentation des effets facilitateurset/ou une réduction des effets inhibiteurs. Ce déséquilibre pourrait être à l'origined'une déficience des CIDN ainsi qu'une accentuation des états d'hyperalgésie etd'allodynie, accompagnant les douleurs chroniques. / Absent

L'étude des mécanismes moléculaires impliqués dans la douleur nous permet d'identifier les acteurs jouant des rôles majeurs et ainsi de définir précisément d'excellentes cibles thérapeutiques. Les canaux ioniques sont à l'origine de nos perceptions douloureuses, ils sont responsables du transport des messages nociceptifs et nous avons montré qu'ils pouvaient également moduler le message nociceptif via l'activation du système opioïdergique. Les canaux ioniques Asic Sensing Ion Channels (ASIC) sont directement impliqués dans les phénomènes de perception nociceptive de l'acidose tissulaire et de l'inflammation. Les sous-unités ASIC3 impliquées dans ces perceptions ne sont pas sensibles à la Psalmotoxine (PcTx1). En effet, PcTx1 est un bloqueur spécifique des canaux ASIC1a homomériques. Ces canaux ASIC1a sont exprimés dans le système nerveux central et notamment au niveau des neurones de la corne dorsale de la moelle épinière. L'injection de PcTx1 dans le liquide cérébrospinal de souris et de rats induit une analgésie efficace dans différents modèles de douleurs thermique, mécanique, inflammatoire et neuropathique. L'analgésie induite par le blocage spécifique des canaux ASIC1a résulte de la stimulation des récepteurs opioïdergiques μ et δ. Ces récepteurs sont activés par la Met-enképhaline qui est libérée massivement lors de l'inhibition des canaux ASIC1a. Bien que la Met-enképhaline relarguée induise une tolérance, elle ne produit pas de troubles locomoteurs comme le fait la morphine. Ainsi nous avons mis en évidence que le blocage d'ASIC1a dans le système nerveux central est responsable d'un relargage de Met-enképhaline qui en activant les récepteurs μ et δ provoque une analgésie puissante sans induire certains des effets indésirables de la morphine, une molécule analégésique de référence utilisée couramment en clinique.

La douleur thoracique est un symptôme fréquemment rencontré dans les départements d'urgence (DU). Malgré qu'il puisse être indicateur de conditions médicales potentiellement fatales, la majorité des individus se présentant dans un DU en raison de ce symptôme souffrent en fait de douleurs thoraciques non cardiaques. De telles douleurs sont fréquemment associées à la présence d'anxiété, plus particulièrement du trouble panique (TP). Cette condition est traitable et les données probantes indiquent que la thérapie cognitive comportementale (TCC) et les antidépresseurs de la classe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont les interventions de premier choix. Toutefois, ces types d'interventions sont rarement initiés dans les contextes médicaux de première ligne, tels que les DU. Lorsque le TP demeure intraité, il engendre des répercussions importantes au niveau de la détresse, de l'incapacité et des coûts. II semble donc souhaitable et nécessaire de rendre ces types d'intervention accessibles dans les DU afin de prévenir la chronicité de ce trouble et réduire les multiples consultations médicales de cette population. Une solution envisageable est l'intégration d'interventions psychologiques et pharmacologiques dans les DU, en offrant une collaboration étroite entre les psychologues et les médecins urgentistes. La présente étude vise à évaluer l'efficacité d'une TCC et d'une intervention pharmacologique de type ISRS pour le TP administrées directement dans des DU auprès d'individus y consultant en raison d'une douleur thoracique. Quarante-sept individus participent au projet et reçoivent soit une TCC brève, soit un antidépresseur ISRS (paroxétine) ou soit une intervention de type soins usuels. Le chapitre I du présent manuscrit énonce le contexte général de cette thèse en situant notamment l'état des connaissances à ce jour sur le TP chez les individus présentant des douleurs thoraciques. Le chapitre II, pour sa part, expose les principaux résultats d'efficacité de la TCC et de la pharmacothérapie en comparaison avec les soins usuels. Dans l'ensemble, les données permettent de constater une amélioration significative des symptômes du TP et des symptômes dépressifs, et ce, pour les deux groupes recevant une intervention comparativement au groupe recevant les soins usuels. Ensuite, considérant la différence marquée entre les individus présentant un TP et des douleurs thoraciques concomitantes dans un contexte médical et ceux présentant un TP dans un contexte clinique, le chapitre III explore les facteurs prédictifs de l'efficacité thérapeutique. Les résultats démontrent que les caractéristiques prédisant l'effet thérapeutique auprès de cette population « médicale » diffèrent de celles prédisant l'efficacité des interventions pour la population TP « clinique ». Finalement, le chapitre IV constitue une discussion générale des résultats obtenus. Différentes considérations méthodologiques, cliniques et pratiques y sont aussi énoncées. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Douleur thoracique, Trouble panique, Thérapie Cognitive Comportementale, Intervention pharmacologique, Efficacité, Facteurs prévisionnels.

Il est documenté qu'une posture de travail statique, maintenue pendant de longues périodes, peut être à l'origine de différents symptômes et malaises chez les travailleuses et travailleurs, en particulier au niveau du bas du dos et des membres inférieurs. Traduites par des coûts d'absentéisme, ces réclamations sont très pénibles pour les industries (Webster et coll., 1990). Toutefois, les quelques études disponibles pour comprendre et évaluer une posture de travail, sont davantage biomécaniques et les mécanismes physiologiques reliés au maintien de la posture sont peu connus. De plus, malgré l'importance d'une approche pluridisciplinaire pour l'analyse de la posture, très peu d'études se sont avancées à définir à la fois les avantages et les inconvénients biomécaniques et physiologiques de la posture générale du corps humain. À cet effet, nous avons d'abord recensé et comparé les facteurs de risques au niveau lombaire, reliés au maintien des postures (assis, assis-debout, debout), et évalué leurs applications pour les différents types de lordose (antéversion, neutre, rétroversion). Par la suite, afin de palier en partie au manque de connaissances en physiologie du travail sur le maintien d'une posture, nous avons évalué les effets de ces postures dans des conditions statiques et avec une alternance de déplacements sur les paramètres vasculaires des membres inférieurs. Nous avons, par la suite, vérifié si le travailleur est en mesure de percevoir ces facteurs de risques biomécaniques, au niveau lombaire, et physiologiques, au niveau des membres inférieurs, afin qu'il puisse se retirer d'une situation pouvant lui porter atteinte. Finalement, nous avons rassemblé les avantages et les inconvénients, physiologiques et biomécaniques des postures assis, assis-debout et debout et fait ressortir des critères qui permettront d'évaluer judicieusement ces postures de travail. Les résultats des études, présentés en quatre publications, ont démontré que les sujets ne sont pas en mesure de percevoir les facteurs de risques biomécaniques, au niveau lombaire, et physiologiques, au niveau des membres inférieurs. Ainsi, ces problèmes de perception observés dans notre étude, placent les travailleurs à risques, puisque leurs perceptions sont principalement orientées sur le confort et la dépense énergétique de la posture, ce qui pourrait les inciter à se positionner dans la posture la moins coûteuse en énergie sans pour autant, percevoir les forces de compression au niveau lombaire ou les différences associées à la perfusion au niveau du pied. Ainsi, afin d'éviter les malaises au dos et aux jambes, pouvant être occasionnés par le maintien d'une posture statique pendant de longues périodes, il faudra donc, d'une part, évaluer, indépendamment du type de lordose, l'angle du bassin déterminé par l'angle de l'assise, l'angle des genoux et la présence ou non de support lombaire et s'assurer que la lordose soit le plus près de la posture debout. D'autre part, il faudra s'assurer, selon les premiers résultats obtenus avec le laser doppler transcutané, d'une faible sollicitation des mollets et d'une faible distance pieds/cœur semblable à la posture assise afin de favoriser une perfusion optimale, puis d'entre couper régulièrement la posture statique prolongée au-delà de 20 min par des déplacements à la marche afin d'éviter que les travailleurs se placent dans une condition d'hypoxie au niveau des membres inférieurs susceptible de provoquer une cascade d'événements physiologiques pouvant mener au développement d'œdème et de varices. De plus, les résultats de cette étude ont démontré que, puisqu'une posture de travail peut à la fois contenir des avantages et des inconvénients biomécaniques et physiologiques, les critères d'évaluation d'une posture doivent comporter ces deux champs de connaissance afin d'adapter la posture de travail à la biomécanique et à la physiologie du corps humain. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Postures, statique, lombaire, jambes, douleurs, varices, perception.

Près de 91% des patients qui souffrent d'un trouble panique (TP) cherchent d'abord de l'aide dans les services médicaux, en particulier les services d'urgence médicale (SU). Le TP est ainsi davantage fréquent dans ces services où ces individus se présentent souvent décrivant les symptômes physiques d'anxiété (tel qu'une douleur thoracique) qu'ils craignent le plus. Les SU sont souvent la porte d'entrée de ces patients qui recherchent une explication à leurs symptômes et par le fait même, un traitement adéquat. Cependant, dans la plupart des cas, ces patients avec des douleurs thoraciques non cardiaques (DTNC) et un TP concomitant reçoivent les soins usuels (c.-à-d., une évaluation médicale et des tests médicaux permettant d'éliminer la présence d'une maladie potentiellement fatale) sans que l'on initie ou qu'on les dirige vers un traitement approprié. Or, sans traitement le TP suit généralement un cours chronique et les DT tendent à persister. Les interventions psychologiques comme la thérapie cognitive et comportementale (TCC), en format conventionnel ou bref, ont démontré leur efficacité à traiter le TP (avec ou sans agoraphobie) et des résultats prometteurs semblent le prouver pour les DTNC (avec ou sans TP). Pourtant, la TCC, bien que considérée comme traitement de choix par les principaux guides de pratiques pour le TP n'est que rarement initiée dans le cadre des soins offerts dans les SU. Or, non traité, le TP peut aussi mener au développement d'autres troubles mentaux, et le TP et les DTNC conduisent à une utilisation répétée des services de santé, tout en contribuant à alourdir le système de santé. Dans ce contexte, il apparaît souhaitable et nécessaire de rendre les interventions psychologiques brèves et précoces accessibles à tous ces patients souffrant de TP et de DTNC (reliée à l'anxiété) sollicitant de l'aide par l'entremise des services médicaux, en particulier des SU et ce, afin de favoriser une meilleure compréhension de leurs symptômes, d'en alléger leur souffrance et d'améliorer leur niveau de fonctionnement. Une solution prometteuse consiste à initier des interventions psychologiques dans le cadre des SU par l'entremise de personnel qualifié ou d'introduire une procédure systématique de référence à un professionnel de la santé mentale. La présente étude vise à évaluer l'efficacité de deux différentes modalités d'intervention psychologique brèves utilisant des stratégies d'orientation cognitive et comportementale auprès d'individus souffrant d'un TP et consultant via les SU en raison de DTNC. Cinquante-huit adultes participent au projet et reçoivent soit une intervention concernant la gestion de la panique de deux heures, une TCC répartie sur sept séances d'une heure chacune ou les soins usuels généralement offerts au SU pour cette population. Le présent document présente un compte-rendu des travaux de thèse. Le premier chapitre expose le contexte général en situant notamment le problème à l'étude, en décrivant les caractéristiques de cette population médicale et en faisant l'état des écrits scientifiques à ce jour dans le domaine du traitement du TP et des DTNC, particulièrement en milieu de première ligne tel que les SU. Le second chapitre présente les résultats obtenus lors du premier volet de cette thèse portant sur l'efficacité d'une intervention ciblant la gestion de la panique (une séance) et d'une intervention cognitive et comportementale (sept séances), versus une condition contrôle de type soins usuels offerts au SU. Dans l'ensemble, les données révèlent une diminution significative de la sévérité du TP suite aux deux types d'intervention psychologique. L'intervention brève de sept séances ne diffère pas de l'intervention brève d'une séance sur l'ensemble des mesures (mise à part sur le nombre de participants avec le diagnostic du TP suite à l'intervention). Le troisième chapitre présente les résultats du second volet de la thèse consistant à une recension systématique des diverses études effectuées au SU et ciblant l'efficacité de traitements psychologiques et pharmacologiques offerts aux patients qui consultent pour des DTNC avec ou sans réactions anxieuses concomitantes (c.-à-d. des AP et/ou TP). Malgré le peu d'études portant sur cette question, les résultats divulguent que les interventions pharmacologiques (ISRS) et psychologiques brèves (utilisant principalement des stratégies d'approche cognitive-comportementale) semblent efficaces, lorsque comparé à une condition contrôle de type aux soins usuels au SU. Finalement, le quatrième chapitre comporte une discussion générale des résultats obtenus. Des considérations méthodologiques et cliniques y sont suggérées, en plus d'avenues de recherches futures. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : trouble panique, attaque de panique, douleur thoracique non cardiaque, département d'urgence, efficacité, thérapie cognitive-comportementale, pharmacothérapie.

Les douleurs thoraciques sont un motif de consultation fréquent dans les services des urgences. La majorité des individus ayant ce symptôme ne présente toutefois pas de conditions médicales potentiellement dangereuses et le diagnostic qu'ils reçoivent est celui de douleur thoracique non cardiaque (DTNC). Ces DTNC peuvent être associées à un trouble anxieux, soit le trouble panique avec ou sans agoraphobie (TP/A) qui présente certains symptômes physiques analogues. Le TP/A est un trouble de santé mentale qui entraîne des répercussions marquées quant au fonctionnement des individus et à leur qualité de vie. En raison de la nature physique de leurs réactions anxieuses, ces individus consultent fréquemment les services de santé généraux afin d'obtenir une explication, une cause et un traitement de leurs malaises. Ces nombreuses consultations représentent un fardeau économique important pour le système de santé québécois. Il existe différentes formes de traitements pour le TP/A qui sont soutenus empiriquement, tels que les psychothérapies de type cognitive et comportementale (TCC) sous diverses modalités ainsi que la pharmacothérapie, principalement les antidépresseurs de la classe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Les ressources limitées dans le système de santé amènent un besoin de trouver les modalités les plus efficientes en termes de coûts et d'efficacité. Il importe donc de les évaluer en considérant leur efficacité et les coûts associés à chacune d'elles et de les comparer aux soins usuels actuellement offerts dans les services des urgences pour ces patients. La présente étude examine l'efficacité et les coûts rattachés à trois modalités de traitement pour le TP/A associé aux DTNC. Ces traitements sont offerts directement dans le service des urgences, soit une TCC de sept séances, une TCC d'une séance circonscrite à la gestion de la panique ainsi qu'une pharmacothérapie. Chacune de ces modalités se trouve comparée aux soins usuels en place afin de déterminer laquelle est la plus efficiente, et ce, auprès de 69 patients. L'étude vise également à observer l'évolution de l'utilisation des services de santé généraux et spécialisés des patients à la suite des traitements. Le chapitre I de la thèse présente le contexte théorique général et l'état des connaissances actuelles sur les DTNC, le TP/A ainsi que les études de coûts-efficacité faites auprès des individus ayant un TP/A. Le chapitre II propose une recension des écrits systématique des études portant sur les rapports coûts-efficacité de diverses modalités de traitement des troubles anxieux. Les résultats montrent que très peu d'études ont été réalisées, à ce jour, sur le sujet, mais que généralement, la TCC et la pharmacothérapie offrent de meilleurs rapports coûts-efficacité que les soins usuels. Le chapitre III pour sa part rapporte les résultats des analyses de coûts-efficacité incrémentales effectuées sur les trois modalités d'intervention en les comparants aux soins usuels. De plus, il présente à titre exploratoire l'évolution de l'utilisation des services de santé par les participants. Dans l'ensemble, les résultats permettent de constater que les trois modalités de traitement obtiennent de meilleurs rapports coûts-efficacité que les soins usuels, mais qu'ils ne diffèrent pas entre eux. Le traitement psychologique d'une séance pourrait tout de même présenter un avantage supplémentaire de par son coût moindre. Pour ce qui est des coûts associés à l'utilisation des services de santé, il semble que les participants ayant reçu une des trois modalités d'intervention spécifiques pour le TP/A diminuent sensiblement leurs consultations suite à celui-ci. D'autres études sont nécessaires afin de mieux évaluer la possibilité d'implanter de tels traitements dans des départements d'urgence et également mieux comprendre l'utilisation des services de santé par ces individus. Finalement, le chapitre IV présente une discussion générale sur les résultats de l'étude et sur ses implications possibles. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Trouble panique avec ou sans agoraphobie, douleur thoracique non cardiaque, services des urgences, thérapie cognitive et comportementale, pharmacothérapie, rapports coûts-efficacité incrémentaux, utilisation de services de santé.

Dans le but de mieux comprendre le rôle et le fonctionnement des régions cérébrales impliquées dans le traitement et la modulation de la perception douloureuse, la première partie de cette thèse s'intéresse à l'évaluation en IRMf des modifications de la réponse cérébrale à la douleur grâce à deux modulations de la perception douloureuse. La première s'intéresse à l'effet d'un contexte émotionnel négatif sur la perception douloureuse afin de dissocier des aires cérébrales répondant à la douleur, les réponses liées à la composante émotionnelle. La deuxième s'intéresse à l'effet d'une manipulation de l'appréciation de la durée d'une stimulation douloureuse sur la perception de la douleur. L'utilisation d'une illusion permet, pour une intensité de stimulation thermique donnée, de modifier la perception douloureuse et d'évaluer les zones cérébrales impliquées dans ce type de modulation. Nous avons modulé la douleur perçue et pu observer que l'émotion met en jeu la partie prégénuale du cortex cingulaire antérieur, tandis que l'illusion d'une durée raccourcie met en jeu un réseau occipito-pariétal attentionnel. La seconde partie de cette thèse s'intéresse à la caractérisation du décours temporel de la réponse hémodynamique dans deux régions importantes pour le traitement de l'information douloureuse qui sont l'insula et le cortex cingulaire. La douleur est caractérisée par une latence de la réponse plus courte, par rapport à une stimulation non-douloureuse, dans l'insula antérieure et le cortex cingulaire moyen, tandis qu'il est possible de différencier une stimulation douloureuse d'une stimulation non-douloureuse grâce à l'amplitude de la réponse dans l'insula postérieure.