Dans le but de mieux comprendre le rôle et le fonctionnement des régions cérébrales impliquées dans le traitement et la modulation de la perception douloureuse, la première partie de cette thèse s'intéresse à l'évaluation en IRMf des modifications de la réponse cérébrale à la douleur grâce à deux modulations de la perception douloureuse. La première s'intéresse à l'effet d'un contexte émotionnel négatif sur la perception douloureuse afin de dissocier des aires cérébrales répondant à la douleur, les réponses liées à la composante émotionnelle. La deuxième s'intéresse à l'effet d'une manipulation de l'appréciation de la durée d'une stimulation douloureuse sur la perception de la douleur. L'utilisation d'une illusion permet, pour une intensité de stimulation thermique donnée, de modifier la perception douloureuse et d'évaluer les zones cérébrales impliquées dans ce type de modulation. Nous avons modulé la douleur perçue et pu observer que l'émotion met en jeu la partie prégénuale du cortex cingulaire antérieur, tandis que l'illusion d'une durée raccourcie met en jeu un réseau occipito-pariétal attentionnel. La seconde partie de cette thèse s'intéresse à la caractérisation du décours temporel de la réponse hémodynamique dans deux régions importantes pour le traitement de l'information douloureuse qui sont l'insula et le cortex cingulaire. La douleur est caractérisée par une latence de la réponse plus courte, par rapport à une stimulation non-douloureuse, dans l'insula antérieure et le cortex cingulaire moyen, tandis qu'il est possible de différencier une stimulation douloureuse d'une stimulation non-douloureuse grâce à l'amplitude de la réponse dans l'insula postérieure.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2003. / Thèse : 03NAN11028. Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Psychologie clinique : Poitiers : 2009. / Titre provenant de l'écran titre. Bibliogr. f. 365-375. Notes bibliogr.

Plusieurs études ont révélé des liens intimes entre angoisse et douleur. Or, la douleur chronique met un terme à l'espoir de guérison et la perspective d'une souffrance interminable se présente comme une sombre éventualité pour celui qui en est atteint. Dans le cadre d'une recherche entre psychanalyse et phénoménologie, la présente étude se penche sur les angoisses subies par les malades souffrant de douleur chronique dans le contexte actuel de la réadaptation de la douleur. Pour accomplir son objectif, cette thèse comporte deux volets à la fois séparés et reliés entre eux. Deux recherches encadrent conjointement la problématique de l'étude et ouvrent la discussion sur une réflexion plus vaste sur l'angoisse de mort et sa place dans notre approche de la souffrance humaine. La première recherche utilise la notion de relation d'objet kleinienne pour explorer les témoignages de trois malades souffrant de douleur arthritique rhumatoïde chronique et démontrer comment les angoisses infantiles constituent la signification primitive de l'expérience de leur douleur. L'étude interprète les histoires recueillies au moyen d'un test projectif et démontre comment les histoires des participants fluctuent entre les angoisses d'anéantissement du moi et celles de destruction de l'objet. L'auteur soutient qu'une compréhension de la souffrance primitive est nécessaire, non seulement pour saisir l'histoire infantile de la douleur, mais également pour permettre aux malades de travailler sur la nature idiopathique de leur épreuve. La deuxième recherche se sert d'une approche phénoménologique pour explorer comment la psychologie de la santé interprète la souffrance et la douleur. En réponse à une interview semi-structurée, trois psychologues de la santé décrivent leur expérience auprès de patients souffrant de douleur chronique et expliquent leur compréhension des angoisses associées à la douleur. Le concept de souffrance en psychologie de la santé décrit la douleur que les malades ressentent souvent comme une menace de désintégration. La recherche pose la question de savoir jusqu'à quel point la psychologie de la santé exclut la signification de telles menaces en éliminant la signification primitive de la douleur. Elle indique que le cadre de la psychologie de la santé impose de sérieuses limites à l'écoute de la souffrance, à la subjectivité et à l'expérience de la douleur, en éliminant toute référence au contenu de l'angoisse et à l'expérience intérieure du patient.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les principaux analgésiques utilisés en clinique ciblent majoritairement le récepteur opioïdergique mu (MOPR). Or, l'activation de MOPR engendre d'importants effets secondaires. Les agonistes sélectifs au récepteur opioïdergique delta (DOPR) représentent une cible thérapeutique intéressante, puisqu'ils engendrent moins d'effets secondaires comparativement à l'activation du récepteur opioïdergique mu (MOPR). Dans la littérature, 2 hypothèses s'opposent concernant à la fois la distribution de DOPR et de MOPR au sein des sous-populations neuronales ainsi que leur implication fonctionnelle dans certaines modalités de douleurs. D'une part, des études, dont certaines basées sur l'utilisation d'anticorps, ont suggéré une colocalisation de ces 2 récepteurs au sein des mêmes sous-populations neuronales. Cette colocalisation suggère que l'activation de MOPR ou DOPR soulage les mêmes modalités de douleurs. D'autre part, une étude a remis en doute la spécificité des anticorps commerciaux ciblant DOPR, remettant ainsi en question les travaux réalisés avec cet outil. Par ailleurs, les auteurs de cette même étude ont aussi observé une ségrégation physique et fonctionnelle entre DOPR et MOPR : non seulement DOPR et MOPR seraient exprimés par des populations neuronales différentes, mais DOPR régulerait préférentiellement les douleurs d'origine mécanique, alors que MOPR serait plutôt impliqué dans le soulagement des douleurs d'origine thermique. Afin de répondre à cette controverse, il a d'abord été nécessaire de trouver un outil alternatif à l'utilisation des anticorps ciblant DOPR. Idéalement, cet outil doit permettre la visualisation de la distribution de ce récepteur autant au niveau de cellules en culture que des tissus. Pour ce faire, les propriétés pharmacologiques de 2 ligands biotinylés, le TIPP-biotine (Tyr-Tic-Phe-Phe(para-bromoacétamide)-Asp-desthiobiotine) et la deltorphine-biotine, ont été déterminées. Les résultats obtenus ont démontré que le TIPP-biotine possède des caractéristiques de liaison sur DOPR fort intéressantes autant sur des extraits cellulaires que sur du tissu animal, alors que la deltorphine-biotine nécessite encore des modifications afin d'optimiser ses propriétés de liaison à DOPR. Dans un second temps, à l'aide d'études d'électrophysiologie unitaire extracellulaire in vivo et d'immunohistochimies du récepteur NK? (récepteur de la substance P), l'implication de MOPR dans le soulagement des douleurs thermiques et mécaniques, et celle de DOPR dans le soulagement des douleurs mécaniques ont été mises en évidence. [symboles non conformes]

À ce jour, on estime que 60% des cancers , tous types confondus, formeront des métastases qui vont se loger dans les os. Bien que des avancées majeures aient été réalisées dans la détection et le traitement du cancer, dans le cas du cancer des os les soins ne sont habituellement que palliatifs et la douleur toujours grandissante. Parmi les douleurs cancéreuses, celle causée par le cancer des os est la plus commune mais aussi la plus difficile à traiter. À ce jour, les antalgiques de la famille des alcaloïdes (i.e. la morphine et ses dérivés) demeurent la meilleure thérapie pour combattre la douleur due au cancer des os, et ce même si leur utilisation prolongée entraîne des épisodes de tolérance analgésique. Cependant, dans le cas d'un cancer avancé la dose de narcotiques requise pour lutter adéquatement contre la douleur intense est généralement limitée par l'apparition d'effets indésirables qui, s'ils ne sont pas contrôlés adéquatement, poussent plusieurs patients à abandonner leurs traitements. La majorité des analgésiques opioïdergiques utilisés en clinique ont pour cible le récepteur opioïde mu, MOPR. Ce récepteur est aussi responsable de la majorité des effets indésirables associés à la prise de narcotiques. Plusieurs données importantes recueillies au cours des dernières années indiquent que l'activation du récepteur opioïde delta, DOPR, ne semble pas entraîner les effets secondaires qu'on associe habituellement aux narcotiques. Nous pensons ainsi que DOPR , pourrait être une cible thérapeutique intéressante pour réduire la douleur due au cancer, plus particulièrement celle due au cancer des os. Ce projet a donc pour but de déterminer si les agonistes sélectifs du récepteur DOPR peuvent représenter une avenue intéressante pour le traitement de la douleur cancéreuse dans un modèle animal de douleur cancéreuse. La douleur provoquée par le cancer des os a été induite chez le rat Sprague-Dawley par l'injection de cellules cancéreuses originaires d'une tumeur mammaire de rat (MRMT-1) dans la cavité médullaire du fémur. Quartorze jours après l'implantation des cellules cancéreuses dans le fémur, l'administration intrathécale de l'agoniste delta, deltorphine II, a renversé significativement l'allodynie. De plus, nous avons démontré que la deltorphine II soulageait la douleur inflammatoire et cancéreuse de façon comparable. Dans cette étude, nous avons confirmé les effets analgésiques d'un agoniste sélectif des récepteurs opioïdes delta, delorphine II, administré par la voie intrathécale. Les résultats de cette étude montrent, pour la première fois, l'effet analgésique spinale de la deltorphine II dans un modèle de douleur osseuse chez le rat.

Selon l'Organisation mondiale de la Santé, les médicaments les plus utilisés pour le soulagement des douleurs modérées à sévères demeurent les opioïdes. Toutefois, leur utilisation s'accompagne d'effets indésirables comme la nausée, la sédation et la constipation ; de façon intéressante, tous ces effets seraient principalement reliés à l'activation du récepteur opioïdergique mu. En comparaison, les agonistes du récepteur opioïdergique delta (DOPr) n'entraînent que peu d'effets secondaires malgré un caractère analgésique reconnu. Pour cette raison, les agonistes delta pourraient représenter une alternative intéressante dans le traitement de ces douleurs. Par contre, puisque certains agonistes delta de nature non-peptidique peuvent entraîner des convulsions, notre laboratoire s'intéresse plutôt à la conception d'analogues de la Leu-enképhaline, un agoniste endogène de DOPr. Nous avons d'abord synthétisé plusieurs séries de composés où nous avons remplacé de façon séquentielle les liens peptidiques par une modification isostérique (triazole, ester, N/-méthyl amide, thioamide) dans le but de mieux comprendre la relation structure-activité entre la Leu-enképhaline et DOPr. Afin de les caractériser, des essais de liaison par compétition, d'activation de la voie des ERK 1/2, d'inhibition de la contraction de la vas deferens de souris et d'internalisation ont été réalisés. Deux composés avec une modification ester, un avec une modification N/-méthyl amide et trois avec un thioamide en remplacement d'un lien peptidique conservent de bonnes propriétés agonistes pour DOPr. À la suite de cette caractérisation, les meilleures modifications ont été sélectionnées afin de concevoir et synthétiser des composés contenant deux modifications dans le but d'augmenter la stabilité et la lipophilicité de ceux-ci par rapport à la Leu-enképhaline. Une modification alcène en remplacement du premier lien peptidique ayant déjà été caractérisée a aussi été sélectionnée pour ces synthèses. Parmi ces composés à deux modifications, certains ont des affinités plus faibles, ceux contenant un alcène ainsi qu'un ester ou un N/-méthyl amide, alors que ceux possédant un thioamide, que ce soit avec un alcène, un N/-méthyl amide ou un autre thioamide, réussissent à conserver une bonne affinité pour DOPr. Nous explorons maintenant des composés combinant trois modifications afin d'augmenter davantage la stabilité et la lipophilicité des analogues dans la perspective de produire des outils pharmacologiques et, éventuellement, un médicament qui n'aurait que peu d'effets indésirables.

La douleur est une expérience complexe et multidimensionnelle, elle peut donc être modulée par de nombreux facteurs. Dans le but de mieux comprendre le rôle et le fonctionnement respectif des régions cérébrales impliquées dans le traitement et la modulation de la perception douloureuse, la première partie de cette thèse s'intéresse à l'évaluation en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (fMRI) des modifications de la réponse cérébrale à la douleur grâce à deux modulations de la perception douloureuse. La première étude s'intéresse à l'effet d'un contexte émotionnel négatif sur la perception douloureuse afin de dissocier des aires cérébrales répondant à la douleur, les réponses liées à la composante émotionnelle. La deuxième étude s'intéresse à l'effet d'une manipulation de l'appréciation de la durée d'une stimulation douloureuse sur la perception de la douleur. L'utilisation de cette illusion permet, pour une intensité de stimulation thermique donnée, de modifier la perception douloureuse et d'évaluer les zones cérébrales impliquées dans ce type de modulation. Nous avons réussi à augmenter ou diminuer la douleur perçue et pu observer que l'émotion met en jeu la partie prégénuale du cortex cingulaire antérieur, tandis que l'illusion d'une durée raccourcie met en jeu un réseau occipito-pariétal plus attentionnel. La seconde partie de cette thèse s'intéresse à la caractérisation du décours temporel de la réponse hémodynamique enregistrée en fMRI dans deux régions importantes pour le traitement de l'information douloureuse qui sont l'insula et le cortex cingulaire. La douleur est caractérisée par une latence de la réponse hémodynamique plus courte, par rapport à une stimulation non-douloureuse, dans l'insula antérieure et le cortex cingulaire moyen, tandis qu'il est possible de différencier une stimulation douloureuse d'une stimulation non-douloureuse grâce à l'amplitude de la réponse hémodynamique dans l'insula postérieure.

Ce travail de thèse a pour objectif de préciser le rôle du cortex operculo-insulaire dans la somesthésie et la douleur chez l'Homme à l'aide d'études réalisées par stimulations électriques intracérébrales et en IRM fonctionnelle (IRMf). Deux secteurs fonctionnels distincts ont été mis en évidence; d'une part l'insula dont 60% des stimulations induisent des réponses somato-sensitives dont 10% sont douloureuses, où il existe une localisation préférentiellement postérieure des sites de stimulation donnant lieu à une réponse douloureuse et un décrément antéro-postérieur du seuil de déclenchement d'une réponse douloureuse, dont les champs récepteurs couvrent de larges surfaces cutanées, et où les réponses douloureuses ont une organisation somatotopique grossière ; d'autre part l'aire SII dont la stimulation induit quasi exclusivement des réponses somato-sensitives dont 10% sont douloureuses, sur des surfaces cutanées plus restreintes. SII et l'insula postérieure sont les deux seules régions corticales dont la stimulation est capable d'induire une sensation douloureuse. Une ségrégation fonctionnelle au sein de SII et de l'insula a été montrée en IRMf, par l'existence de patterns spécifiques d'activation pour chaque modalité sensitive, comprenant des sous- régions dont l'activation semble spécifique de la sensation douloureuse. Ceci confère à ces régions une originalité toute particulière au sein de la matrice douleur, puisqu'il semble qu'elles seules puissent activer le réseau fonctionnel des aires impliquées dans la sensation douloureuse et ainsi permettre 'l'expérience' de la douleur.