La recherche relatée dans cette thèse est centrée sur la douleur, et spécifiquement la douleur chronique, en tant qu’affectation. Exprimée avec peine ou confusion par des patients souffrant de leur appareil locomoteur et pénalisés dans leur locomotion, il apparaît qu’elle inclut toujours leur vie relationnelle et leur intimité. Après une exploration du phénomène douleur à la lumière des sciences humaines, qui mettent en évidence sa dépendance aux représentations et aux croyances, puis avec l’éclairage des sciences de la vie, et en particulier des neurosciences, une attention spéciale est portée à la connaissance du sujet douloureux, rendue possible par la pratique psychanalytique. Sigmund Freud, depuis ses découvertes de neurologue sur la douleur et jusqu’à ses derniers écrits qui reflètent sa propre expérience, est pris pour guide, avant que ne soient examinées les positions de ses disciples qui ont prolongé son enseignement, les « psychosomaticiens » notamment. Dans le contexte d’une consultation et d’un service hospitalier dédiés à la douleur, par l’écoute de cinq patients reçus pour un premier entretien et deux suivis sur une durée dépassant dix ans, la connaissance de l’affect est rendue possible par son « partage ». D’abord reconnu à des traits posturaux, comportementaux, langagiers, et naturellement dans les dires de ces patients, l’affect douleur s’expérimente dans la relation transféro-contretransférentielle qui s’établit. Celle-ci existe tout autant dans le tête-à-tête des consultations de la douleur que lors des hospitalisations, dans la relation que le patient établit avec le dispositif de soins qui l’accueille, dans le cadre considéré à la fois comme institution, comme équipe de personnes compétentes et dans une temporalité propre au patient. Personnels infirmiers, kinésithérapeutes, ergothérapeutes, techniciens thermaux vivent en continu avec les patients cette circularité relationnelle, à laquelle il faut veiller soigneusement. Il ressort de cette recherche que la douleur ne peut pas être considérée uniquement comme un symptôme à valeur déficitaire. Elle apparaît à la fois comme une sensorialité protectrice, suscitant le lien, avec des difficultés d’autant plus grandes qu’il existe une problématique narcissique identitaire sous-jacente. Le traumatisme repéré comme point initial de la douleur, apparaît généralement comme une réplique de faits antérieurs refoulés ou déniés. La douleur apparaît aussi comme une tentative de symbolisation d’un affect sensoriel dont le brin somatique est prédominant. L’enjeu des soins étant de favoriser la recomposition de cet affect par des soins symbolisants. / The research to be read in this thesis, is refered to pain, especially chronical pain, as an affect. When patients concerned with backache or locomotor disorders express their pain, they always refer to parts of their social and inner life.After a large survey of the pain phenomenon in the light of anthropology and history which emphasizes a dependance to representations and creeds, and then with the results of biology, medecine and neurosciences, a particular attention is paid to the knowledge of the patient as a subject, enabbled by the practice of psychoanalysis.S. Freud, from his first discoveries about pain as a neurologist, until his last writings reflecting his own experience, is taken as a guide, then the disciples are studied, particularly « psychosomatic medecine » followers. Studying the cases of five patients consulting for the first time in a pain unit, and the cases of two persons with more than ten years follow up in the same hospital, leads to know the affect of their pain, after a genuine sharing of it. First recognized in posture, behaviours, ways of speaking, and indeed in the very words of the patients, the affect of pain is experienced as transference-countertransference. This, both in the consulting head to head and in long run hospitalization, when the patient connects himself with the care device, conceived as the whole institution and as the staff of persons competent for his treatment, according to his proper life rhythm. The nurses, physiotherapists, occupational therapists, thermal agents act this large cycle of communication that needs to be ruled carefully.This research leads to avoid considering pain exclusively as a deficital sign of. Pain appears mostly as protective sensoriality and appeal to relationship ; obviously a narcissistic problem would stress its weight ;The trauma, ordinarily considered as the initial point of pain, appears as a retort of previous facts, repressed or denied. Pain also appears as an attempt to symbolise a mainly somatic sensorial affect. The therapists’ challenge is to support the affect reconstruction with symbolizing cares.

En conditions physiologiques, le rôle de la vessie consiste en la continence et à l'évacuation de l'urine à des moments socialement convenables. La Cystite Interstitielle (CI) est une pathologie à l'étiologie méconnue entrainant une perturbation de ces fonctions vésicales, une inflammation vésicale importante, associée à une douleur pelvienne intense impactant gravement la qualité de vie des patient(e)s. Cette pathologie ne bénéficiant d'aucun traitement curatif approuvé, la communauté scientifique et médicale s'y intéresse particulièrement afin de proposer des stratégies de traitement, à ce jour, essentiellement basées sur une prise en charge de la symptomatologie. Dans cette optique, notre approche consiste à évaluer les effets d'une modulation des récepteurs PAR1 (Protease-Activated Receptors 1) sur la physiopathologie de la CI. Les PARs représentent une classe unique de récepteurs qui s'auto-activent par clivage de la partie N-terminale extracellulaire entrainant une activation de la protéine G associée. Les voies de signalisation et les propriétés des récepteurs PAR1 n'ont pas été évaluées de façon exhaustive dans la sphère urinaire mais leur implication dans l'inflammation vésicale a été décrite. Cependant, l'évaluation de leurs effets sur la fonction vésicale et l'impact sur l'appareil urinaire bas ne sont pas établis. L'objectif de cette thèse est donc de caractériser l'expression et le rôle des récepteurs PAR1 sur la fonction et la douleur vésicale dans des conditions physiologiques et pathologiques. Pour cela, nous avons développé des modèles animaux permettant d'évaluer les dysfonctions vésicales en intégrant la dimension sensorielle de la pathologie. Nos travaux démontrent une présence limitée des récepteurs PAR1, uniquement au niveau de l'urothélium, en conditions physiologiques et une surexpression importante lors de la CI. Cette surexpression est corrélée in vivo, à la fois à une augmentation de la contractilité vésicale, de la dégradation des paramètres urodynamiques et de la sensation douloureuse. Enfin, nous avons aussi démontré qu'un blocage de ces récepteurs par l'administration locale d'un antagoniste sélectif des récepteurs PAR1 (F16357) limitait les dommages inhérents à la CI et conduisait à une amélioration significative des paramètres urodynamiques et de la sensation vésicale. La modulation des récepteurs PAR1 pourrait donc constituer une stratégie thérapeutique intéressante dans le traitement de la CI et ainsi combler le besoin médical non satisfait. / In physiological conditions, the main roles of the urinary bladder are storage of urine and voiding at socially convenient moments. Interstitial Cystitis (IC) is a pathology for whiche the aetiology is not completely defined. It is characterized by pelvic pain, inflammation and detrusor dysfunction. These symptoms seriously affect patients' quality of life and, at the present time, there is no effective treatment for IC. Today, treatment strategy is based only on management of symptoms and clinicians and scientists are trying to found new therapeutic options. In keeping with this, our approach consists in the evaluation of the effect of PAR1 (Protease Activated Receptors 1) modulation on IC physiopathology. PARs are a unique class of receptors that carry their own ligands tethered to the receptor complex. The protease cleaves the N-terminal part and allows receptor self-activation and signal transduction from a G protein. Signaling pathways and PAR1 properties have not yet been well studied in the urinary field but it has already been demonstrated that PAR1 is involved in bladder inflammation. Nevertheless, effect of PAR1 on bladder function and sensation in IC conditions has yet to be established. The aim of this thesis is to characterize the expression of PAR1 in the bladder and its role in bladder function and sensation in physiological and pathological conditions. We developped animal models allowing an evaluation of bladder dysfunctions taking into account the bladder pain component present in IC. Our experiments demonstrate that, in physiological conditions, PAR1 is slightly present in the rat bladder, only in the urothelium, but its expression increases dramatically in IC conditions. This increase of PAR1 is correlated in vivo with an increase in bladder contractility, a deterioration of urodynamic parameters and bladder pain sensation. Finally, we demonstrated that a selective PAR1 antagonist (namely F16357) limits IC-induced bladder damages and significantly improved urodynamic parameters and bladder sensation. PAR1 modulation could be an interresting therapeuthic strategy for the treatment of IC.

Différentes études précédentes ont démontré que IL-1β et PKA peuvent réduire la transmission synaptique inhibitrice dans la LAMINA II de la moelle épinière, en contribuent de cette manière au développement de douleur chronique de tipe inflammatoire. Au niveau des sites post-synaptiques, les changements dans la transmission synaptique (par exemple suivant le relâchement de IL-1β ou après l’activation de PKA), reflètent donc des changements dans les propriétés et/ou dans le nombre des molécules présentes au niveau de la synapse. Au cours de mon doctorat, j’ai pu profiter des techniques basés sur l’imagerie des molécules uniques afin d’étudier les effets de PKA et IL-1β sur la dynamiques et le nombre absolu de GlyR dans les synapses de la moelle épinière. Mes résultats ont montré que PKA et Il-1β peuvent déplacer les GlyR des sites inhibitoires post-synaptiques ciblent différentes sous-unités α du récepteur de la glycine. Comme les sous-unités GlyRα ne se lient pas directement à la géphyrine, ces effets sont vraisemblablement le résultat d’un changement de conformation du GlyR dépendant de la sous-unité. Pendant mon projet, j’ai utilisé la technique de microscopie de super-résolution PALM pour développer une méthode pour déterminer la stœchiométrie des GlyR et le nombre absolu de récepteurs et des molécules d’échafaudage au niveau des synapse de la moelle épinière. Mes résultats décrivent que les GlyR se composent de 3 sous-unités α et de 2 sous-unités β, et proposent qu’une synapse de la moelle épinière contient en moyenne 80 GlyR et 250 molécules de géphyrine. Ces résultats sont essentiels pour mettre en relation l’ampleur des mécanismes de régulation et de plasticité agissant sur la transmission synaptique, avec les changements en nombre de molécules présentes dans les synapses de la moelle épinière. Sur la base de mes découvertes on pourra maintenant étudier les mécanismes structuraux impliqués dans la régulation de la fonction et la dynamique des GlyR dépendantes des sous-unités α que j’ai démontré. / IL-1β and PKA impair glycine receptor-mediated synaptic transmission in the lamina II of the spinal cord, contributing to the development of inflammatory types of chronic pain. At post-synaptic sites, the strength of synaptic transmission depends on the biophysical properties and on the absolute number of receptors expressed. Consequently, changes in synaptic transmission (i.e. following the release of IL-1β or the activation of PKA), reflect changes in the properties and/or number of molecules present at the synapse. During my PhD I have taken advantage of single-molecule based imaging techniques to study the effects of IL-1β and PKA on the dynamics and absolute numbers of GlyRs at spinal cord synapses.My results show for the first time that both Il-1β and PKA displace GlyRs from inhibitory post-synaptic sites, targeting different α-subunit of GlyRs. Specifically, IL-1β reduces GlyR α-containing receptors at spinal cord synapse, whereas PKA affects GlyR α3L subunit. Given that the GlyR α subunits do not bind to the gephyrin scaffold, these effects likely reflect an α-subunit dependent change in GlyR conformation that decreases the affinity of the GlyR subunits for gephryrin. Glycine receptors are composed of α- and β- subunits that assemble into heteropentameric complexes with an unclear stoichiometry. Using super resolution PALM microscopy I have developed a single-molecule counting approach to determine the stoichiometry of GlyRs and the absolute number of receptor and scaffold molecules at spinal cord synapses. According to my results GlyRs is composed by 3 α and 2 β-subunits, and an average spinal cord synapse contains around 80 GlyRs and 250 scaffold molecules. These data are fundamental to relate the magnitude of regulatory and plasticity mechanisms acting on glycinergic transmission, with quantitative changes in molecule numbers at spinal cord synapses. My research has shown how absolute quantitative approaches can help achieve a more detailed insight into the organization of complex molecular assemblies and their dynamic regulation.

De nombreuses données cliniques et expérimentales suggèrent l'existence de liens importants entre thermoception et nociception. Il a par exemple été montré que la qualité de la sensation douloureuse chez des patients souffrant de douleurs centrales dépend de l’intégrité des voies de la thermoception. Sur la base de ces données, il a été suggéré que ces douleurs pourraient être liées à une réduction de l'inhibition normalement exercée par les systèmes thermoceptifs sur les systèmes nociceptifs et, de façon plus générale, que la douleur pourrait être un constituant du système homéostasique. Pour valider ces hypothèses, nous avons conduit 2 études chez des volontaires sains durant lesquelles nous avons utilisé une grille thermique comme test de douleur. Le contact cutané avec cette grille provoque 2 sensations à type de brûlures: la chaleur paradoxale (CP) et la douleur paradoxale (DP). Dans une 1ère étude, nous avons recherché si ces 2 sensations étaient distinctes ou s'il existait un continuum. En étudiant plusieurs dizaines de combinaisons thermiques chez des volontaires, nous avons retrouvé que l’apparition de la CP précédait systématiquement celle de la DP, et que l’intensité de la CP augmentait progressivement jusqu’à l’apparition de la DP. Nos résultats indiquent qu’il existe une continuité entre les 2 sensations paradoxales et, par voie de conséquence, confirment l'existence de liens forts entre nociception et thermoception. Dans une seconde étude, nous avons évalué l’impact d’un challenge thermique (chaud et froid) sur le seuil d’apparition de la DP chez 15 volontaires. La mise en jeu de la thermorégulation par un réchauffement actif a été associée à une élévation du seuil d’apparition de la DP. Une relation directe a été retrouvée entre la variation de la température corporelle et le seuil de DP. L’existence d’un impact des challenges thermiques sur le seuil d’apparition de la DP suggère un lien entre douleur et thermorégulation. Nos résultats tendent à confirmer que la douleur a une dimension homéostasique. / Numerous experimental and clinical data suggest the existence of a strong relationship between thermoception and nociception. For example, it has been shown that the pain quality in patients suffering from central pain depends on the integrity of the thermal sensation pathway. Based on these data, some authors have suggested that this kind of pain could be related to a reduction of the inhibition physiologically exerted by thermoception on nociception, and, by extension, that pain could be a part of homeostasis. To validate this hypothesis, we conducted 2 studies in healthy volunteers using a thermal grill as experimental pain test. A cutaneous contact with the grill induces two burning sensations: paradoxical heat (PH) and paradoxical pain (PP). In a first study, we studied if there is a continuum or not between these 2 sensations. By studying decades of thermal combinations in volunteers, we found that PH systematically occurred before PP and that PH intensity gradually increased until PP appearance. Our results indicate a continuum between these two paradoxical sensations and, therefore, confirm the existence of a strong link between nociception and thermoception. In a second study, we estimated the impact of a thermal challenge (warm and cold) on the PP appearance threshold in 15 volunteers. The thermoregulation involvement by active warming was associated to an increase of PP threshold. A correlation was found between body temperature variations and PP threshold. The existence of an impact of thermal challenges on the PP threshold suggests a link between pain and thermoregulation. Our results tend to confirm that pain possesses a homeostatic dimension.

L’objectif de cette étude a été d’examiner les facteurs liés à la perception du soutien offert de la part de son partenaire, telle que rapportée par des femmes francophones ayant une condition chronique impliquant la douleur comme symptôme primaire. Cinq participantes francophones, âgées de 32 à 66 ans, ont fait partie de l’étude en participant à une entrevue semi-structurée. Les résultats ont été obtenus en utilisant la méthode d’analyse interprétative phénoménologique (Interpretative Phenomenological Analysis, [Smith & Osborn, 2003]). Les analyses ont indiqué 8 sous-thèmes classifiés parmi 3 thèmes superordonnés : 1) la perception du soutien, 2) le concept de soi, et 3) la relation de couple. Ces thèmes, ainsi que les applications empiriques et les retombées cliniques, sont discutés.

Au cours des 20 dernières années, l'utilisation de méthode de guidage par imagerie s'est progressivemen imposé comme gold standar dans nombre d'indications Interventionel antidouleur. Les modalités de guidage els plus utilisés sont la fluoroscopie et l'échographie. Le Scanner est relativement sous-utilisé dans le domaine de la prise en charge interventionnelle de la douleur, principalement en raison des difficultés d'accès et de Disponibilités pour les praticiens de la douleur. Au travers de cette thèse, nous avons montré l'intérêt du guidage scanner dans plusieurs indications avec de bons résultats, grâce à des techniques innovantes* L'Évaluation de l'alcoolisation percutanée du ganglion sphéno-palatin dans la prise en charge de ladouleur cranio-faciale réfractaire, chez 42 patients avec taux d'efficacité globale d'alcoolisation du GSP de67,2% et une durée moyenne de soulagement de la douleur de 10,3 mois. L'analyse a montré un tauxd'efficacité élevé chez les patients avec des algies vasculaires de la face (76,5%) et des syndromesdouloureux faciaux persistent (85,7%)* L' Évaluation de l'efficacité d'un méthode simplifiée d'infiltration sous scanner du nerf grandoccipital (NGO) chez 33 patients souffrant d'une névralgie occipitale avec taux de succès clinique de 86%.En cas de succès clinique, la durée moyenne de soulagement de la douleur suivant la procédure était de9,16 mois.*La comparaison deu block vs. neurolyse par radiofréqence du ganglion stellaire sous guidage scannographique dans la prise en charge du Syndrome Douloureux Régional Complexe de Type 1 du membre supérieur chez 67 patients: on retrouve une efficacité supérieure dans le groupe RFN (67,6%, 23/34) par rapport au groupe de block (21,2%, 7/33) avec un OR de 7,76.* L'Évaluation de la neurolysepar RF des nerfs ilio-inguinal et ilio hypogastrique chez les patients souffrant de douleurs ilio-inguinal et à l'aine réfractaire.• pouvait conduire à une amélioration des résultats. Dans tous les cas, le guidage par Scanner est une valeur ajoutée dans certaines indications, car elle permet en toute sécurité, le placement précis, millimétrique, de l'aiguille. Une autre solution possible afin de réduire les risques liés à certains gestes serait le développement d'une L'Étude préliminaire sur 16 patients traités par RFN a montré une réduction significative dela douleur après RFN pendant 11,8 mois.• Une deuxième étude a été menée permettant de comparer l'efficacité de la RFN et à cellede l'infiltration dans la même indication chez 42 patients: La durée moyenne de soulagementde la douleur était statistiquement supérieure (P = 0,005) dans le groupe RF (12,5 mois)comparé au groupe d'infiltration (1,6 mois).Au cours de ces études publiées, nous avons montré que l'application d'une technique existante (neurolyse, infiltration) à une nouvelle indication, ou la modification d'une technique existante après des considérations anatomiques sonde de radiofréquence unidirectionnel, capable de créer une zone d'ablation en demi sphère dont l'orientation serait contrôlable, ce qui permettrait de réduire les risques d'ablation non désirée.Enfin, il est important de rappeler, que la prise en charge interventionnelle de la douleur d'un patient s'intègre dans une prise en charge globale, centrée autour du patient. Ainsi, la prise en charge d'un patient douloureux ne pourra se faire de manière efficace qu'en prenant en compte l'ensemble des aspects de la douleur exprimé par le patient, bien au delà des seules considérations techniques d'un geste interventionnel. / Over the past 20 years, the use of imaging guidance has progressively but very rapidly evolved to become a standard practice to date, with fluoroscopy and Ultrasound being the most popular imaging guiding tools. However, CT guidance is relatively underused in the field of Interventional pain management, mainly due to acces and availabilty issues for pain physicians. Therefore, the objective of this thesis are mulitple :* to evaluate the usefulness of CT scan guidance, in applying existing neurolytic techniques(block.infiltration and neurolysis) to innovative indications, allowed by the use of such an imagingguiding tool.* to evaluate the clinical effectiveness of these novel indications* Finally, to emphasize on the importance of the clinical aspects of Interventional pain managementAfter after having reminded the definitions of the different existing techniques (neural blocks, infiltration, neurolysis) and detailed existing materials (Local anesthestics, Steroids, Chemical Neurolysis, Physical Neurolysis), a brief description of existing indication of Interventional Pain will be made. Emphasis will then be made on the assessment of innovative interventional CT Guided pain techniques in various refractory pain syndromes :- Evaluation of Alcohol percutaneous neurolysis of the sphenopalatine ganglion in the management of refractory cranio facial pain , in 42 patients : overall efficacy rate of alcohol SPN was 67.2% with a mean pain relief duration of 10,3 months. Analysis showed a higher efficacy rate in patients with Cluster Headaches (76.5%) andPersisting Facial Idiopathic Pain (85.7%)- Evaluation of the efficacy of a simplified CT guided greater occipital nerve (GON) infiltration approach inthe management of occipital neuralgia (ON) in 33 patients : Clinical success rate was 86%. In case of clinicalsuccess, mean pain relief duration following procedure was 9.16 months.- Evaluation of CT-guided Stellate Ganglion Blockade vs. Radiofrequency Neurolysis in the Managementof Refractory type I Complex Régional Pain Syndrome of the Upper Limb in 67 patients : analysis performed onthe blockade and RFN groups showed a significantly (P<0.0001) higher success rate in the RFN group (67.6%,23/34) compared with thé blockade group (21.2%, 7/33) with an OR of 7.76.- Evaluation of CT Guided ilio inguinal (II) and ilio hypogastric Radiofrequency Neurolysis (RFN) inpatients with refractory ilio-inguinal and groin pain.* Preliminary Study on 16 patients treated with II RFN showed significant pain reductionafter RFN with a mean pain relief of 11,8 months.* A second study was conducted to compared the effectiveness of RFN and Infiltration in thesame indication in 42 patients : Mean duration of pain relief was statistically significant (P = .005)in the RF group (12.5 months) compared to the infiltration group (1.6 months).Throughout these published studies, we hâve shown that the application of an existing neurolytic technique in a new indication, or modifying an existing technique after anatomical considerations may lead to either higher efficacy rates, longer pain reliefs, or safer procedures. In ail cases, CT guidance is an added value to any procédures as it allows safe, précise accurate and effective needle placement in most procedures. Another possible solution to reduce procedure related risks discussed in this thesis, is the development of a unidirectional radiofrequency probe, capable of producing tissue destruction only on one half on the probe thereby creating a half mooned shaped thermal zone, which would reduce the risk of surrounding unwanted tissue damage. This topic merits further studies and development as possible everyday implications are numerous .

Le syndrome du muscle piriforme (SMP) est une entité clinique probablement méconnue et sous-estimée en pratique courante. L'objectif de ce travail est d'apporter des arguments permettant d'aider à concrétiser la réalité de la responsabilité du muscle piriforme dans la souffrance provoquée sur le nerf ischiatique lors de son passage dans le foramen infra-piriforme.A partir de ("évaluation des rapports anatomiques locaux certaines manœuvres susceptibles de provoquer les contraintes du muscle piriforme sur le nerf ischiatique semblent plus sensibles et spécifiques. C'est ce qui est mis en évidence dans ce travail pour les manœuvres de Freiberg, PAIR et de Beatty. Il valide également la manœuvre « TG-CL » que nous mettons en avant.Pour optimiser le diagnostic de SMP, nous avons élaboré un score clinique à partir de 12 items. Ce score a été évalué sur une série personnelle de 250 patients comparés à 30 témoins avec conflit disco-radiculaire et 30 témoins sains. La sensibilité et la spécificité du score étaient respectivement de 96,4% et 100%, alors que la valeur prédictive était de 100% et la valeur prédictive négative de 86,9%. Pour les patients avec SMP nous avons proposé une prise en charge thérapeutique standardisée centrée sur le muscle piriforme. Le protocole médicamenteux et rééducatif permet d'obtenir 51,2% de guérison. Cent vingt deux patients en échec ont bénéficié d'injections de toxine botulinique. Les résultats évalués par l'EVA étaient très bons et bons dans 94 cas (77%), moyens dans 8 cas (7,4%) et mauvais dans 19 cas (15,6%). Quinze des 19 patients en échec ont été pris en charge chirurgicalement avec de très bons et bons résultats dans 12 cas / The piriformis muscle syndrome ( PMS ) has remained an ill-defined entity. It is a form of entrapment neuropathy involving compression of the sciatic nerve in the infrapiriformis canal. Our objective is, on the basis of anatomical descriptions of the piriformis muscle, to provide support for pathophysiological hypotheses. The manoeuvres that we have been reviewed are aimed at putting the piriformis muscle under stress in a variety of situation. We favour the PAIR and Freiberg stretching manoeuvres and Beatty's resisted contraction manoeuvre. When hip flexion surpasses 90°, the piriformis muscle is stretched in lateral rotation, and we have consequently laid emphasis on the manoeuvre we have termed Heel Contra-Lateral Knee (HCLK).To optimize the diagnosis of SMP , we developed a clinical score from 12 items. This score was evaluated on a personal series of 250 patients compared to 30 controls with disco-radicular conflict and 30 healthy controls. Sensitivity and specificity of the score were 96.4 % and 100 %, respectively, while the positive predictive value was 100 % and the negative predictive value of 86.9 %.Therapeutic management consists primarily of rehabilitation, making the patient aware of the benefits of daily self rehabilitation exercises. Combined medication and rehabilitation treatments had a cure rate of 51,2%.Hundred and twenty-two patients (48,8%) were unresponsive to treatment and received OnabotulinumtoxinA. Visual Analogue Scale (VAS) results were Very good/ Good' in 77%, 'Average' in 7,4% and 'Poor' in 15,6%. Fifteen of 19 patients unresponsive to treatment underwent surgery with Very good/ Good' results in 12 cases

Ce travail de thèse vise à étudier la dynamique psychique des sujets douloureux chroniques ainsi qu’à évaluer l’incidence d’une prise en charge hypnothérapeutique sur le fonctionnement psychique au sein de cette population. Cette recherche repose sur la mise en place d’une méthodologie incluant la passation du test de Rorschach, du test de l’arbre malade, et du test de MMPI-2, auprès d’une population de 36 sujets constitués en groupe clinique et témoin. Les résultats témoignent, chez les sujets douloureux chroniques, d’un fonctionnement psychique marqué par la présence d’un Moi ne parvenant pas à déployer une mobilisation défensive suffisamment efficiente pour restaurer un équilibre face à l’effraction somato-psychique que représente la douleur. Suite à la prise en charge hypnothérapeutique, les résultats révèlent des modifications au niveau de la dynamique psychique. Ils témoignent d’un renforcement de l’instance moïque permettant des remaniements au niveau de la sphère affective, de la qualité du rapport à la réalité ainsi qu’une restauration narcissique. La prise en charge engendre par ailleurs des ajustements au niveau de la consistance des limites de l’image du corps. L’incidence des modalités de fonctionnement psychique sur les effets de la prise en charge hypnothérapeutique semble fonction du niveau de psychopathologie présenté par les sujets. Les résultats obtenus traduisent les potentialités de l’hypnose en tant que technique psychothérapeutique. La prise en charge hypnothérapeutique semble exercer une incidence au niveau de l’image du corps et de l’instance moïque à même de contribuer à la restauration de l’équilibre psychique / This thesis work seeks to study the psychic dynamic of chronic pain subjects, as well as to assess the impact of a hypnotherapeutic treatment on the psychic functioning in this population. This research strategy relies on the following methodology: Rorschach test, ill tree test, MMPI-2 test, on a 36-subject population distributed in a clinical group and a witness group. On chronic pain subjects, results show a psychic functioning pronounced by the presence of an Ego that can not deploy sufficient protection to re-establish a balance following a somatopsychic break that the pain represents. Following a hypnotherapy, results show modifications of the psychic dynamic. They show a strengthening of the ego allowing a revision of the emotional sphere, as well as a better relation to reality and a narcissistic restoration. The treatment generates a better the perception of body image. The impact of psychic functioning from the effects of the hypnotherapy treatment seems to be related to the psychopathology level of the subjects. Results show that hypnosis can potentially be used as a psychotherapeutic technique. Hypnosis treatment seems to exercise an effect on the body image and the ego that may contribute to the restoration of the psychic balance

En état de douleur chronique, la sensibilisation centrale s’accompagne d’une modification de l’équilibre excitation/inhibition en faveur d’une excitation accrue de la corne dorsale de la moelle épinière. Cet équilibre implique des molécules d’adhérence telles que les neuroligines postsynaptiques (NLs). Dans une première partie de notre travail de thèse, nous avons étudié la régulation éventuelle de ces protéines dans un modèle de douleur neuropathique (Spinal Nerve Ligation, SNL) chez le rat. Nos données ont montré une surexpression inattendue de la NL2, généralement associée à l’inhibition, alors que l’expression de la NL1, généralement associée à l’excitation, ne change pas. Le blocage de l’expression de NL2 in vivo par application intrathécale de siRNA, a produit des effets anti-nociceptifs réversant de façon significative l’allodynie mécanique observée chez les rats SNL. L’étude ultérieure des partenaires pré- et postsynaptiques de NL2, a démontré une co-variation spécifique avec PSD95, une protéine d’échafaudage des synapses excitatrices. De plus, une approche par co-immunoprécipitation a mis en évidence une augmentation significative des interactions protéiques NL2 /PSD95 chez les rats SNL. Enfin, cette association inhabituelle en condition neuropathique, est apparue liée à la surexpression spécifique de NL2(-), un variant d’épissage de NL2 normalement minoritaire en condition physiologique. La surexpression, l’augmentation d’association avec PSD95, et l’effet pro-nociceptif inattendu de la NL2 « inhibitrice » en condition de douleur neuropathique, indiquent une permutation fonctionnelle de la NL2 de l’inhibition vers l’excitation modifiant le rapport synaptique en faveur d’une excitation globale plus élevée dans la corne dorsale.Dans une deuxième partie du travail, nous avons exploré le rôle des molécules d’adhérence NLs dans la sensibilisation spinale associée à un autre type de douleur chronique, à savoir la douleur cancéreuse, sur un modèle de cancer de l’os chez le rat. L’étude de l’expression des NLs et de leurs partenaires, a montré une augmentation d’expression spécifique de la NL1 et de S-SCAM, une autre protéine d’échafaudage des synapses excitatrices. D’autre part, d’après la littérature, ce modèle se caractérise par une importante activation gliale dans les cornes dorsales de la moelle épinière, se traduisant notamment par une astrogliose massive. Cependant, nous avons montré que dans le modèle utilisé, il n’y avait aucune variation ni de marqueurs classiques de l’activation astrocytaire (GFAP, S100β), ni des marqueurs microgliaux (OX-42 et Iba1). Au contraire, tous ces paramètres étaient effectivement augmentés dans la corne dorsale ipsilatérale d’animaux neuropathiques. Ces résultats suggèrent que, contrairement à ce qui a été décrit précédemment, la douleur cancéreuse d’origine osseuse n’est pas nécessairement corrélée à une surexpression spinale des marqueurs de la glie réactive, tandis que la douleur neuropathique l’est.En conclusion, nos résultats obtenus dans le modèle de douleur cancéreuse montrent un phénotype concernant des molécules impliquées dans la formation, la spécification et la modulation des synapses, bien différent de celui que nous avons mis en évidence dans le modèle de douleur neuropathique. Nous montrons notamment dans les deux modèles, une implication bien distincte des molécules d’adhérence NLs et de la glie confortant les données de la littérature indiquant que ces deux grandes catégories de douleur chronique ont chacune une signature propre. De plus, nos résultats ouvrent la perspective d’identifier de nouveaux diagnostics et/ou de nouvelles possibilités thérapeutiques, en ciblant spécifiquement les NLs. / In chronic pain states, central sensitization is associated with a modification in the excitation/inhibition balance toward increased excitation in the spinal dorsal horn. This balance involves adhesion molecules such as the postsynaptic Neuroligins (NLs). In a first part of our thesis work, we investigated the putative regulation of these proteins in the Spinal Nerve Ligation (SNL) model of neuropathy in the rat. Our data showed an unexpected upregulation of NL2, usually associated to inhibition, whereas expression of NL1, usually associated to excitation, did not change. The in vivo expression blockade of NL2 by intrathecal injection of siRNAs, produced specific antinociceptive effects, significantly reversing the SNL-induced mechanical allodynia. Subsequent study of pre- and postsynaptic NL2 partners, demonstrated a specific co-variation with PSD95, a scaffolding protein of excitatory synapses. Moreover, a co-immunoprecipitation approach showed a significant increase of NL2/PSD95 protein interactions in SNL rats. Finally, this unusual association in neuropathic conditions, appeared to be linked to specific over-expression of NL2(-), a NL2 splice variant usually a minority in physiological conditions. Over-expression, increased association with PSD95, and unexpected pronociceptive effect of the “inhibitory” NL2 in neuropathic pain condition, suggest a functional shift of NL2 from inhibition to excitation changing the synaptic ratio toward higher overall excitation in the dorsal horn.In a second part of our work, we investigated the role of the NLs adhesion molecules in spinal sensitization associated with another type of chronic pain, namely cancer pain, using a rat model of bone cancer. The study of the expression of NLs and partners, showed a specific increase in the expression of NL1 and S-SCAM, another postsynaptic scaffolding protein at excitatory synapses. Moreover, according to the literature, this model is characterized by a strong glial activation in the spinal dorsal horn, identified especially by a massive astrogliosis. However, we showed that in the bone cancer model used, there was no variation, neither in the classical markers of astrocyte activation (GFAP, S100β), nor in microglial markers (OX-42 et Iba1). On the contrary, all these parameters did actually increase in the ipsilateral dorsal horn of SNL neuropathic rats. These results suggest that, at odd with what was previously described, bone cancer pain is not necessarily correlated with a spinal overexpression of markers of reactive glia, whereas neuropathic pain is.In conclusion, our results obtained with the cancer pain model, show that the molecules involved in the formation, specification and modulation of synapses, yield a phenotypes clearly different to the one evidenced in the model of neuropathic pain. More particularly, we show in the two models, a well distinct involvement of the NL adhesion molecules and of glia, reinforcing reports from the literature, which indicate that the two important categories of chronic pain, cancer and neuropathic, each have a peculiar signature. Moreover, our results raise the possibility that new diagnosis and/or new therapeutic possibilities may emerge from targeting NL expression

Chez les vertébrés, la douleur est perçue par des neurones spécialisés, les nocicepteurs, dont le corps cellulaire est localisé dans les ganglions de la racine dorsale (DRG) et qui présentent une grande hétérogénéité. Nous cherchons donc à identifier de nouveaux marqueurs des sous populations de nocicepteurs afin de pouvoir comprendre cette diversité et d’attribuer des fonctions physiologiques précises à ces différentes sous-populations neuronales. Nous avons identifié le gène GINIP, spécifiquement exprimé dans une sous populations de nocicepteurs non peptidergiques et définissant deux classes particulières de neurones : les neurones MRGPRD+ et les C-Low Threshold MecanoReceptors (C-LTMRs). Durant ma thèse, j’ai cherché à savoir quelles modalités sensorielles sont détectées et transmises par la population GINIP+. Pour cela, j’ai tiré avantage d’un modèle murin ginip généré au laboratoire, permettant d’éliminer spécifiquement les neurones GINIP+ au sein des neurones du DRG. J’ai pu démontrer que l’ablation ciblée de ces neurones entraine une diminution de la douleur induite par l’injection de formaline, cela sans affecter la sensibilité thermique ou mécanique. Sachant que les neurones MRGPRD positifs ne sont pas impliqués dans la réponse douloureuse induite par l’injection de formaline, mais jouent un rôle primordial dans la mécano sensibilité en condition normale et pathologique, notre étude montre que la réponse douloureuse induite par l’injection de formaline est due à l’activation des C-LTMRs. En conclusion, notre étude révèle que les C-LTMRs agissent en tant que puissants modulateurs des douleurs chimiques et mécaniques. / Primary sensory neurons are heterogeneous by myriad of molecular criteria. However, the functional significance of this remarkable heterogeneity is just emerging. Here we used our recently generated ginip mouse model to selectively ablate the cutaneous free nerve endings MRGPRD+ neurons and the C-Low threshold mechanoreceptors (C-LTMRs). Ablation of GINIP-expressing neurons led to a significant decrease of formalin-evoked first pain and a complete absence of the second phase pain response, without affecting thermal or mechanical sensitivity. Knowing that MRGPRD+ neurons are dispensable for formalin-evoked pain and that these neurons play a critical role in acute and injury-induced mechanical pain, our data demonstrate that formalin-induced pain hypersensitivity is primarily transduced via C-LTMRs, and suggest that C-LTMRs and MRGPRD+ neurons play antagonistic roles in transduction of acute and injury-induced mechanical pain. Therefore, our results suggest that C-LTMRs act as strong modulators of chemical and mechanical pain signals.