« Il faut souffrir pour guérir ». Ce dicton se prête particulièrement bien au cancer. Les effets secondaires de ses traitements ont un impact majeur tant sur le plan physique que psychologique et social. Comment se gèrent au cœur de la relation soignant/patient, la douleur et la souffrance qui découlent des thérapies et de l’hospitalisation ?Comment le triangle soignants/patients/proches s’organise autour de la maladie ?Comment les soignants arrivent-ils à soigner lorsque tenter de guérir c’est faire mal ?Enfin, comment les patients essaient de tenir bon et de s’en sortir dans le quotidien ?Telles sont les questions posées par ma recherche basée sur un terrain dans deux services d’hématologie en Belgique et en Angleterre. Une attention particulière est portée aux différences entre ces deux terrains. Je tente également d’aborder, via cette expérience concrète, les présupposés et les représentations culturelles liées à la thanatologie et à la douleur au niveau médical en Europe. / Doctorat en Sciences politiques et sociales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Cette thèse porte sur la compréhension de l'expérience de la douleur chronique à travers les rôles de facteurs psychosociaux : Douleur chronique comprise en tant que « douleur en situation » et socialement construite, et expérience de la douleur enracinée dans et par la vie sociale. L'expérience est ainsi fonction des significations et du sens que le sujet donne à ses situations de douleur, par l'importance des théories subjectives ou 'profanes' et des représentations sociales. De ce fait, la compréhension de l'expérience de la douleur nous amène à penser le rôle du savoir expérientiel des patients, et ainsi la place du « patient-expert » dans le système de soin. Nous explorons, par ailleurs, le fait que l'expérience, le sens donné à la douleur et le vécu auraient un lien avec la qualité de vie et la souffrance psychologique. Nos intérêts s'élargissent ainsi à la compréhension des déterminants de la qualité de vie et de la santé psychologique, notamment à travers le rôle du rapport au temps et des insertions sociales des patients. De façon plus élargie, cette thèse porte également sur les déterminants de la participation aux études longitudinales et à la prise en charge des patients au long court. En conséquence, nous inscrivons cette présente thèse dans un cadre pluriméthodologique avec des données quantitatives et discursives dans un objectif de triangulation. / Our research cover the comprehension of the experience of chronic pain through the role of psychosocial factors. These diseases are understood as "pain in situation" and socially constructed; their experience is related to and conditioned by social life. Experience becomes function of meanings and sense that patients give to their pain situations, by the importance of subjective and 'profane' theories, and social representations. Therefore, the understanding of pain experience leads us to question the role of patients' experiential knowledge and the position of the "expert patient" in the health care system. In addition, we explore the fact that the experience and the meaning gave to the pain may be related to quality of life and psychological suffering. Our interests thus broaden to include the understanding of quality of life and psychological health determinants, especially through the role of the relation to psychological time and patients' social insertions. More generally, we study the determinants of involvement in longitudinal studies and long-term patients care. Consequently, we incorporate our research interests within a multi-methodological framework using quantitative and discursive data to create triangulation

Le syndrome de fragilité est devenu le concept le plus étudié ces dix dernières années par les gériatres, de par le vieillissement rapide de la population Française et mondiale et pour l'intérêt en terme de prévention globale que ce syndrome pourrait représenter. L’ intérêt qu’ apporte ce nouveau concept de plus en plus consensuel est en effet sa capacité à définir une personne âgée comme étant une entité fonctionnelle et multidimensionnelle (cognitive, thymique et sociale) pouvant être réversible. A partir de la, l’élaboration d'une stratégie par les médecins, afin de dépister les patients les plus fragiles pourrait permettre d’éviter les stades irréversibles de la perte d’autonomie, l’institutionnalisation et la surmortalité. Cela aurait probablement des conséquence s possibles en matière de santé publique. Un des facteurs de risque possible de la fragilité est la douleur chronique qui a toujours été considérée à tord comme un simple symptôme prévalent chez les personnes âgées et non pas comme une maladie soit une entité clinico - pathologique complexe pouvant interagir avec la fragilité. Dans ce travail, nous avons étudié les mécanismes physiopathologiques communs qui lient le syndrome de fragilité à la douleur chronique , leur interaction et l’ intérêt que peut susciter l’optimisation du dépistage de la douleur chronique chez les personnes âgées dans l’évaluation des personnes les plus fragiles. Nous proposons à travers de nouveaux projets de recherche clinique prospectifs , de démontrer au - delà d e la relation possible entre la fragilité et la douleur persistante, le rôle que pourrait jouer les médicaments essentiellement analgésiques dans la réversibilité de ce syndrome / The frailty concept has become the most studied one over the past decade , by the rapid aging of French and the world population and for the interest in terms of overall prevention that this syndrome could represent. The advantage brought by this ne w concept increasingly consensual relies on its ability to define elderly as a m ultidimensional functional entity (cognitive, social and mood) being reversible. Caregivers have to start before to tailor a care plan by screening for the frailest patients in order to avoid irreversible stages of frailty, ( institutionalization and mortal ity ) . This probably would have possible consequences for public health. One of the possible risk factors for fragility is persistent pain which has always been wrongly considered as a mere prevalent symptom in o lder people and not as a clinical and patholo gical entity that can interact with the complex fragility syndrome. In this work, we studied the common pathophysiological mechanisms that link frailty to pain, their interaction and the interest that may lead to optimize screening of pain in older adults within frailty evaluation. We offer through new clinical research projects looking to demonstrate beyond the possible relationship between fragility and persistent pain, the potential role of analgesic drugs mainly in the reversibility of this syndrome

Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les antidépresseurs ont un effet antiallodynique qui dépend de la stimulation des récepteurs β2-adrénergiques. Ceux-ci stimulent la production d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) régulé par les phosphodiestérases de type 4 (PDE4). Nous avons ici étudié l’effet d’inhibiteurs de PDE (iPDE) sur la douleur neuropathique, grâce à des approches de pharmacologie comportementale chez la souris complétées par de l’imagerie calcium et des approches moléculaires. Nos résultats montrent un effet antiallodynique des iPDE4 et des iPDE5. L’action des iPDE4 est liée à une diminution d’expression du TNFα dans le ganglion rachidien et au recrutement des récepteurs delta des opioïdes. Celle des iPDE5 nécessite à la fois les récepteurs mu et delta. Nous montrons aussi que l’action d’un iPDE4 dépend de la dose, l’activation de cellules gliales semblant corrélée à l’effet antiallodynique à faible dose, alors que celle des neurones à forte dose a un effet pronociceptif via les récepteurs TRPV1. / Antidepressants have an antiallodynic action that is dependent on β2-adrenoceptor stimulation. These receptors stimulate the cAMP production, which is regulated by type 4 phosphodiesterases (PDE4). Here, we studied that action of PDE inhibitors (iPDE) on neuropathic pain, using behavioral pharmacology approaches in mice, completed by calcium imaging and molecular approaches. Our results show the iPDE4s and iPDE5s have an antiallodynic action. The iPDE4s act through a decreased expression of TNFα in dorsal root ganglia and the recruitment of the delta opioid receptors. The action of iPDE5 requires both mu and delta opioid receptors. We also show that the action of an iPDE4 depends on the dose, the activation of glial cells at low dose being correlated with an antiallodynic action, while the recruitment of neurons at higher doses has a pronociceptive action via TRPV1 receptors.

Les douleurs neuropathiques, celles qui sont provoquées par des lésions du système nerveux central ou périphérique, sont les plus difficiles à traiter du fait de leur résistance aux traitements antalgiques classiques. Les traitements utilisés aujourd’hui font appel à des classes thérapeutiques non spécifiquement ciblées sur la douleur, en particulier des antidépresseurs et des anticonvulsivants. Leur efficacité limitée ne repose en fait que sur des observations empiriques. Une meilleure connaissance des processus physiopathologiques sous-tendant les douleurs neuropathiques constitue un préalable à toute innovation thérapeutique, et c’est à cette fin que je me suis appliqué à développer deux modèles de douleurs neuropathiques chez le rat pour en étudier les caractéristiques comportementales, fonctionnelles, cellulaires et biochimiques. Le premier modèle visait à l’induction d’une douleur neuropathique centrale provoquée par la section complète de la moelle épinière au niveau thoracique (T8-T9) ; le second a consisté à injecter, directement au niveau spinal, par voie intrathécale (i.t.), le facteur neurotrophique BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor ; dont l’implication dans les voies de signalisation nociceptive est bien établie dans la littérature). Dans les deux cas, les conséquences pro-algiques de ces interventions ont été comparées à celles induites par la ligature unilatérale du nerf sciatique, qui constitue encore aujourd’hui un modèle classique, mais très imparfait, d’une douleur neuropathique périphérique. Dès le 2ème jour après la section spinale, et jusqu’au moins deux mois plus tard, les rats lésés présentent une forte allodynie mécanique (test des filaments de von Frey) dans le territoire cutané juste en avant de la lésion. Cet effet traduit bien une neuropathie centrale car il n’existe pas chez les rats « sham » qui ont subi l’intégralité de l’intervention chirurgicale à l’exception de la section spinale. L’allodynie mécanique est associée à une induction significative de l’expression (RTqPCR) de marqueurs de souffrance neuronale (ATF-3) et d’activation microgliale (OX-42, récepteurs P2X4, P2X7 et TLR4) et astrocytaire (GFAP), ainsi que du BDNF et de cytokines pro-inflammatoires (IL-1ß, IL-6, TNF-α), mais de façon plus transitoire, ceci dans les ganglions de racines dorsales et/ou la moelle épinière dorsale (comme à la suite de la ligature du nerf sciatique, mais avec des cinétiques différentes). Pour sa part, l’injection intrathécale i.t. d’une dose infra-nanomolaire unique de BDNF (0.3 – 3.0 ng) induit aussi une forte allodynie et une hyperalgésie mécaniques, au niveau des pattes postérieures, qui se développent en 3-5 jours, et perdurent pendant deux semaines. Cependant, au contraire de la section spinale (et de la ligature du nerf sciatique), l’injection i.t. de BDNF ne provoque pas d’activation microgliale ni d’induction de cytokines. Elle entraine en revanche une auto-induction du BDNF, qui semble clé pour l’hyperalgésie puisque celle-ci peut être, en grande partie, supprimée par l’administration d’un inhibiteur du récepteur TrkB du BDNF, la cyclotraxine B (20 mg/kg i.p.), comme d’ailleurs l’hyperalgésie induite par la ligature du nerf sciatique. Au plan pharmacologique, un antalgique opiacé comme le tapentadol s’est révélé efficace dans les deux modèles. De même, les anticonvulsivants, comme la prégabaline et la gabapentine, ont réduit la douleur neuropathique chez les rats injectés par le BDNF i.t. et chez les rats CCI-SN. En conclusion, il semble que l’injection intrathécale de BDNF, qui évite la réalisation de lésions par intervention chirurgicale, puisse constituer un nouveau modèle pertinent de douleur neuropathique chez le rat. De plus, nos résultats laissent à penser que le blocage de la voie de signalisation BDNF-TrkB pourrait ouvrir de nouvelles pistes pour la réduction des douleurs neuropathiques périphériques. (...) / Neuropathic pain, caused by lesions of central or peripheral nervous system, is difficult to treat because of its resistance to classical antalgic treatments. Most of pharmacotherapeutic treatments of neuropathic pain (antidepressants, anticonvulsants) currently used are only based on empirical data and are not specifically aimed at relieving pain. Better knowledge of the mechanisms underlying neuropathic pain is an absolute prerequesite to develop new and innovative treatments. With the aim of contributing to elucidate these mechanisms, I developed two models of neuropathic pain in rats, and studied their behavioral, pharmacological, cellular and biochemical characteristics. The first model consisted of the induction of central neuropathic pain by complete transection of the spinal cord at T8-T9 level. The second one consisted of the administration of BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor; which implication in nociceptive signaling pathways is well established in the literature), directly at the spinal level, via intrathecal (i.t.) injection. In both cases, pro-algesic consequences of these interventions have been compared to those induced by unilateral ligation of the sciatic nerve, which is still considered as a classical, although not really satisfactory, model of peripheral neuropathic pain. From the second day after spinal cord transection up to (at least) 2 months later, lesioned rats developed a strong mechanical allodynia (von Frey filaments test) within a limited cutaneous territory just rostral to the surgical scar. This effect really reflected central neuropathic pain because it did not occur in control, « sham operated » animals, that underwent the same surgical intervention except the spinal cord transection. Mechanical allodynia was associated with marked overexpression of markers of neuronal injury (ATF-3), microglial activation (OX-42, P2X4, P2X7 and TLR4 receptors), astrocyte activation (GFAP), as well as upregulation of transcripts encoding BDNF and pro-inflammatory cytokines (IL-1ß, IL-6 and TNF-α, but only transiently for the latter cytokine), in dorsal root ganglia and/or spinal cord. Therefore, spinal cord transection triggered a strong neuroinflammatory reaction, like that occurring after peripheral nerve lesion, but with different time course and amplitude. On the other hand, intrathecal injection of an infra-nanomolar dose of BDNF (0.3 – 3.0 ng) also induced a strong mechanical allodynia and hyperalgesia at hindpaw level, which developed within 3-5 days and lasted for at least two weeks. However, in sharp contrast with spinal cord transection (and sciatic nerve ligation), i.t. injection of BDNF did not induce any microglial activation and/or proinflammatory cytokines upregulation. Intrathecal (exogenous) BDNF-induced (endogenous) BDNF auto-induction might play a key role in the maintenance of i.t. BDNF-induced hyperalgesia as the latter can be reversed by pharmacological blockade of the BDNF receptor TrkB (with cyclotraxin B at 20 mg/kg i.p., which also reversed sciatic nerve ligation-induced hyperalgesia). Pharmacological investigations showed that the opioid antalgic drug tapentadol and anticonvulsants such as pregabalin and gabapentin efficiently reduced neuropathic pain in i.t. BDNF i.t. as well as in sciatic nerve-ligated rats. Accordingly, intrathecal injection of BDNF might represent a new non-surgical model of neuropathic pain in rats. Moreover, our results indicate that blockade of BDNF-TrkB signaling could open new therapeutic perspectives for alleviating peripheral neuropathic pain. This innovative pharmacological approach should also be explored in the case of central neuropathic pain caused by spinal cord injury.

RésuméLes études cliniques et expérimentales ayant recours à la méditation de Pleine Conscience (PC) ont démontré l’efficacité de cette procédure dans l’amélioration de nombreuses manifestations psychopathologiques (anxiété, dépression), ainsi que dans la prise en charge des détresses émotionnelles provoquées par les pathologies chroniques (douleur, psoriasis). Ces prises en charge ciblent prioritairement les interactions dysfonctionnelles que le sujet initie et/ou perçoit avec les évènements internes et externes qu’il rencontre, et s’inscrivent donc dans la théorie des systèmes complexes. Cette théorie s’intéresse à l’entre rapport actif ou entre accordage (Abram, 1996) qui permet l’émergence d’une spécification mutuelle (Varela, 1993) du sujet et de son monde, et qui considère que le fait de jouer modifie les règles du jeu (Gleick, 2008).L’objectif de cette thèse est d’adapter un programme MBCT (mindfulness based cognitive therapy) pour une population de patients âgés douloureux chroniques, et d’évaluer sa faisabilité et son efficacité sur l’intensité douloureuse, la fonctionnalité et la régulation émotionnelle.L’adaptation proposée est attentive à la fois aux spécificités des personnes âgées qui manifestent une diminution de leurs ressources attentionnelles, mais aussi aux déterminants singuliers de ce type de programme qui entraine l’attention et la capacité à passer d’un mode opératoire discursif-analytique à un mode opératoire sensori-perceptif.Une des originalités de l’étude est d’adopter une méthode mixte, quantitative et qualitative, pour tester « si ça marche » et « comment ça marche » selon le sujet lui-même (Masson & Hargreaves, 2001).Les résultats rapportent que 86.1 % des participants ont complété le programme de 8 semaines et continuent à s’entrainer seuls trois mois après. Les résultats quantitatifs ont démontré des améliorations au niveau de l’intensité de la douleur, de la fonctionnalité avec la douleur, et une augmentation de l’utilisation des stratégies de régulation émotionnelle internes fonctionnelles qui demandent un effort volontaire conscient, et facilitent l’accomplissement des objectifs et du bien-être. Les résultats qualitatifs distinguent différents thèmes reflétant les effets bénéfiques du programme selon les participants. Le thème principal rapporté par tous les participants est « l’attention », elle-même liée à l’« apaisement émotionnel » et aussi très souvent à un changement graduel ou radical dans la relation avec les évènements et/ou une « autre vision ».L’adaptation du programme MBCT pour des personnes âgées souffrant de douleurs chroniques est donc faisable et efficace. Un des leviers thérapeutiques semble être l’entrainement attentionnel qui permet de développer une certaine qualité de l’état attentionnel. Cette qualité de l’attention faciliterait un ajustement plus écologique, reflété par l’apaisement émotionnel. / AbstractClinical and experimental studies using Meditation Mindfulness (MM) have demonstrated its effectiveness in improving many psychopathological symptoms (anxiety, depression), and emotional distress caused by chronic diseases (pain, psoriasis).These therapeutics primarily target the dysfunctional interactions initiated and/or perceived by the subject in relationship with internal and external events he encounters. They refer to the theory of complex systems, which focuses on adjustment and on emergence of mutual specification (Varela et al., 1993) between the subject and its environment, and think that playing changes the rules of the game (Gleick, 2008).The aim of this PhD research work is to adapt a MBCT (mindfulness based cognitive therapy) program for chronic pain older adults, and evaluate its feasibility and efficacy on pain intensity, function and emotional regulation.The proposed adjustment takes into account both the age related specificities on attentional resources, but also the program’s characteristics about training of attention and training to switch from linguistic-analytical to sensory-perceptual processing.One original feature of the study is the use of an integrated methodology, quantitative and qualitative, to test "if it works" and "how it works" as described by participants themselves (Masson & Hargreaves, 2001).The overall completion rate was 86.1 % at the end of the program (8 weeks) and the majority of participants continued to meditate at 3 months after the end of the program (3-month follow-up), suggesting that this intervention was feasible and acceptable in chronic pain older adults. Based on quantitative analyses results, the program appeared to have a beneficial effect on pain intensity, physical function and the internal and functional emotional regulation strategies. These specific strategies are those who require the greatest effort, need conscious voluntary process, facilitate the accomplishment of one’s goal and promote well-being. Based on qualitative analyses results, the main process involved in therapeutic change is the core theme “attention” always coupled with an “emotional appeasement”, and very often with “radical transformation” and “other vision”.This work demonstrates that an adapted MBCT program is feasible in CP older adults. The core theme “attention” seems to be the therapeutic lever of the adapted MBCT in CP older adults. The attentional training would enable to develop an attentional quality, allowing for ecological adaptation and reflected by emotional appeasement.

La douleur abdominale aiguë (DAA) est un problème de santé publique du fait de sa fréquence, du large éventail de pathologies causales et de son enjeu thérapeutique avec une nécessité d'opérer rapidement les patients à risque et de ne pas opérer la plupart des patients. Le retard ou l'insuffisance diagnostique d'une urgence abdominale, qu'elle soit non traumatique (en particulier en cas de strangulation, d'ischémie digestive ou de péritonite) ou traumatique, entrainera une augmentation de la morbi-mortalité. Il est donc primordial que la prise en charge diagnostique et thérapeutique repose sur de l'Evidence-Based Médecine, intégrant une expertise clinique avec les meilleurs examens para-cliniques dont les performances ont été validées par les recherches scientifiques. A ce jour, c'est la tomodensitométrie (TDM) qui s'est imposée comme l'examen complémentaire de référence en cas d'incertitude diagnostique, pour l'exploration d'une DAA. Or, les études publiées sur l'apport du scanner dans les DAA ont un certain nombre de limites : elles ne s'intéressent souvent qu'à une seule pathologie donnée et ne correspondent donc pas à la situation clinique de pathologies non identifiées, elles intègrent rarement des objectifs sur l'impact thérapeutique et présentent, pour la plupart, des faibles niveaux de preuve (niveau I ou II) sur l'échelle à 5 niveaux de la classification des études diagnostiques. Quel que soit le niveau de l'étude, des outils statistiques avancés peuvent être utilisés pour diminuer les biais d'interprétation, pour prendre en compte le degré d'incertitude diagnostique clinique, pour tenir compte de la faible prévalence de certaines pathologies urgentes et pour faciliter le transfert et la généralisation des résultats obtenus à la pratique clinique. L'objectif de cette thèse est donc de présenter des outils statistiques, en analysant les forces et limites des résultats obtenus, afin d'étayer les perspectives d'intégration dans une stratégie de prise en charge clinique. Certains de ces outils statistiques sont déjà connus et largement utilisés en imagerie, d'autres sont développés essentiellement dans les études thérapeutiques et enfin, certains sont totalement innovants.Ainsi, la première partie de cette thèse est consacrée à une mise au point sur la méthodologie de la recherche en imagerie, en exposant ses caractéristiques, ses faiblesses et ses perspectives d'évolution. La deuxième partie est constituée d'une production scientifique de 5 articles, 4 d'entre eux publiés, focalisée sur les urgences abdominales traumatiques et non traumatiques, illustrant à l'aide du développement des analyses statistiques, l'apport du scanner pour améliorer certaines stratégies diagnostiques et thérapeutiques. De cette façon, les méthodes de concordance diagnostique, de régression logistique multivariée, de construction de score diagnostique et de méta-analyse bivariée avec effets aléatoires sont explicitées. Nous avons dans le dernier article proposé une méthode d'analyse statistique innovante basée sur une notion de distance permettant d'intégrer l'incertitude diagnostique représentée par les multiples hypothèses diagnostiques face à une douleur abdominale. Cette approche permet ainsi de mesurer la valeur ajoutée de la TDM à la fois en termes d'exactitude diagnostique et de confiance diagnostique, en se rapprochant de la pratique clinique quotidienne. A l'avenir, ces outils statistiques pourraient être plus largement utilisés dans la recherche diagnostique afin d'améliorer la pertinence scientifique et l'impact clinique, à l'origine d'une meilleure prise en charge des patients, et d'une meilleure utilisation des ressources économiques. / Acute abdominal pain (AAP) is a public health problem, given its frequency, the numerous specific causes and the therapeutic impact, with patients at risk requiring urgent surgical care while most patients do not require surgery. Delayed diagnosis or misdiagnosis of an abdominal emergency, whether of non traumatic (such as bowel strangulation, or bowel ischemia, or peritonitis) or traumatic origin, will lead to increased morbidity and mortality. It is thus crucial that diagnostic and therapeutic management relies on Evidence-based Medicine, integrating clinical expertise and paraclinical tests that have been validated through scientific research. To date, computed tomography (CT) has become the reference examination to investigate AAP when diagnosis is uncertain. However, published studies evaluating the value of CT in AAP, have some limits: they often focus on a specific disease, and consequently do not meet the unsorted pathologies encountered in clinical practice, they sparsely include objectives on therapeutic impact, and most show low levels of evidence (level I or II) on the five level diagnostic studies scale. Whatever the study's level, advanced statistical methods can be used to reduce interpretation bias, take into account the clinical diagnostic uncertainty or the low prevalence of some urgent diseases, and to facilitate the transfer and generalisation of results into daily clinical practice.The aim of this work is to present statistical tools, by analysing the results' strengths and limits, in order to illustrate the perspective of integration within a clinical management strategy. Some of these statistical tools are known and largely used in imaging studies, others are essentially developed in therapeutic studies, and some are completely innovative.Thus, the first part of this thesis reports on a review of the methodological aspect of research in the field of medical imaging, showing its characteristics, its weaknesses and its development perspective.The second part is composed of 5 scientific articles - with 4 already published - and focus on traumatic and non traumatic abdominal emergencies, illustrating the value of CT in improving some diagnostic and therapeutic strategies, while detailing the statistical analyses. Hence, statistical methods for diagnostic agreement, multivariate logistic regression, diagnostic scoring-system building and bivariate random-effects meta-analysis are developed. In the last article, we propose a new statistical analysis method, based on a distance concept, allowing integrating the diagnostic uncertainty resulting from multiple diagnosis hypotheses in front of an AAP. This approach allows for investigating the added value of CT both in terms of diagnostic accuracy and diagnostic confidence, while getting close to daily clinical practice.In the future, these statistical tools could be implemented into diagnostic research in order to improve the scientific relevance and clinical impact, allowing for better patients' management, and better economic resource usage.

Les canaux calciques de type T Cav3.2 sont des régulateurs clés des fonctions sensorielles, et de fait sont également des cibles intéressantes pour le développement de nouveaux composés analgésiques pour le traitement et le management de la douleur. Malgré de récentes avancées dans l’identification de petites molécules organiques ciblant la famille des canaux Cav3.x/Type T, il reste encore à identifier un inhibiteur spécifique de Cav3.2. Le venin d’araignées contient une large diversité de neurotoxines incluant des modificateurs de gating des canaux calciques. En utilisant des canaux calciques recombinants, nous avons procédé à un criblage d’une bibliothèque de venins et avons identifié un nouveau peptide de 28 acides aminés (Psp3Tx1). La forme synthétique de ce peptide a été utilisé pour déterminer son profil de selectivité sur un panel de membres proches de la famille des canaux calciques (Cav) et sodiques (Nav) dépendants du voltage. Le peptide est sélectif pour le canal Nav1.7 (une cible largement validée dans le contexte des pathologies de la douleur) avec un effet complémentaire sur Cav3.2 à de fortes doses. In vivo chez la souris, le peptide possède des propriétés analgésiques avec des effets anti-hyperalgésiques et anti-allodyniques dans un contexte de douleur neuropathique. Ce peptide possède également un pouvoir analgésique dans un contexte de douleur spontanée induit par un agoniste des canaux Nav1.7. Les résultats présentés dans cette thèse sont encourageants pour la mise en place d’un projet amenant Psp3Tx1 au niveau clinique. / The T-type calcium channel Cav3.2 emerges as a key regulator of sensory functions, and therefore is an interesting drug target to develop innovative analgesic compounds for improved chronic pain management. Despite recent advances in the identification of small organic molecules targeting the Cav3.x/T-type calcium channel family, to date specific Cav3.2 inhibitors remains to be identified. Spider venoms proved to contain a large diversity of neurotoxins including gating modifiers of calcium channels. Using recombinant Cav3.2 channels, we performed a screening of a Tarantula venom library and identified a new 28 amino acid peptide (Psp3Tx1). The synthetic form of the peptide was used to determine its selectivity profile over a panel of closely related members of the voltage gated calcium (Cav) and sodium (Nav) channels. The peptide proved to be selective for the Nav1.7 channel (largely validated target in the context of pain pathologies) with an additional effect on Cav3.2 at more elevated doses. In vivo in mice, the peptide demonstrated to be an efficient analgesic molecule with anti hyperalgesic and antiallodynic properties in the context of neuropathic pain. This peptide also possess analgesic properties in a context of spontaneous pain induced by a Nav1.7 agonist. The results presented in this thesis are encouraging for the setup of a project taking Psp3Tx1 into clinical tests.

Les patients hospitalisés en réanimation présentent fréquemment des troubles neurologiques (troubles de la vigilance, troubles du sommeil, dysfonctions cognitives multiples, confusion mentale), psychologiques (anxiété, dépression, syndromes délirants), des syndromes douloureux et de l'inconfort. Ces troubles ont en commun : la problématique de leur définition et de leur reconnaissance par l'équipe de réanimation, leur expression fréquente par un comportement d'agitation, une association avec la réponse de stress post-agressive rencontrée au cours des pathologies traitées en réanimation. La physiopathologie de ces troubles est complexe, impliquant à la fois la pathologie qui a déterminé l'hospitalisation du patient en réanimation, ses antécédents médicaux, mais aussi la réanimation elle-même par les thérapeutiques invasives qui y sont utilisées, ainsi que la sédation médicamenteuse ou le coma artificiel. En outre, ces troubles peuvent être associés dans leur expression comme dans leur détermination, certain pouvant être cause ou conséquence d'un autre. L'objectif de cette thèse était de montrer qu'une prise en charge diagnostique et thérapeutique rationalisée de la douleur, des troubles neurologiques et psychologiques était associée à un meilleur pronostic du patient en réanimation. / Patients who are hospitalized in Intensive Care Units (ICU) develop frequent neurological disorders (vigilance disorders, sleep disorders, multiple cognitive disorders, delirium), psychological disorders (anxiety, depression, delusion), pain syndrom and discomfort. These disorders have jointly the problem of their definition and recognition by the ICU team, their frequent expression by an agitated behaviour, an association with the post-aggressive stress response affecting pathologies treated in the ICU setting. The physiopathology of these disorders is complex, implying both the pathology which had determined the admission of the patient to the ICU and his/her medical history, but also either the invasive therapeutics used by the intensive medicine and the administration of sedatives or therapeutic coma. Moreover, theses disorders can be associated either in their expression and their cause, some of them able to be a cause or a consequence of another. The objective of this thesis was to show that a rationalized diagnostic and therapeutic management of pain, neurological and psychological disorders was associated with a better outcome of the patient in the ICU.