Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

La prévalence des troubles du sommeil et de douleur chronique est élevée chez le patient ayant subi un traumatisme crânien cérébral léger (TCCL). L’interaction entre ces plaintes est suggérée chez les patients avec un TCCL mais son étiologie reste encore peu connue. Les résultats de recherche présentés dans le premier article de cette thèse suggèrent que les patients avec un TCCL qui souffrent de douleur ont une modification des ondes cérébrales durant leur sommeil, ce qui pourrait expliquer en partie comment les deux symptômes interagissent. De plus, la douleur, surtout si associée à des troubles de l’humeur, semble jouer un rôle majeur dans la persistance des symptômes post-commotionnels. Le deuxième article de cette thèse décrit une exacerbation des symptômes post-commotionnels chez le patient ayant eu un TCCL et souffrant de douleur. La persistance ou l’apparition de la douleur chronique à long terme serait prédite par le polymorphisme val66met du gène brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Une étude subséquente, présentée dans le troisième article, nous a permis d’approfondir les bases génétiques et cellulaires du rôle du BDNF dans la persistance des symptômes post-commotionnels. Des polymorphismes fréquents dans le gène BDNF ont révélé des variantes liées au mauvais pronostic suite à un TCCL. De plus, l’analyse de cellules extraites de patients ayant subi un TCCL démontrent que l’expression de la protéine BDNF peut être modifiée chez le patient de génotype met66 et ayant subi un TCCL, lui conférant ainsi un rôle neuroprotecteur potentiel. En résumé, nous avons tenté de démontrer dans cette thèse que la douleur suite à un TCCL joue un rôle important dans les perturbations du sommeil et dans la persistance des symptômes post-commotionnels. Une prédisposition génétique pourrait contribuer à expliquer le mauvais pronostic et la chronicité des symptômes post-commotionnels suite à un TCCL. / Mild traumatic brain injury (MTBI) is a major public health concern as patients are left, amongst other symptoms, with sleep complaints and chronic pain. An interaction between these symptoms is suggested. For instance, a night of poor sleep is usually followed by hypersensitivity to pain and chronic pain always leads to sleep complaints. This interaction is suggested following an MTBI, however, data sustaining that hypothesis are still lacking. Data from the first article suggest that pain and other post-concussion symptoms are correlated with sleep-wake disturbances post-MTBI. MTBI patients with pain have more rapid electroencephalographic (EEG) waves during sleep than those without pain. This may suggest that there is an intrinsic physiological relationship between the two complaints. Moreover, pain seems to play an important role in the persistence of post-concussive symptoms. The second article of this thesis describes and details the exacerbation of post-concussive symptoms in the presence of pain following MTBI. The val66met polymorphism in the Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene is an important predisposing factor for chronic pain. Lastly, a subsequent study, presented in the third article details the genetic and cellular basis of the role of BDNF in the persistence of post-concussive symptoms. Common polymorphisms in the BDNF genes were genotyped and revealed variants related to post-concussive symptoms following MTBI. Moreover, protein expression studies in lymphoblast cells of MTBI patients showed a modified expression of BDNF with the met genotype that might be neuroprotective. In summary, this thesis first shows that pain contributes to sleep-wake disturbances following MTBI and that the chronicity of post-concussive symptoms, including chronic pain, may be dependent on polymorphisms in the BDNF gene.

Est-il possible de détruire un homme ? Est-il possible pour un homme de se sentir inhumain au point de se négativer lui-même quand ce sentiment lui devient insupportable ? Il existe des situations extrêmes, des épreuves de vie insoutenables et des expériences honteuses qui remettent en question ce sentiment d’appartenance à l’humanité. Jean, Margaret et Abel questionnent leur place dans la relation à l’autre et au monde face à une maladie qui perturbe leur existence et les confronte à de nombreuses pertes : Perdre sa dignité, perdre un enfant, perdre sa mère et perdre, pour certains, l’ignorance d’un savoir sur sa propre mort. Le cancer, lorsqu’il est mis en place de l’Autre, fonctionne parfois comme une sentence de mort, comme un point de certitude, comme une lettre mortuaire qui se chronicise dans la pensée et qui réorganise la place du sujet dans son rapport à l’Autre et à l’objet. La clinique nous montre ici à quel point le signifiant « cancer » confronte certains patients à une épreuve de réel insoutenable qui se présente dans l’imaginaire, soit sous la forme d’un précipice, d’un vide dans lequel ils peuvent tomber, soit dans le tic-tac d’une bombe à retardement susceptible d’exploser à tout moment. La clinique nous montre aussi qu’il existe des métaphores difficiles à entendre mais qui ne peuvent demeurer dans les limbes de la pensée. Au-delà de la métaphore du cancer comme système concentrationnaire, notre travail consiste à dégager un mode de fonctionnement logique et un positionnement subjectif particuliers.À partir des traversées de la honte, des expériences douloureuses et de cette profonde douleur d’exister que la maladie cancéreuse peut réactiver, nous verrons qu’une trajectoire de vie peut s’inverser. Le concept de « déportation psychique » concerne, selon nous, une inversion temporelle et une réorganisation subjective qui fera dire à celui qui l’éprouve : « Si ce n’est pas aujourd’hui, c’est que je vais mourir demain ». La mort plantée ainsi dans l’horizon d’un regard obscurcit l’histoire de vie du sujet dans une sorte de mélancolisation de son existence et dans la présentification de son « être pour la mort ».Est-il possible de détruire un homme ? « Si c’est un homme » écrit Primo Levi en posant, selon nous, la question ontologique suivante : « Que suis-je donc pour avoir vécu tout cela ? Pour l’autre, pour moi ? Suis-je un sujet ou un objet ? » Il interrogerait ainsi la qualité et la valeur d’un homme lorsqu’il est traversé par la figure du muselmann. À cette question, Pierre Fédida y répond par la nécessité de la ressemblance, Jacques Lacan par la nécessité de la langue. Primo Levi nous le montre dans sa rencontre avec Hurbinek : Pour être un homme, il faut être pris dans la langue ; il est nécessaire soit de parler, soit d’être parlé. Pour le détruire, il faut l’en extraire et faire en sorte qu’il croie qu’il n’est rien que ça, un simple déchet qui fait « tache dans le tableau » de l’humanité. / Is it possible to wreck a human being? Is it possible for a man to feel inhuman enough as to annihilate himself when this feeling overwhelms him? There are situations, extreme ones, unbearable and shameful life experiences that can put someone in doubt of his affiliation to humanity.Jean, Margaret and Abel are questioning their position in their relations to the others and the world when confronted to a disease disrupting their existence and to the losses it involves: lose their dignity, lose a child, lose their mother and, for some of them, lose the ignorance of the knowledge of their own death. When cancer is implemented by the Other, it can operate as a death sentence, as a certitude, as a funeral letter lingering on one’s thought up to the point to reorganize the place of the subject in his relations to the Other and the object. Clinical experience thereby demonstrates how the signifier “cancer” may drive a subject to the unbearable encounter of the Real, represented in the Imaginary in the form of a chasm, an empty space one risks to fall in, or the ticking of a bomb about to explode from minute to minute. Clinical experience also demonstrates that some metaphors are hard to admit but they should not remain in the deep limbs of thought. Beyond the cancer metaphor of a concentration camp, our work consists in bringing out a personal logical way of functioning and a subjective positioning.Through the alleys of shame, painful experiences and pain of living - which cancer disease often reactivates- we see that the path of life can be inverted. For all we are concerned, the concept of “psychical deportation” is about time inversion and a subjective reorganization which makes the suffering person say: “If I don’t die today, it will be for tomorrow”. Death is this way implemented in a subject’s field of view on his life story, darkening it in a sort of melancholisation of his existence and the presentification of his “being-toward-death”.Is it possible to wreck a man? “If this is a man”, we can imagine Primo Levi write as to ask the following hontological question: “Then what am I after enduring all that? What am I for the others as for myself? Am I a subject or an object?” He could have questioned this way the quality and the value of the human being when seeing himself in the muselmann figure. To answer to this hypothetical question, Pierre Fédida would have used the necessity of resemblance while Jacques Lacan the necessity of the language. Primo Levi could have confirmed the above positionings when meeting with Hurbinek : To be a human being, you need to be in the language; it’s necessary whether to speak or to be spoken. To devastate him, you need to extract him from the language and make him believe that he’s only that: a pariah, a piece of trash that “spoils the image ” of humanity.

Nos travaux de thèse se situent à l’interface entre la recherche fondamentale en neuroscience et ses applications cliniques dans le domaine de la chirurgie réparatrice des membres. Nous nous sommes intéressés au Syndrome Douloureux Régional Complexe de type I caractérisé par l’occurrence d’un état douloureux chronique et d’une perte sévère de mobilité segmentaire. Cette affection, dont l’incidence clinique est élevée, reste à ce jour largement incomprise dans ses mécanismes physiopathologiques et les moyens de traitement disponibles sont d’une efficacité limitée. Dans ce cadre, nous avons d’abord développé une méthodologie de traitement non médicamenteux des deux principaux symptômes de l’algodystrophie que sont la douleur chronique et la mobilité articulaire et validé leur efficacité thérapeutique sur une population de patients.La méthode s’appuie sur les propriétés physiologiques des vibrations mécaniques transcutanées et des vibrations tendineuses qui sont de puissants activateurs des mécanorécepteurs cutanés et proprioceptifs musculaires. L’activation isolée ou conjointe de ces deux canaux sensoriels permet tout à la fois de générer une antalgie puissante et durable et d’améliorer de façon significative la mobilité articulaire. Nous avons ensuite recherché les mécanismes responsables de ces effets. L’utilisation d’un modèle de douleur expérimentale nous a alors permis de montrer que la réduction importante et durable de la douleur générée par les vibrations a une origine à la fois tactile et proprioceptive musculaire, et que ses mécanismes d’action affectent à la fois la transmission médullaire des informations nociceptives et leur traitement central. D’un point de vue théorique nos résultats suggèrent que les afférences proprioceptives cutanées et musculaires contribuent au contrôle des phénomènes douloureux et que les flux afférents proprio-tactile contribuent à la préservation des propriétés fonctionnelles des réseaux centraux responsables de la représentation et de la commande du mouvement. / This thesis tends to deal with both the aspects of neuroscience fundamental research and its possible clinical applications in limbs’ reconstructive surgery. We focused our attention on Complex Regional Pain Syndrome Type I characterized by a chronic pain syndrome associated with a severe loss of segmental mobility. This particular disorder, with a high incidence has been to this day ratherly impenetrable regarding its physiological mechanisms, furthermore available treatments have a limited efficiency.For the matter, we first developed a non-drug therapeutic approach targeting toward algodystrophy two mains symptoms, which are chronic pain and articular mobility loss and monitored its efficiency on a patients’ population.The method is based on the physiological properties of both the tendons vibrations and trancutaneous mechanical vibrations, which are powerful activators of skin’s mechanoreceptors and muscular proprioceptive mechanoreceptors. Isolated or concomitant activation of both those sensorial chanels enables a powerful and lasting analgesic effect along with a significant improvement of the articular mobility.Afterwards, we searched for possible mechanisms behind those outcomes. Using an experimental pain model we were able to show that the significant and lasting reduction of pain endured due to the vibrations comes from afferent messages of tactile and muscular proprioceptive origin, acting both on medullar transmission of the nociceptive inputs and their central processing.From a theoretical perspective, our results suggest that cutaneous and muscular proprioceptive afferences are part of the control process of pain phenomenon and, that afferent proprio-tactile flux contribute to maintaining functional properties of central networks in charge of movement representation and command.

Dans le but de mieux comprendre le rôle et le fonctionnement des régions cérébrales impliquées dans le traitement et la modulation de la perception douloureuse, la première partie de cette thèse s’intéresse à l’évaluation en IRMf des modifications de la réponse cérébrale à la douleur grâce à deux modulations de la perception douloureuse. La première s’intéresse à l’effet d’un contexte émotionnel négatif sur la perception douloureuse afin de dissocier des aires cérébrales répondant à la douleur, les réponses liées à la composante émotionnelle. La deuxième s’intéresse à l’effet d’une manipulation de l’appréciation de la durée d’une stimulation douloureuse sur la perception de la douleur. L’utilisation d’une illusion permet, pour une intensité de stimulation thermique donnée, de modifier la perception douloureuse et d’évaluer les zones cérébrales impliquées dans ce type de modulation. Nous avons modulé la douleur perçue et pu observer que l’émotion met en jeu la partie prégénuale du cortex cingulaire antérieur, tandis que l’illusion d’une durée raccourcie met en jeu un réseau occipito-pariétal attentionnel. La seconde partie de cette thèse s’intéresse à la caractérisation du décours temporel de la réponse hémodynamique dans deux régions importantes pour le traitement de l’information douloureuse qui sont l’insula et le cortex cingulaire. La douleur est caractérisée par une latence de la réponse plus courte, par rapport à une stimulation non-douloureuse, dans l’insula antérieure et le cortex cingulaire moyen, tandis qu’il est possible de différencier une stimulation douloureuse d’une stimulation non-douloureuse grâce à l’amplitude de la réponse dans l’insula postérieure. / Pain is a complex and multidimensional experience that can be modulated by many factors. In order to better understand the respective role and function of the brain regions involved in the processing and the modulation of pain perception, the first part of this thesis focuses on the evaluation with functional magnetic resonance imaging (fMRI) of changes in the brain response to pain through two modulations of pain perception. The first study examines the effect of a negative emotional context on pain perception in order to dissociate the brain areas responding to pain from that related to the emotional context. The second study focuses on the effect of the manipulation of perceived duration of a painful stimulation on the perception of pain. The use of this illusion allows us to change the perceived intensity of pain and to assess the brain areas involved in this type of modulation at given intensity of thermal stimulation. We succeeded to increase or decrease perceived pain intensity and we observed that emotion involves pregenual part of the anterior cingulate cortex, while the illusion of a shortened duration involves an occipito-parietal attentional network. The second part of this thesis focuses on characterizing the time course of the hemodynamic response recorded with fMRI in two important areas processing pain that are the insula and the cingulate cortex. Painful sensation is characterized by a shortened latency of hemodynamic response compared to a non-painful sensation in the anterior insula and the midcingulate cortex, while it is possible to differentiate painful and non-painful sensation by the amplitude of the hemodynamic response in the posterior insula.

La mécanotransduction correspond à un processus dans lequel la force physique est convertie en signal chimique ou électrique. Ce processus est à la base de nombreuses fonctions physiologiques, y compris le sens du toucher, l’audition, la proprioception et la nociception. Nous ne connaissons pas à ce jour les mécanismes moléculaires à l’origine de la diversité fonctionnelle des mécanorécepteurs. L’objectif de thèse était de fournir 1 caractérisation des canaux mécanosensibles des neurones sensoriels afin d’identifier les mécanismes responsables des propriétés des mécanorécepteurs. 4 types de courants excitateurs ont été identifiés et classés sur la base de leurs cinétiques de relaxation: des courants à relaxation rapide, intermédiaire, lente ou ultra-lente. La relaxation résulte de l’adaptation et de l’inactivation. Nous montrons également que ces courants mécanosensibles possèdent des propriétés spécifiques permettant le codage des différents paramètres du stimulus mécanique. Tous s’activent graduellement en fonction de l’intensité du stimulus mécanique, mais seuls les courants à relaxation lente et ultralente informent sur la persistance du stimulus. A contrario, les courants à relaxation rapide et intermédiaire sont mis en jeu essentiellement par des stimulations rapides, ils traduisent donc la rapidité d’installation du stimulus. Nous avons ensuite identifié un nouveau courant mécanosensible potassique (IKmech) exerçant un effet inhibiteur sur la décharge des mécanorécepteurs. Le profil pharmacologique et les travaux menés sur des souris KO et transgéniques montrent que le courant IKmech est porté par la sous-unité Kv1.1 qui est mécano-susceptible via un mécanisme par lequel la pression altère la sensibilité au potentiel des canaux. En s’opposant aux courants excitateurs, le courant IKmech régule le seuil de décharge des mécano-nocicepteurs et la fréquence de décharge des mécanorécepteurs non nociceptifs. / The somatosensory system mediates fundamental physiological functions, including the senses of touch, pain and proprioception. The aim of my thesis was to understand molecular mechanism of mechanotransduction in mammalian sensory neurons.We identified 4 types of mechanotransducer currents that distribute differentially in cutaneous nociceptors and mechanoreceptors and that differ in desensitization rates. Desensitization of mechanotransducer channels in mechanoreceptors was fast and mediated by channel inactivation and adaptation, which reduces the mechanical force sensed by the transduction channel. Both processes were promoted by negative voltage. These properties of mechanotransducer channels suited them to encode the dynamic parameters of the stimulus. In contrast, inactivation and adaptation of mechanotransducer channels in nociceptors had slow time courses and were suited to encode duration of the stimulus. Thus, desensitization properties of mechanotransducer currents relate to their functions as sensors of phasic and tonic stimuli and enable sensory neurons to achieve efficient stimulus representation.In the second work, we explored the molecular determinants of threshold differences and temporal adaptation among mammalian mechanoreceptors. We identified a novel mechanosensitive K+ current (IKmech) in different classes of mechanosensory neurons from mouse and rat DRGs. IKmech activates slowly in response to mechanical stimulation and is carried by Kv1.1 subunit-containing K+ channels. By antagonizing depolarizing drive induced by excitatory MS currents, IKMech regulates threshold for noxious mechano-perception and temporal adaptation in non-painful mechanosensation. Our work has identified Kv1.1 as an essential molecular element in defining the threshold range of mechanical sensitivity and temporal responses of fibers associated with mechanical perception.

Quel impératif pousse Guilloux à se tourner vers les autres? Provient-il d'un appel au sentiment ? D'un appel à la raison ? Est-il la réponse à une éthique ? Pourquoi cette nécessité de rendre la vie valable ? La valeur d'un homme se juge d'aprés ses actes semble dire Guilloux. Qu'est-ce qu'écrire en regard de l'action ? Comment écrire dans un monde en guerre ? L'écriture peut-elle être agissante ? Guilloux a voulu partager ses interrogations avec ses lecteurs, esquisser tous les cheminements possibles jusqu'à la contradiction. D'abord, montrer le processus de mythification entourant les actions des hommes qui ont précédé Guilloux dans cette vie. Ceux d'avant savaient agir ensemble et pour le bien de tous, ce savoir s'est perdu laissant l'individu seul face à ses doutes. Les tourments qui agitent le début du XXème siècle n'ont fait qu'exacerber le questionnement existentiel. Les divers degrés de responsabilité des hommes se dévoilent ainsi dans leurs manières de se conduire vis-à-vis d'autrui, autant d'engagements concrets ou de retraits qui attestent de l'humanité ou de l'inhumanité: ? Trop et pas assez d'intelligence ? trop et pas assez d'amour ?. Ni la famille, ni la société, jaugée au travers de ses institutions, l'école, la justice, le clergé, ne répondent plus à l'exigence d'équité. Alors c'est aux hommes de s'unir. Agir, pour Guilloux, semble une forme de révolte et d'indignation contre la souffrance et l'injustice. Lutter, c'est aussi veiller sur la vie des autres. En refusant toutes compromissions, les personnages que Guilloux met en scène voient leur champ d'action se réduire à l'action humanitaire, quant à l'auteur lui revient le devoir de témoigner. Il se lance alors dans une écriture labyrinthique, un incessant jeu de miroir qui rapproche les hommes les plus différents : l'homme d'action, l'homme de lettres, l'homme militant, l'homme pas cru, l'homme en difficulté, l'homme perdu? chacun explore, estime, selon son itinéraire, la valeur accordée à sa vie et à celles des autres, hanté toujours par le devoir et la volonté de changer le monde / What is writing compared to action ? How to write in a state of war ? Guilloux wanted to share his ethical questioning with his readers, try every possible ways to the point of contradiction. First, he tried to show the mythification process of the people who lived before Guilloux's lifetime. The people who lived in days of old knew how to act together, this knowledge is now lost and individuals remain all alone facing their doubts. The troubles of the beginning of the 20th century could but magnify the existencial questioning. The different degrees of responsibility of the people highlight their commitments or retreats and give evidence of the humanity or the inhumanity. It is now up to men to unite against injustice. Acting to Guilloux is a form of revolt. Guilloux's characters refuse to compromise themselves and as a consequence their field of action becomes barely humaniatrian. The author has the duty to give his own account

Les schémas précoces inadaptés sont associés à différentes pathologies psychologiques et en sont parfois à l'origine et/ou la cause de leur maintien. Cependant, les schémas précoces inadaptés ne sont pas les seuls à l'œuvre en fonction des pathologies ; ils sont en lien avec le coping, le contrôle du moi et les croyances. Le but de ce travail est l'amélioration de la compréhension de l'activation des schémas précoces inadaptés ainsi que l'influence des facteurs psychopathologiques et cognitifs dans une population générale, chez les douloureux chroniques, chez les futurs parents et dans une population souffrant de troubles du comportement alimentaire. Une première étude quantitative a été réalisée afin de mettre en évidence l'activation des schémas précoces inadaptés et leurs relations avec les stratégies de coping et contrôle du moi auprès d'une population générale. Une seconde étude a été réalisée dans le but de mettre en évidence l'activation des schémas précoces inadaptés et leurs liens avec les stratégies de coping et le contrôle du moi chez les futurs parents. Une troisième étude a été menée afin de démontrer l'activation des schémas précoces inadaptés en relation avec la représentation du corps et les troubles alimentaires. Et une quatrième étude a été élaborée dans le but de tester l'hypothèse d'une activation des schémas précoces inadaptés en relation avec la représentation de la douleur dans une population tunisienne. Des corrélations significatives ont été observées entre les stratégies de coping et les schémas précoces inadaptés ainsi qu'entre le contrôle du moi et les schémas précoces inadaptés et aussi entre les stratégies de coping et le contrôle du moi. / Early maladaptive schemas (EMS) are associated with different forms of psychopathology being not only a source of its manifestation but also a means for maintaining maladaptive behaviour. It is likely that EMS are not the only element linked to psychopathology; coping, irrational beliefs, and ego control are likely linked to both schemas and maladaptive behaviour. The objective of this work was to better understand activation of EMS as well as the influence of cognitive and psychopathological factors in the general population, in individuals suffering from chronic debilitating pain, in future parents, and in those suffering from eating disorders. The objective of the first study is the EMS activation and their relationship to coping strategies and ego control in the general population. The second study explores the expression of EMS in future parents and identify the relationship between EMS, coping, and ego control. The third study is about the EMS activation in relationship to body image and the manifestation of eating disorder sand. The fourth one studies EMS in relationship to chronic pain in a Tunisian sample. Significant and meaningful correlations were found between coping strategies, ego control and EMS. Gender differences were also identified and explored.

La douleur neuropathique est un syndrome secondaire à une maladie ou à une lésion affectant le système nerveux somatosensoriel. Environ 30% des patients souffrant de douleurs neuropathiques présentent des troubles de l’humeur. Les causes biologiques de ces comorbidités ne sont pas clairement établies. Grâce à l’utilisation d’un modèle murin de douleur neuropathique, nous avons cherché à comprendre l’apparition des conséquences émotionnelles de cette douleur. Pour cela, nous avons cherché à identifier des régions cérébrales impliquées dans les différentes composantes et conséquences de la douleur ainsi que les modifications moléculaires y prenant place. Nous avons mis en évidence une ségrégation corticale de la douleur avec l’intégration de la composante sensorielle par le cortex insulaire postérieur d’une part et l’intégration de la composante aversive et des conséquences émotionnelles par le cortex cingulaire antérieur d’autre part. Nous avons ensuite montré l’implication de la protéine MKP-1 dans l’expression des comportements de type anxiodépressif dans notre modèle. / Neuropathic pain is defined as a pain caused by a lesion or disease of the somatosensory nervous system. Around 30% of neuropathic pain patients develop mood disorders. The biologic bases of these comorbidities are not clearly established. Using a murine model of neuropathic pain, we tried to understand the emotional consequences of neuropathic pain. Thus, we identified cerebral regions involved in the different components of pain and molecular modifications taking place in these regions. We showed a cortical separation of the pain experience with on one hand the integration of the sensory component of pain in the posterior insular cortex and on the other hand the integration of the aversive component and the emotional consequences of pain in the anterior cingulate cortex (ACC). Looking at the molecular modifications in the ACC, we showed that MKP-1, a protein able to dephosphorylate the MAPK, is involved in the development of pain-related mood disorders in our model of neuropathic pain.

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