La douleur chronique (DC) est un trouble sensoriel complexe caractérisé par des changements structurels, c'est-à-dire par des réarrangements anatomiques sévères du cortex somatosensoriel et des changements fonctionnels, à savoir des anomalies dans la connectivité fonctionnelle du réseau et la transmission de l'information au niveau du circuit thalamo-cortical. Structurellement, dans chaque module cortical, une unité morpho-fonctionnelle peut être reconnue, appelée unité neuro-gliale-vasculaire, où les cellules gliales représentent les structures de pontage permettant le transfert de métabolites et d'oxygène aux neurones. La dépendance fonctionnelle entre les éléments neuronaux et vasculaires, explorée en grande partie par microscopies confocale 3D et biphotonique a élargi le concept de l'espace synaptique en une forme plus complexe, appelé «synapse tripartite», où malgré la présence de neurones pré et post-synaptiques, un composant glial est ajouté face au contexte microvasculaire. Il semble donc correct d'analyser les effets microscopiques corticaux de l'image macroscopique. Des études récentes de notre groupe ont traité de l'origine et l'évolution de la DC dans des modèles expérimentaux de rat DC (Seltzer) grâce à des analyses microstructurales et fonctionnelles axées sur le substrat neuronal corticale et les propriétés micromorphologiques et vasculodynamiques du sang. La microarchitecture du réseau vasculaire cortical a été révélée via la microtomographie par rayonnement X synchrotron aux lignes ID17 et ID16A (ESRF, Grenoble) ainsi qu’à la ligne TOMCAT (SLS, Villigen). S’en est suivi une analyse morphométrique du réseau vasculaire 3D par squelettisation et transformation du graphe spatial. Ensuite, une étude comparative "Neuropathique vs Contrôle", basée sur les propriétés du réseau vasculaire (nombre de vaisseaux, points de branche, segments de squelette et diamètre du vaisseau) a montré des changements évidents dans les compartiments microvasculaires corticaux: une augmentation généralisée des micro-vaisseaux et des capillaires sanguins dans les régions étudiées (cortex somatosensoriel SS1) caractérisent tous les rats DC. Parallèlement, une réduction du diamètre moyen des vaisseaux des rats DC prouve que les capillaires et les microvaisseaux ont une affinité prédominante pour ces événements angiogénétiques. L'évolution de la néogénèse est très présente dès la première étape de la neuropathie (2 semaines), puis diminue mais persiste durant la dernière étape considérée (6 mois). En outre, un flux sanguin maximal accru a été trouvé dans l'état de DC, indiquant que les réseaux vasculaires DC sont compatibles avec un flux enrichi soutenu par l'angiogenèse. Ces résultats provenant de la micro et nanotomographie ont été confirmés via microscopie en immunofluorescence: les échantillons DC ont montré la positivité à trois marqueurs de néogénèse vasculaire (VEGFR1, VEGFR2 et VWF). En parallèle, pour analyser fonctionnellement la genèse et l'évolution des circuits thalamo-corticaux dans les conditions de DC, l'activité neurale a été enregistrée par une matrice de 32 microélectrodes implantée dans le cerveau, recevant simultanément des signaux du noyau thalamique VPL et du cortex SS1. Tous les rats DC montrent des troubles de connectivité révélés aussi par l'évolution de la topologie du réseau de «Modules et Hubs» à une organisation «aléatoire» où les connexions fonctionnelles intra et intercommunautaires diminuent. Ces résultats confirment comment la dynamique neuronale est liée à l'activité vasculaire: les événements néo-génétiques des microvaisseaux corticaux dans la DC sont fortement corrélés aux anomalies fonctionnelles de la dynamique des réseaux neuronaux. L'implication microvasculaire dans la DC ouvre une nouvelle façon de l’interpréter, non seulement reconnue comme pathologie sensorielle, mais aussi comme une maladie neurologique où les réseaux de connectivité neuronale et vasculaire sont largement impliqués dans le système. / Chronic pain (CP) is a complex sensory disorder characterized by structural changes, i.e. severe anatomical rearrangements of somatosensory cortex, and functional changes, i.e. anomalies in network functional connectivity and in information transmission at the level of thalamo-cortical circuit. From the structural point of view, within each cortical module, a morpho-functional unit can be recognized, also called neuro-glial-vascular unit, where the glial cells represent the bridging structures allowing for the transfer of metabolites and oxygen to neurons. Namely, the functional dependency between neuronal and vascular elements, largely explored by 3D confocal microscopy and two photon microscopy, has expanded the concept of synaptic space to a more complex form, indicated as “tripartite synapse”, where besides the presence of the pre- and post- synaptic neurons, a glial component is added facing on the microvascular context. Due to this dependency it appears, thus, correct to analyse the cortical microscopical effects of the macroscopical picture. Novel studies by our group have recently investigated CP origin and evolution in experimental CP rat models (Seltzer) through microstructural and functional analyses focused both on the cortical neuronal substrate and the blood micromorphological and vasculodynamic properties. The 3D microarchitecture of cortical vascular network has been revealed by means of synchrotron X-ray micro Computed Tomography (CT) at the ID17 and ID16A beamlines (ESRF, Grenoble) and the TOMCAT beamline (SLS, Villigen). A subsequent morphometric analysis of the 3D vascular network has been implemented by means of skeletonization and spatial graph transformation. Then, a comparative study “Neuropathic vs Control”, based on the estimated vascular network properties (number of vessels, branch points, skeleton segments and vessel diameter), showed evident changes in cortical microvascular compartments: a widespread increase of blood microvessels and capillaries in the investigated regions (the somatosensory [SSI] cortical area) has been found in all CP rats. In parallel, a reduced mean value of vessel diameter in all CP rats prove that capillaries and small microvessels are predominantly interested by these angiogenetic events. By investigating the time evolution of the neogenesis, it appears strongly present since the first stage of the neuropathy (2 weeks), fading away, but still present, during the last time stage considered (6 months). In addition, an increased maximum blood flow, sustained by the vascular network, has been found in CP condition, indicating that CP vascular networks are compatible with an enriched blood flow sustained by the promoted novel angiogenesis. These results from micro- and nano-tomography have been further confirmed also by immunofluorescence microscopy analysis: CP samples have shown the positivity to three markers of vascular neo-genesis (VEGFR1, VEGFR2 and VWF). In parallel, to functionally analyse the genesis and the evolution of the thalamo-cortical circuits in CP conditions, the neural activity has been recorded by means of 32-microelectrode matrices implanted in the brain, simultaneously receiving signals from the VPL thalamic nucleus and the SS1 cortex. All the CP groups show connectivity disorders exhibited also by the evolution of the network topology from “Modules and Hubs” to a “random” network organisation where the intra-community and inter-community functional connections decrease. These results clearly confirm how the neuronal dynamics is strictly linked to the vascular activity: the cortical microvessel neo-genetic events in CP are strongly correlated to the functional anomalies in neuronal network dynamic. The microvascular involvement in CP opens a new way of interpretation of CP disease, not only recognized as sensory pathology, but also as a neurological disease where neuronal and vascular connectivity networks are extensively involved in the whole system.

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La santé bucco-dentaire est encore aujourd’hui une importante problématique de santé publique en France. Pour une partie des patients, les consultations chez le chirurgien-dentiste reposent sur le ressenti d’un problème, le plus souvent une douleur, qui pourra motiver une demande de prise en charge en urgence en rendant le patient dépendant de l'intervention d'un chirurgien-dentiste. En France, l’offre de soins odontologiques d’urgence dépend majoritairement de soins dispensés au sein de cabinets dentaires privés tandis que l’offre de soins publique reste minoritaire et hétérogène. Cette organisation particulière associée à la difficile définition de ce qui constitue une urgence odontologique est susceptible d’entraîner pour les patients des difficultés d’accès aux soins d’urgence. L’analyse de la littérature internationale montre que des problématiques identiques existent dans des pays de niveau de vie équivalent et ces constatations plaident pour un développement de l’offre de soins odontologiques d’urgence en milieu hospitalier. Ce travail s’articule autour de trois études s’adressant chacune aux différents acteurs de l’urgence odontologique (patients, chirurgiens-dentistes en exercice et étudiants en odontologie). Il a pour objectifs (i) de caractériser la notion d’urgence dans le contexte de l’odontologie, (ii) de discuter des bénéfices et des limites actuels de ses deux modes de prise en charge (privé et public), (iii) d’envisager les enjeux éducationnels relatifs à l’enseignement de l’urgence odontologique et (iv) de discuter des enjeux éthiques relatifs à une meilleure prise en considération professionnelle de cette dernière. / Despite major therapeutic progress, oral health still remains an important public health problem in France. The use of dental care is mainly based on patients’ perception of a dental problem, mostly pain, that may motivate a request for emergency dental care. In contrast to what is available for the management of medical emergencies, the provision of emergency dental care in France relies mainly on care provided in private dental offices while the supply of public emergency dental care remains minor and heterogeneous. This particular organization, associated with the difficulty in identifying precisely what constitutes a dental emergency, is likely to result in patients lacking access to emergency dental care. The analysis of the international literature shows that similar issues have been raised in countries of equivalent standard of living and these findings call for developing the provision of dental care in the hospital environment. This work is based on three complementary studies, each of which addressing the different actors involved in dental emergencies (patients, dentists and dental students). The aim of this work is (i) to characterize the notion of urgency in the context of dentistry, (ii) to discuss the benefits and current limitations of the two co-existing ways of management of dental emergencies (i.e. private offices and public hospital), (iii) to consider the educational issues related to the teaching of dental emergency topic and (iv) to carry out, on the basis of the synthesis of our experimental results, a reflection on the ethical issues related to better consideration of these common care situations by dentists.

Le système opioïde contrôle la douleur et la récompense, et le récepteur opioïde mu est la cible moléculaire de l’analgésie et de la dépendance aux opiacés. Dans la première partie de la thèse, nous avons montré que ce récepteur est également nécessaire au développement de l’hyperalgie se développant lors d’une administration chronique de morphine. Dans la seconde partie de thèse, nous avons étudié l’impact des interactions entre systèmes opioïde et cannabinoïde sur les effets associés à l’administration chronique de morphine. Nous avons exploré les effets d’un prétraitement avec un agoniste sélectif du récepteur cannabinoïde CB1, l’arachidonyl-2-chloroethylamide (ACEA) sur le développement de réponses nociceptives morphiniques, le sevrage, la récompense et des comportements naturels. L’étude comportementale a été complétée par des analyses transcriptionnelles et fonctionnelles afin d’identifier les processus neuroadaptatifs mis en jeu. Nos travaux montrent que l’activation des récepteurs CB1 et Mu présentent des effets bénéfiques sur les paramètres comportementaux associés à l’addiction, suggérant un intérêt thérapeutique potentiel à associer ces composés en clinique. / The opioid system controls pain and reward, and the Mu opioid receptor plays a central role in these effects. In the first part of the thesis, we showed that Mu receptor is also involved in the development of hyperalgesia induced by chronic opiate exposure. In the second part of the thesis, we studied the impact of opioid and cannabinoid interactions on effects associated to chronic morphine administration. We explored the effects of a pretreatment with a CB1 cannabinoid receptor selective agonist, arachidonyl-2-chloroethylamide (ACEA), on morphine-associated nociceptive, withdrawal, reward and naturalistic behaviors. To complete this behavioral study, we performed transcriptional and functional analyses to identify the neuroadaptative processes involved. Our study demonstrates that dual activation of CB1 and Mu receptors has a beneficial effect on behavioral parameters related to addiction, pointing to potential usefulness of combining both medications for therapeutic interventions.

Les gonalgies et les aponévrosites plantaires représentent la majorité des motifs de consultations d’un cabinet de podologie. Les patients souffrant de ces pathologies ressentent des douleurs au niveau du genou ou du pied qui peuvent être invalidantes. Bien que le port d’orthèses plantaires représente un traitement conservateur efficace, la prescription de ce traitement repose sur une connaissance empirique des effets de ce dernier. Le but de ce travail était donc d’étudier les effets des semelles orthopédiques à dominante biomécanique (modifiant la posture) ou proprioceptive (stimulant les capteurs de la sole plantaire) sur les modifications de la stratégie neurale chez les patients souffrant de ces pathologies et de déterminer quels pouvaient être les liens avec la diminution de la douleur ressentie. Pour cela, nous avons procédé à une évaluation de la douleur, un examen de la marche, un examen stabilométrique et des enregistrements électrophysiologiques (réflexes mesurés au repos et lors d’une contraction musculaire volontaire). L’évolution de ces différents paramètres a été mesurée après trois, six et neuf semaines de port d'orthèses plantaires. Les résultats obtenus ont été comparés à ceux recueillis chez des patients témoins indemnes de toute pathologie.Même si les résultats obtenus lors de ces études ne sont pas aussi concluants que nous l’aurions souhaité et que de nombreuses questions restent encore en suspend, ce travail a permis toutefois d’ouvrir au domaine de la podologie un champ de recherche jusque-là peu ou pas exploré. / Knee pain and plantar fasciitis represent most of the reasons for consultation of a podiatrist. Patients with these pathologies experience knee or foot pain that can be disabling. Although the use of foot orthoses is an effective conservative treatment, its prescription is based on an empirical knowledge of its effects. The aim of this study was to investigate the effects of foot orthoses based on biomechanical (modifying the posture) or proprioceptive (stimulating sensors of the plantar sole) principles on neural strategy changes in suffering patients and to determine the links with the decrease in perceived pain. For this, we performed a pain assessment, walking and stabilometric examination and electrophysiological recordings (reflexes measured at rest and during voluntary muscle contraction). The evolution of these different parameters was measured after three, six and nine weeks of wearing foot orthoses. The results obtained were compared with those obtained in control patients free from any pathology.Although the results of these studies are not as conclusive as we would have liked and many questions remain unresolved, this work has opened up to the podiatry a field of research until then little or not explored.

Sénèque respecte scrupuleusement l’orthodoxie stoïcienne en affirmant à plusieurs reprises que la santé physique, en tant qu’« indifférent » moral, ne doit en aucun cas être un objet d’attention. Toutefois, parallèlement à ces considérations, il compose une œuvre dans laquelle la souffrance physique occupe une place considérable. La présente étude, à travers l’examen des théories et des représentations du dolor physique dans l’œuvre philosophique de Sénèque, se propose de résoudre ce paradoxe apparent et de déterminer précisément les fonctions d’un tel emploi. Dans un premier moment, après avoir défini la notion de dolor physique et établi une typologie précise, nous démontrons l’omniprésence du motif du corps souffrant et en dégageons les raisons externes, qu’elles soient socio-anthropologiques et culturelles, politiques, littéraires et même personnelles. Dans un deuxième temps, nous étudions la dimension médicale des représentations de la souffrance, afin de définir chez le philosophe le niveau de sa connaissance des auteurs spécialisés et l’origine possible des théories pathologiques et thérapeutiques qui affleurent dans son œuvre. Dans un troisième temps, nous envisageons le dolor physique au sein de la pensée philosophique de Sénèque. Nous nous employons à démontrer que le dolor physique possède une fonction éthique de premier ordre et que Sénèque ne se limite à présenter des éléments dogmatiques, mais développe également une série d’exercices pratiques permettant de sortir vainqueur du combat contre la douleur physique. / Seneca scrupulously respects Stoic orthodoxy by repeatedly asserting that physical health, as a moral “indifferent”, should never be an object of attention. However, alongside these considerations, he composed a work in which physical suffering holds an important place. The intent of this study, through the analysis of theories and representations of physical dolor in Seneca’s philosophical works, is to solve this apparent paradox and to accurately establish the functions of such use. In a first time, after having defined the notion of physical dolor and established a precise typology, we demonstrate the omnipresence of the pattern of the suffering body and draw external reasons for it, whether they might be socio-anthropological and cultural, political, literary and even personal. In a second time, we study the medical aspect of the representations of suffering in order to define in the philosopher the level of his knowledge of specialized authors and the possible origin of the pathological and therapeutic theories that emerge in his work. In a third time, we consider the physical dolor in Seneca’s philosophical thought. We apply to demonstrate that the physical dolor has a first order ethical function and that Seneca does not confine himself to submitting dogmatic elements, but he also develops a series of practical exercises that allow to emerge victorious from the fight against physical pain.

L’évolution du Syndrome Douloureux Régional Complexe (SDRC) peut aboutir à un état de douleur chronique invalidant et difficile à traiter. Parmi les stratégies thérapeutiques utilisables, la kétamine, administrée sur 5 jours à des doses infra-anesthésiques, a une place de choix. Cependant, il s'agit d'un traitement invasif et dont le mécanisme d'action antalgique n'est pas connu. Notre travail a porté sur deux aspects du traitement du SDRC par la kétamine: la prédiction de l’efficacité thérapeutique et la compréhension des mécanismes d'action. Dans un premier temps, chez 105 patients SDRC, nous avons évalué l'intérêt de la scintigraphie osseuse au Technétium 99 réalisée avant le traitement pour prédire l’efficacité thérapeutique de la kétamine. Cette efficacité était corrélée à l’augmentation relative de l'activité inflammatoire et du remodelage osseux objectivée par scintigraphie. Dans une deuxième étude, portant sur l’évaluation de l’excitabilité corticale par stimulation magnétique transcrânienne et incluant 19 patients SDRC, nous avons observé que la kétamine réprimait fortement et de façon bilatérale la facilitation intracorticale, paramètre de transmission glutamatergique, et en revanche restaurait l’inhibition intracorticale correspondant au côté douloureux, paramètre gabaergique qui était très altéré avant le traitement. L'effet antalgique de la kétamine était corrélé à cette restauration d'inhibition ainsi qu'à la réduction de la facilitation correspondant au côté sain. Ainsi, la kétamine semble jouer un rôle dans la balance d'influences gabaergiques et glutamatergiques transcalleuses. Ce travail a permis de caractériser de nouveaux mécanismes physiopathologiques ainsi qu’une nouvelle justification de l’efficacité thérapeutique de la kétamine dans le SDRC. / Regional Complex Pain Syndrome (CRPS) can result in a chronic pain condition that is disabling and difficult to treat. Among the therapeutic strategies that can be used, ketamine, administered over 5 days at infra-anesthetic doses, has a place of choice. However, it is an invasive treatment and the mechanism of analgesic action is not known. Our work focused on two aspects of the treatment of CRPS by ketamine: predicting therapeutic efficacy and understanding mechanisms of action. Initially, in 105 CRPS patients, we assessed the benefit of pre-treatment Technetium 99 bone scintigraphy to predict the therapeutic efficacy of ketamine. This efficacy was correlated with the relative increase in inflammatory activity and bone remodeling detected by scintigraphy. In a second study, evaluating cortical excitability by transcranial magnetic stimulation and including 19 CRPS patients, we observed that ketamine strongly and bilaterally repressed intracortical facilitation, a glutamatergic transmission parameter, and on the other hand restored the intracortical inhibition corresponding to the pain side, a gabaergic parameter which was very altered before the treatment. The analgesic effect of ketamine was correlated with this restoration of inhibition as well as the reduction of the facilitation corresponding to the healthy side. Thus, ketamine seems to play a role in the balance of gabaergic and glutamatergic transcallosal influences. This work allowed new physiopathological mechanisms to be characterized as well as a new justification of the therapeutic efficacy of the ketamine in the CRPS.

Plusieurs variables biologiques, psychologiques, ainsi que des différences culturelles, ont été mises en cause afin d'expliquer la différence de perception de la douleur existante entre les hommes et les femmes. Il est connu que les hormones gonadiques influencent la réponse nociceptive chez l’animal et chez l’humain. Le cerveau a aussi la capacité de synthétiser ses propres "hormones sexuelles", les neurostéroïdes. L'objectif de cette thèse était: 1) évaluer les facteurs physiologiques et psychologiques influençant de perception de la douleur chez les hommes et les femmes, 2) évaluer l'implication des androgènes et du cortisol sur les symptômes cliniques et la perception de la douleur chez des sujets atteints de fibromyalgie et sains, et 3) évaluer l'implication des hormones gonadiques et de leurs métabolites 3α5α-réduits dans la transmission et la modulation de la douleur chez animaux les mâles et les femelles par l'utilisation de modèles de douleur comportementaux. / Several biological, psychological, and cultural differences can explain the difference in pain perception between men and women. It is known that gonadal hormones influence the nociceptive response in animals and humans. The brain also has the ability to synthesize its own "sex hormones", also named neurosteroids. The aims of this thesis were: 1) to assess the physiological and psychological factors influencing the difference in pain perception between men and women, 2) to relate the levels of androgens and cortisol with clinical symptoms and pain perception in healthy volunteers and patients with fibromyalgia, and 3) to evaluate the involvement of gonadal hormones and of their 3α5α-reduced metabolites in the transmission of pain and the effectiveness of descending pain modulation systems (DPMS) in males and females using behavioral pain model in rats and mice.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La douleur est un mécanisme essentiel pour la survie, mais les douleurs chroniques sont souvent invalidantes. Les douleurs de longue durée sont une des premières causes de consultation médicale, et affectent 20% de la population. Par contre, les traitements actuels sont souvent inefficaces au long cours, avec un ratio bénéfice/risque faible. Il est ainsi une priorité majeure la recherche des nouveaux agents thérapeutiques. Pour ce faire, la compréhension de réseaux impliqués dans la douleur est essentielle.Plusieurs études ont montré que Cav3.2, un canal calcique à bas seuil, pourrait être une cible analgésique prometteuse. En fait, Cav3.2 est exprimé tout le long de voies douloureuses, au niveau périphérique ainsi qu’au niveau central. Notamment, Cav3.2 est fortement exprimé dans la corne dorsale de la moelle épinière, qui constitue le premier relai d’intégration de l’information douloureuse. De plus, grâce à son activation aux potentiels proche du repos, Cav3.2 est bien placé pour réguler l’excitabilité neuronale et l’intégration synaptique. Au cours de cette thèse nous avons étudié la distribution de ce canal dans les interneurones de la lamina II de la corne dorsale. Nos résultats montrent que le canal est exprimé dans différentes types d’interneurones (~60%), majoritairement excitateurs, mais aussi inhibiteurs. De façon intéressante, tous les neurones PKCγ, impliqués dans l’allodynie mécanique, expriment le canal Cav3.2. Nous avons ensuite utilisé une approche virale pour marquer et étudier les propriétés électrophysiologiques des neurones exprimant Cav3.2, ainsi que pour réprimer de façon spécifiques le canal dans la partie lombaire de la moelle épinière. Nos résultats montrent que Cav3.2 participe dans les rebonds dépolarisants sous-liminaires, dans les propriétés des potentiels d’action et dans les profils d’activité électrique de ces neurones. Ainsi, Cav3.2 pourrait jouer un rôle important dans les états douloureux au niveau spinal, caractérisés par des changements dans l’excitabilité. / Acute pain is essential for survival, but chronic pain is often invalidating. Prolonged pain states are one of the first causes of medical consultation, and they are experienced by as much as 20% of the population. However, our current analgesics are not fully reliable in alleviating chronic pains, with low beneficial/risk ratio. Thus, finding new pharmacological agents are a primordial objective. A better understanding of pain networks is necessary.Several studies have suggested that the T-type calcium channel, Cav3.2, might be a promising target for analgesics. Indeed, Cav3.2 is expressed all along pain pathways, both within the peripheral nociceptive track and within the central nervous system. Interestingly, Cav3.2 is strongly express in the dorsal horn of the spinal cord, which is the first relay for pain processing. Furthermore, thanks to their activation near resting potentials, Cav3.2 channels fit well in regulating neuronal excitability and synaptic integration.In this thesis, we have analyzed Cav3.2 expression in dorsal horn interneurons. Our results show that Cav3.2 is expressed in different types of interneurons (~60%), mostly excitatory, but also inhibitory. Interestingly, all PKCγ neurons, involved in mechanical allodynia, expressed Cav3.2. We then used a viral approach to label and study electrophysiological properties of Cav3.2-expressing neurons, and also to specifically delete this channel in the lumbar spinal cord. Our results show that Cav3.2 is involved in subthreshold depolarizations, in the properties of the action potentials and in the firing patterns of these neurons. Thus, Cav3.2 might play an important role in pain states at the spinal cord level, characterized by neuronal excitability alterations.