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Depuis ses origines, la Colombie a souvent eu des gouvernants dont l’exercice du pouvoir n’a pas toujours visé le bien-être des citoyens sous toutes ses formes. Un clair exemple de cela, c’est la pratique concernant le choix de ceux qui assument des fonctions diplomatiques qui par règle générale n’accomplissent pas les demandes de capacités exigées pour une telle responsabilité ; il s’agit plutôt des personnes proches du haut pouvoir et qui reçoivent ces nominations comme faisant partie d’une rétribution de l’État. Le résultat de cette démarche se traduit dans la pratique d’une diplomatie encombrée d’entraves dont les projections pour l’avenir se limitent aux périodes présidentielles en cours. Les représentations stéréotypiques négatives ou l’absence de crédibilité dans la capacité de l’État colombien et de ses fonctionner pour diriger des actions internationales sont le résultat d’un « nanisme auto-imposé » (selon la formule de B. Bagley), résultat de toute une série de méfaits historiques. Par ailleurs, l’absence des capacités de direction des hommes colombiens d’état a contribué à renforcer cette mauvaise image et à créer un état de soumission dans le contexte mondialisé d’aujourd’hui. C’est ainsi que la construction des stratégies de la part des acteurs colombiens engagés dans les affaires internationales pourrait être un repère pour ouvrir des perspectives par rapport à la politique étrangère dans l’oscillation entre la soumission et l’auto-détermination. Le débat concernant le pouvoir discrétionnaire du président de la République dans la prise des décisions internationales et aussi l’existence d’une académie de formation de fonctionnaires diplomatiques, constituent la problématique générale de notre recherche. Dans la mesure où le système présidentiel exercé en Colombie octroie un caractère discrétionnaire au Président, en particulier dans la gestion de la politique extérieure et dans la nomination de ses fonctionnaires, les efforts visant à sélectionner le corps diplomatique possédant les études adéquates, à évaluer leurs services et à améliorer leurs compétences, seraient plus performatifs si l’on dépassait les particularités conjoncturelles pour déboucher sur une politique extérieure enrichissante au service des institutions et des Colombiens. / Colombia from its origins has been characterized to have rulers who do not manage the power looking for the benefit of the majority of citizens. A clear manifestation of this situation is evident in the designation of the diplomats, in general, those who represent the country are not the best and nor the best trained, but the closest to the power. They are the ones to whom, as a reward, and being close to the executive are send as part of the Foreign Service. This situation is translated in the execution of a failed diplomatic work, where there are not any long term planning, but it is limited to the presidential conjuncture. The Colombian bad image or the lack of credibility in the Colombian State capacity and of its functionaries to lead international processes, are the result of a “dwarfism auto-imposed” as an answer of a series of historical failures. The submission condition that the Colombians have reached thanks to the absence of a leadership along the way, and on time. It, has given Colombia a bad image in the global context and an important distance towards the international potential of the country. The construction of a joined strategy among many linked actors with the international topics, could be useful to the country like a reference point to address in the time the foreign policy management that have vacillated between the submission and the auto-determination. The debate between the margins of discretion of the President regarding the foreign taking of decisions and the existence of a diplomatic academy, are the central problem of this research. As far as the presidential system exercised in Colombia grants a discretionary character to the President, in particular in the management of the foreign policy and in the designation of the diplomatic functionaries, the efforts to select the diplomatic corps possessing the adequate studies, to estimate their services and to improve their skills, would be more performative if we exceeded the cyclical peculiarities to uncork in an enriching foreign policy in the service of institutions and Colombians.

Estudos em modelos animais transgênicos possibilitaram o conhecimento de parte dos genes envolvidos na embriogênese hipofisária e da etiologia genética do hipopituitarismo em humanos. Entretanto, a etiologia da maior parte dos casos de hipopituitarismo congênito, principalmente os associados à neuro-hipófise ectópica (NE), ainda é pouco definida. Mutações no gene PROP1 são a causa genética mais comum de hipopituitarismo descritas até o momento, mas estão sempre associadas à neuro-hipófise tópica. Estudos destinados a esclarecer o mecanismo molecular da mutação do gene Prop1 em camundongos demonstraram a participação da via de sinalização Notch e de seus componentes, dentre eles, o gene Hes1. O HES1 é um gene que codifica um fator de transcrição que participa de estágios precoces do desenvolvimento hipofisário e está envolvido com a morfogênese da neuro-hipófise. A avaliação do camundongo com nocaute em homozigose deste gene acarreta uma hipoplasia da adeno-hipófise e ausência da neuro-hipófise; e sua expressão constitutiva está associada ao hipopituitarismo. Como a NE é um achado comum no hipopituitarismo congênito e o gene HES1 pode estar relacionado a sua fisiopatologia, a região codificadora do gene HES1 foi avaliada em 192 pacientes com hipopituitarismo congênito. A variante alélica c.578G > A (p.G193D) em heterozigose foi encontrada em um paciente com hipopituitarismo congênito associado à NE. A avaliação da predição in silico do efeito funcional da variante pela ferramenta MutationTaster sugere que a troca do aminoácido glicina, altamente conservado entre os mamíferos, por ácido aspártico, seja deletéria. No estudo da segregação familiar, quatro irmãos aparentemente normais apresentam a mesma variante, sendo que dois deles possuem alterações discretas na imagem da hipófise. Em conclusão, esta é uma nova variante alélica descrita no gene HES1, ausente em grandes bancos de dados e controles saudáveis da população brasileira, mas presente em irmãos não afetados. Estudos funcionais in vitro são necessários para esclarecer o efeito biológico desta variante. Um padrão de herança complexo com penetrância incompleta é possível e já descrito em outros genes associados ao hipopituitarismo. Na tentativa de elucidar a causa genética do hipopituitarismo neste caso, o material genético deste paciente e de seus familiares foram submetidos ao sequenciamento do exoma, mas os resultados estão inconclusivos até o momento / Studies of transgenic animal models have allowed for the discovery of genes involved in human pituitary embryogenesis and the genetic etiology of hypopituitarism. However, the genetic causes of most cases of congenital hypopituitarism, especially those associated with an ectopic posterior pituitary, remain poorly defined. Mutations in the gene PROP1 are the most common genetic causes of hypopituitarism described to date, and are always associated with an ectopic posterior pituitary. Studies to elucidate the molecular mechanisms of Prop1 mutations in mice have demonstrated the involvement of the Notch signaling pathway, including its downstream target Hes1. The HES1 gene encodes a transcription factor that participates in early stages of pituitary development and is involved in posterior pituitary morphogenesis. Hes1 knockout mice exhibit a hypoplastic anterior pituitary and absence of a posterior pituitary. Conversely, constitutive expression of Hes1 is associated with hypopituitarism. Since an ectopic posterior pituitary is commonly found in congenital hypopituitarism and the HES1 gene may be related to its pathophysiology, the coding region of gene HES1 was screened in 192 patients with congenital hypopituitarism. A heterozygous allelic variant c.578G >A (p.G193D) was identified in a patient with congenital hypopituitarism associated with an ectopic posterior pituitary. Assessment by MutationTaster, a bioinformatic tool for in silico prediction of functional effect of missense variants, suggests that substitution of glycine (a highly conserved amino acid in this position among mammals) for aspartic acid is deleterious. In the genetic study of family members, we identified four apparently normal siblings with the same variant, two of which have discrete changes in their pituitary MRI. In conclusion, we described a new allelic variant in the gene HES1, absent in large databases and healthy Brazilian controls, but present in the unaffected siblings. In vitro functional studies are needed to clarify the biological effect of this variant. A complex pattern of inheritance with incomplete penetrance is possible in this case, as it has already been described in other genes associated with hypopituitarism. In an attempt to elucidate the genetic cause of hypopituitarism in the family described, DNA samples of this patient and his family were submitted to exome sequencing, but results are inconclusive at this time

IGF-1 e IGFBP-3 são medidas indiretas da secreção de GH e ferramentas úteis na avaliação do eixo GH/IGF-1. No diagnóstico de deficiência de GH (DGH) estes peptídeos são avaliados pela idade cronológica. Nosso estudo avaliou a capacidade discriminativa desses peptídeos na identificação de pacientes com DGH e comparou a performance dos escores de desvio padrão do IGF-1 e do IGFBP-3 avaliados para idade cronológica (escore-ZIC), idade óssea (escore-ZIO) e estadio puberal (escore-ZIP) no diagnóstico de DGH. Trata-se de um estudo retrospectivo, transversal, com levantamento de dados de prontuário de pacientes pediátricos com distúrbios de crescimento acompanhados em nosso serviço. Os pacientes foram classificados como DGH ou suficientes de GH (não-DGH). O IGF-1 e o IGFBP-3 foram dosados pelo ensaio quimioluminescência - IMMULITE® e foram calculados o escore-ZIC, escore-ZIO e escore-ZIP. Foram avaliados 50 pacientes classificados como DGH e 187 como não-DGH. Os escores-ZIC, escores-ZIO e escores-ZIP do IGF-1 e do IGFBP-3 foram significativamente menores no grupo DGH em comparação com o grupo não-DGH (p < 0,001). O escore-ZIC do IGF-1 apresentou desempenho discriminativo superior ao escore-ZIC do IGFBP-3 na identificação de pacientes com DGH [área sob a curva ROC (AUC) 0,877 e 0,766, respectivamente, p = 0,001], em que o IGF-1 apresentou melhor sensibilidade (92% vs 45,2%) e o IGFBP-3 melhor especificidade (93,8% vs 69%). Entretanto, o valor preditivo positivo, considerando uma prevalência estimada de DGH de 2% entre crianças com baixa estatura, foi de 5,7% para o escore-ZIC do IGF-1 e de 13,1% para o do IGFBP-3, com valores preditivos negativos semelhantes. O escore-ZIO do IGF-1 demonstrou melhor desempenho discriminativo que o escore-ZIC sem atingir significância estatística (AUCs de 0,902 e 0,877, respectivamente, p=0,29). Mas essa superioridade não foi observada com o escore-ZIO do IGFBP-3. Nos pacientes em idade pré-púbere, não houve diferença estatisticamente significante entre o desempenho do escore-ZIC e escore-ZIO das concentrações séricas do IGF-1 e do IGFBP-3. Já nos pacientes em idade puberal houve uma melhora significativa da especificidade dos escore-ZIO e escore-ZIP do IGF-1 em relação ao escore-ZIC (de 65,6% para 92,7% e 98,4%), apesar da redução da sensibilidade (de 91,3% para 72,2% e 63,6%, respectivamente). Além disso, os valores preditivos positivos (VPP) do escore-ZIO e do escore-ZIP apresentaram uma melhora significativa em relação ao escore-ZIC do IGF-1 (16,8%, 44,8% e 5,1%, respectivamente), sem prejuízo nos valores preditivos negativos. A avaliação combinada de IGF-1 e IGFBP-3 em comparação com o escore-Z do IGF-1 isolado apresentou melhor sensibilidade (de 92% para 94,4%) quando somente um escore-Z desses peptídeos está baixo e melhor especificidade (de 69% para 95,7%) quando os escores-Z de ambos os peptídeos estão baixos / IGF-1 and IGFBP-3 are an indirect measure of the GH secretion and are a useful tool in the evaluation of the GH/IGF-1 axis. These peptides are usually evaluated according to the chronological age in the diagnosis of GH deficiency (GHD). Our study evaluated the diagnostic value of IGF-1 and IGFBP-3 in the diagnosis of GHD and compared their performance assessed by chronological age, bone age and pubertal status. This is a retrospective, cross-sectional study; data of pediatric patients with growth disorders evaluated in our tertiary outpatient clinic were retrieved from medical records. The patients were classified as GHD or GH sufficient (non-GHD). The IGF-1 and IGFBP-3 were measured by a chemiluminescent immunometric assay (IMMULITE®) and these values were transformed into standard deviation scores according to chronological age (SDSCA), bone age (SDS-BA) and pubertal status (SDS-PS). 50 patients were classified as GHD and 187 patients as non-GHD. The IGF-1 and IGFBP-3 SDSCA, SDS-BA and SDS-PS were significantly lower in the GHD group in comparison to the non-GHD group (p < 0.001). The IGF-1 SDS-CA had a superior discriminatory performance than the IGFBP-3 SDS-CA in the diagnosis of GHD [area under the ROC curve (AUC) 0.877 and 0.766, respectively, p = 0.001]. The IGF-1 SDS-CA had a higher sensitivity (92% vs 45.2%) and the IGFBP-3 SDSCA had a higher specificity (93.8% vs 69%). However, the predictive value of a positive result, considering an estimated GHD prevalence of 2% among children with short stature was 5.7% for the IGF-1 SDS-CA and 13.1% for the IGFBP-3 SDS-CA, with similar predictive values of a negative result. The IGF-1 SDS-BA had a better discriminatory performance than the IGF-1 SDS-CA, though not statistically significant (AUCs 0.902 and 0.877, respectively, p=0.29). There was no difference in the performance of the IGFBP-3 SDS-CA and SDS-BA. The diagnostic value of the IGF-1 and IGFBP-3 SDS-CA and SDS-BA of patients of pre-pubertal age was similar. On the other hand, in patients of pubertal age, there was a significant improvement of the specificity of the IGF-1 SDS-BA and SDSPS in comparison to the IGF-1 SDS-CA (from 65.5% to 92.7% and 98,4%), albeit the decay on the sensitivity (from 91.3% to 72.2% and 63.6%, respectively). Furthermore, the positive predictive values of the IGF-1 SDS-BA and SDS-PS were higher than the IGF-1 SDS-CA (16.8%, 44.8% and 5.1%, respectively), with similar negative predictive values. The evaluation of IGF-1 and IGFBP-3 assessed simultaneously in comparison to IGF-1 had a better sensitivity (from 92% to 94.4%) when either one of these peptides is low, and a better specificity (from 69 to 95.7%) when both the peptides are low

Nos últimos anos, o sistema do peptídeo natriurético do tipo C (CNP) e seu receptor (NPR-B) foi apontado como um importante regulador do processo de ossificação endocondral. Vários estudos em animais evidenciam o seu papel de estímulo à proliferação e diferenciação de condrócitos e secreção de matriz extracelular. Mutações bialélicas com perda de função do gene do NPR-B (NPR2) levam a uma doença denominada displasia acromesomélica do tipo Maroteaux (AMDM), uma displasia esquelética caracterizada por baixa estatura extrema. Observa-se que familiares de pacientes com AMDM carreadores de mutação no NPR2 têm estatura abaixo da média da população a qual pertencem, sugerindo um papel de mutações em heterozigose do NPR2 como causadoras de baixa estatura idiopática (BEI). Os objetivos deste estudo foram avaliar a presença de mutações no gene NPR2 em um grupo de pacientes com BEI e correlacionar os achados moleculares com o fenótipo dos pacientes e familiares. A região codificadora do gene NPR2 foi sequenciada pelo método de Sanger em 60 pacientes com diagnóstico de BEI. Foram identificadas cinco diferentes variantes alélicas missense em heterozigose no NPR2, cada uma em um único paciente. Essas variantes foram submetidas à análise funcional in vitro para avaliação da atividade da guanililciclase e microscopia confocal para localização intracelular dos receptores NPR-B. As variantes c.226T > C / p.Ser76Pro, c.788G > C / p.Arg263Pro e c.2455C > T / p.Arg819Cys segregam com o fenótipo de baixa estatura dentro das famílias e determinam um prejuízo funcional ao NPR-B. As três variantes geram proteínas que exercem efeito dominante negativo e os receptores NPR-B com as mutações p.Ser76Pro e p.Arg263Pro não se localizam na membrana celular. As variantes c.491C > G / p.Ala164Gly e c.1636A > T / p.Asn546Tyr não segregam com o fenótipo de baixa estatura nas famílias e não se evidenciou um efeito dominante negativo. O escore-Z da altura dos indivíduos carreadores das variantes funcionalmente deletérias variou de -4,5 a -1,7. Um dos pacientes e dois familiares apresentam desproporção corporal e um paciente tem metacarpos curtos. Como conclusão, mutações em heterozigose no gene NPR2 são causa de baixa estatura em 3 de 60 pacientes com diagnóstico inicial de BEI (5% da nossa casuística). Os indivíduos afetados têm graus variados de baixa estatura, sem um fenótipo característico / Over the past several years, C-type natriuretic peptide (CNP) and its receptor (NPR-B) system has emerged as an important regulator of endochondral bone growth. Animal models showed a CNP/NPR-B role in promoting chondrocyte proliferation and differentiation and matrix synthesis. Biallelic loss-of-function mutations in NPR-B gene (NPR2) cause acromesomelic dysplasia type Maroteux (AMDM), a skeletal dysplasia with extreme short stature. Relatives of patients with AMDM, heterozygous for NPR2 mutations, were noted to be shorter than expected for their population of origin, suggesting that heterozygous mutations in NPR2 could be a cause of idiopathic short stature (ISS). The objective of this study was to investigate the presence of NPR2 mutations in a group of patients with ISS and to correlate molecular findings with phenotype. The NPR2 coding region was sequenced by Sanger\'s method in 60 patients with ISS. Five different heterozygous missense variants in NPR2 were identified in five patients. The functional consequences of those variants were established using in vitro cell-based assay to determine guanylate cyclase activity and confocal microscopy to determine intracellular localization of NPR-B. The variants c.226T > C / p.Ser76Pro, c.788G > C / p.Arg263Pro and c.2455C > T / p.Arg819Cys segregated with short stature phenotype and were functionally deleterious. NPR-B receptors with these three variants have a dominantnegative effect and p.Ser76Pro and p.Arg263Pro NPR-B were not localized in the cell membrane. Cosegregation analysis of the variants c.491C > G / p.Ala164Gly and c.1636A > T / p.Asn546Tyr was inconclusive and they did not have a dominant negative effect. Carriers of functionally deleterious variants have a height SD score that ranged from -4.5 to -1.7. One of these patients and two relatives have disproportionate short stature and one has shortened metacarpal. In conclusion, heterozygous mutations in NPR2 gene are cause of short stature in 3 of 60 patients initially classified as ISS (5% of our cohort). Affected individuals have variable degrees of short stature without a distinct phenotype

Nos últimos anos, o sistema do peptídeo natriurético do tipo C (CNP) e seu receptor (NPR-B) foi apontado como um importante regulador do processo de ossificação endocondral. Vários estudos em animais evidenciam o seu papel de estímulo à proliferação e diferenciação de condrócitos e secreção de matriz extracelular. Mutações bialélicas com perda de função do gene do NPR-B (NPR2) levam a uma doença denominada displasia acromesomélica do tipo Maroteaux (AMDM), uma displasia esquelética caracterizada por baixa estatura extrema. Observa-se que familiares de pacientes com AMDM carreadores de mutação no NPR2 têm estatura abaixo da média da população a qual pertencem, sugerindo um papel de mutações em heterozigose do NPR2 como causadoras de baixa estatura idiopática (BEI). Os objetivos deste estudo foram avaliar a presença de mutações no gene NPR2 em um grupo de pacientes com BEI e correlacionar os achados moleculares com o fenótipo dos pacientes e familiares. A região codificadora do gene NPR2 foi sequenciada pelo método de Sanger em 60 pacientes com diagnóstico de BEI. Foram identificadas cinco diferentes variantes alélicas missense em heterozigose no NPR2, cada uma em um único paciente. Essas variantes foram submetidas à análise funcional in vitro para avaliação da atividade da guanililciclase e microscopia confocal para localização intracelular dos receptores NPR-B. As variantes c.226T > C / p.Ser76Pro, c.788G > C / p.Arg263Pro e c.2455C > T / p.Arg819Cys segregam com o fenótipo de baixa estatura dentro das famílias e determinam um prejuízo funcional ao NPR-B. As três variantes geram proteínas que exercem efeito dominante negativo e os receptores NPR-B com as mutações p.Ser76Pro e p.Arg263Pro não se localizam na membrana celular. As variantes c.491C > G / p.Ala164Gly e c.1636A > T / p.Asn546Tyr não segregam com o fenótipo de baixa estatura nas famílias e não se evidenciou um efeito dominante negativo. O escore-Z da altura dos indivíduos carreadores das variantes funcionalmente deletérias variou de -4,5 a -1,7. Um dos pacientes e dois familiares apresentam desproporção corporal e um paciente tem metacarpos curtos. Como conclusão, mutações em heterozigose no gene NPR2 são causa de baixa estatura em 3 de 60 pacientes com diagnóstico inicial de BEI (5% da nossa casuística). Os indivíduos afetados têm graus variados de baixa estatura, sem um fenótipo característico / Over the past several years, C-type natriuretic peptide (CNP) and its receptor (NPR-B) system has emerged as an important regulator of endochondral bone growth. Animal models showed a CNP/NPR-B role in promoting chondrocyte proliferation and differentiation and matrix synthesis. Biallelic loss-of-function mutations in NPR-B gene (NPR2) cause acromesomelic dysplasia type Maroteux (AMDM), a skeletal dysplasia with extreme short stature. Relatives of patients with AMDM, heterozygous for NPR2 mutations, were noted to be shorter than expected for their population of origin, suggesting that heterozygous mutations in NPR2 could be a cause of idiopathic short stature (ISS). The objective of this study was to investigate the presence of NPR2 mutations in a group of patients with ISS and to correlate molecular findings with phenotype. The NPR2 coding region was sequenced by Sanger\'s method in 60 patients with ISS. Five different heterozygous missense variants in NPR2 were identified in five patients. The functional consequences of those variants were established using in vitro cell-based assay to determine guanylate cyclase activity and confocal microscopy to determine intracellular localization of NPR-B. The variants c.226T > C / p.Ser76Pro, c.788G > C / p.Arg263Pro and c.2455C > T / p.Arg819Cys segregated with short stature phenotype and were functionally deleterious. NPR-B receptors with these three variants have a dominantnegative effect and p.Ser76Pro and p.Arg263Pro NPR-B were not localized in the cell membrane. Cosegregation analysis of the variants c.491C > G / p.Ala164Gly and c.1636A > T / p.Asn546Tyr was inconclusive and they did not have a dominant negative effect. Carriers of functionally deleterious variants have a height SD score that ranged from -4.5 to -1.7. One of these patients and two relatives have disproportionate short stature and one has shortened metacarpal. In conclusion, heterozygous mutations in NPR2 gene are cause of short stature in 3 of 60 patients initially classified as ISS (5% of our cohort). Affected individuals have variable degrees of short stature without a distinct phenotype

Estudos em modelos animais transgênicos possibilitaram o conhecimento de parte dos genes envolvidos na embriogênese hipofisária e da etiologia genética do hipopituitarismo em humanos. Entretanto, a etiologia da maior parte dos casos de hipopituitarismo congênito, principalmente os associados à neuro-hipófise ectópica (NE), ainda é pouco definida. Mutações no gene PROP1 são a causa genética mais comum de hipopituitarismo descritas até o momento, mas estão sempre associadas à neuro-hipófise tópica. Estudos destinados a esclarecer o mecanismo molecular da mutação do gene Prop1 em camundongos demonstraram a participação da via de sinalização Notch e de seus componentes, dentre eles, o gene Hes1. O HES1 é um gene que codifica um fator de transcrição que participa de estágios precoces do desenvolvimento hipofisário e está envolvido com a morfogênese da neuro-hipófise. A avaliação do camundongo com nocaute em homozigose deste gene acarreta uma hipoplasia da adeno-hipófise e ausência da neuro-hipófise; e sua expressão constitutiva está associada ao hipopituitarismo. Como a NE é um achado comum no hipopituitarismo congênito e o gene HES1 pode estar relacionado a sua fisiopatologia, a região codificadora do gene HES1 foi avaliada em 192 pacientes com hipopituitarismo congênito. A variante alélica c.578G > A (p.G193D) em heterozigose foi encontrada em um paciente com hipopituitarismo congênito associado à NE. A avaliação da predição in silico do efeito funcional da variante pela ferramenta MutationTaster sugere que a troca do aminoácido glicina, altamente conservado entre os mamíferos, por ácido aspártico, seja deletéria. No estudo da segregação familiar, quatro irmãos aparentemente normais apresentam a mesma variante, sendo que dois deles possuem alterações discretas na imagem da hipófise. Em conclusão, esta é uma nova variante alélica descrita no gene HES1, ausente em grandes bancos de dados e controles saudáveis da população brasileira, mas presente em irmãos não afetados. Estudos funcionais in vitro são necessários para esclarecer o efeito biológico desta variante. Um padrão de herança complexo com penetrância incompleta é possível e já descrito em outros genes associados ao hipopituitarismo. Na tentativa de elucidar a causa genética do hipopituitarismo neste caso, o material genético deste paciente e de seus familiares foram submetidos ao sequenciamento do exoma, mas os resultados estão inconclusivos até o momento / Studies of transgenic animal models have allowed for the discovery of genes involved in human pituitary embryogenesis and the genetic etiology of hypopituitarism. However, the genetic causes of most cases of congenital hypopituitarism, especially those associated with an ectopic posterior pituitary, remain poorly defined. Mutations in the gene PROP1 are the most common genetic causes of hypopituitarism described to date, and are always associated with an ectopic posterior pituitary. Studies to elucidate the molecular mechanisms of Prop1 mutations in mice have demonstrated the involvement of the Notch signaling pathway, including its downstream target Hes1. The HES1 gene encodes a transcription factor that participates in early stages of pituitary development and is involved in posterior pituitary morphogenesis. Hes1 knockout mice exhibit a hypoplastic anterior pituitary and absence of a posterior pituitary. Conversely, constitutive expression of Hes1 is associated with hypopituitarism. Since an ectopic posterior pituitary is commonly found in congenital hypopituitarism and the HES1 gene may be related to its pathophysiology, the coding region of gene HES1 was screened in 192 patients with congenital hypopituitarism. A heterozygous allelic variant c.578G >A (p.G193D) was identified in a patient with congenital hypopituitarism associated with an ectopic posterior pituitary. Assessment by MutationTaster, a bioinformatic tool for in silico prediction of functional effect of missense variants, suggests that substitution of glycine (a highly conserved amino acid in this position among mammals) for aspartic acid is deleterious. In the genetic study of family members, we identified four apparently normal siblings with the same variant, two of which have discrete changes in their pituitary MRI. In conclusion, we described a new allelic variant in the gene HES1, absent in large databases and healthy Brazilian controls, but present in the unaffected siblings. In vitro functional studies are needed to clarify the biological effect of this variant. A complex pattern of inheritance with incomplete penetrance is possible in this case, as it has already been described in other genes associated with hypopituitarism. In an attempt to elucidate the genetic cause of hypopituitarism in the family described, DNA samples of this patient and his family were submitted to exome sequencing, but results are inconclusive at this time