L’intérêt pour les propriétés thermiques de matériaux nanostructurés est croissant. Ces matériaux sont conçus pour être inclus dans les dispositifs micro-électroniques et les systèmes micro électromécaniques (MEMS) dont le comportement et la fiabilité dépendent fortement de l’évacuation de la chaleur générée. Les matériaux multicouches diélectrique/métal sont de bons candidats pour la conversion thermoélectrique et leur utilisation est envisagée pour diminuer les températures maximales dans les systèmes microélectroniques. La diminution de l’épaisseur des couches permet de diminuer la conductivité thermique, conduisant à un plus grand facteur de mérite de conversion thermoélectrique. Cette diminution est due à la diminution de la conductivité thermique intrinsèque de chaque couche lorsque leur épaisseur décroit jusqu’à des dimensions du même ordre de grandeur que le libre parcours moyen des porteurs de chaleur et à l’influence croissante de la conductance d’interface. La prédiction de la conductivité thermique de tels systèmes passe donc par une simulation fiable du transfert de chaleur aux interfaces. La dynamique moléculaire (DM) est un outil particulièrement bien adapté à ce type d’études. Cependant les résultats des simulations dépendent fortement des potentiels interatomiques utilisés. La comparaison des propriétés prédites à l’aide des différents potentiels interatomiques avec les valeurs expérimentales permet de valider les potentiels pour prédire les propriétés concernées. Dans le premier chapitre, les fonctions mathématiques et les paramètres utilisés dans les potentiels interatomiques sont explicités. Dans le deuxième chapitre, l’objectif est de proposer une méthodologie pour sélectionner les potentiels les plus appropriés pour les études de transfert de chaleur. Cette méthodologie est illustrée pour le Si qui est le semi-conducteur le plus utilisé au sein de dispositifs microélectroniques et MEMS ainsi que pour l’Au, l’Ag et le Cu qui sont les métaux les plus souvent considérés. La conductivité thermique du Si massif est calculée, en utilisant la dynamique moléculaire hors d’équilibre (DMNE) avec trois potentiels parmi les cinq évalués précédemment pour valider cette évaluation. Le système diélectrique/métal qui a été le plus étudié avec la dynamique moléculaire mais également de manière expérimentale jusqu’à présent est certainement le système Si/Au. Les films de Cu et Ag sur des substrats de Si orienté sont les principales combinaisons dans les circuits intégrés de grande échelle. Une paramétrisation du potentiel de type MEAM est développée pour calculer les interactions Si/Au, Si/Ag et Si/Cu dans la troisième partie de ce travail. Les potentiels croisés sont utilisés pour prédire la conductance d’interface et développer les courbes de densité d’états pour les interfaces Si/Au Si/Ag et Si/Cu. / Interest in thermal properties of nanostructuredmaterials is growing. These materials are designed to be included in microelectronic devices and micro electromechanical systems (MEMS) whose behavior and reliability depend strongly on the dissipation of generated heat. Multilayer materials dielectric/metal are good candidates for thermoelectric conversion and their use is considered to reduce the maximum temperatures in microelectronic systems. The decrease in the thickness of the layers reduces the thermal conductivity, leading to a larger figure of merit of thermoelectric conversion. This decreasing is due to the decrease of intrinsic thermal conductivity of each layer when the thickness decreases to the dimensions of the same order of magnitude as the mean free path of heat carriers and bigger influence of the interface conductance. Predicting the thermal conductivity of such systems therefore requires a reliable simulation of heat transfer at interfaces. Molecular dynamics is a tool particularly well suited to this type of study. However the simulation results depend strongly on interatomic potentials used. The comparison of properties predicted using different interatomic potentials with experimental results validates the potential for predicting the properties concerned. In the first chapter, the mathematical functions and parameters used in the interatomic potentials are explained. In the second chapter, the objective is to propose a methodology to select the most appropriate potential for studying heat transfer. This methodology is illustrated for Si, the semiconductor most used in microelectronic devices and MEMS as well as for Au, Ag and Cu which are the metals most often seen. The thermal conductivity of bulk Si is calculated using the nonequilibrium molecular dynamics with three potential among the five previously evaluated to confirm this assessment. The system dielectric/metal that has been most studied with molecular dynamics but also experimentally is certainly the system Si/Au. The Cu and Ag films on oriented Si substrates are in the main combinations of large-scale integrated circuits. A parametrisation of MEAM cross-potential is developed to calculate interactions Si/Au, Si/Ag and Si/Cu in the third part of this work. The cross-potentials are used to predict the interfacial thermal conductance and to predict the density of states curves for the interfaces Si/Au Si/Ag and Si/Cu.

Une des clés pour comprendre les mécanismes d’action biologiques des molécules naturelles et thérapeutiques est leur faculté à incorporer ou traverser les membranes lipidiques. Parce que les méthodes expérimentales sont parfois couteuses et répondent partiellement aux questions posés par les interactions composé-membrane, la modélisation moléculaire est devenue une sérieuse alternative. Les simulations de dynamique moléculaire ont ouvert de nombreuses perspectives ces dernières années en offrant la possibilité de décrire ces interactions intermoléculaires au niveau atomique. À l’aide de ces simulations, nous avons évalué la capacité de plusieurs composés (polyphénols, vitamines E et C, plantazolicine et carprofènes) à s’incorporer dans les membranes. Ces molécules ont été choisies pour leurs activités biologiques diverses, à savoir (i) activité antioxydante, précisément inhibition de la peroxydation lipidique, (ii) activité antibiotique et possibilité de former un pore transmembranaire, et (iii) inhibition d’enzymes impliquées dans la maladie d’Alzheimer. Leurs positions et orientations ainsi que leur capacité à s’accumuler ou à traverser les membranes ont été évaluées pour comprendre leurs mécanismes d’action.Dans le but d’utiliser les simulations de dynamique moléculaire en drug design, l’accent a été mis sur la précision des calculs, qui dépend de la qualité sous-jacente du modèle utilisé. En corrélant données expérimentales et théoriques, la méthodologie de nos modèles a été systématiquement revisitée. Le choix du champ de force, les paramètres des composés étudiés ainsi que la composition de la membrane sont en particulier apparus comme d’importants facteurs dans la description des interactions entre les molécules naturelles et thérapeutiques et les membranes. Des mélanges de lipides contenant du cholestérol ont notamment été utilisés et ont montré un impact significatif sur les résultats obtenus. / One of the key lockers to understand mechanisms of biological action of drugs and natural compounds is their capacity to incorporate/cross lipid bilayer membranes. In the light of demanding experimental techniques, in silico molecular modelling has become a powerful alternative to tackle these issues. In the past few years, molecular dynamics (MD) has opened many perspectives, providing an atomistic description of the related intermolecular interactions. Using MD simulations, we have explored the capacity of several compounds (polyphenols, vitamins E and C, plantazolicin, carprofens) to incorporate lipid bilayer membranes. The different compounds were chosen according to their different biological functions, namely (i) antioxidant activity against lipid peroxidation, (ii) antimicrobial activity with the possibility of trans-membrane pore formation, and (iii) inhibition of enzymes involved in Alzheimer’s disease. In order to rationalize their mechanisms of action, their position and orientation in membranes as well as their capacity to accumulate or permeate lipid bilayers were assessed. Having in mind a predictive purpose in drug design for MD simulations, the accuracy of the results relies on the quality of the in silico membrane models. By ensuring relationships between experimental and theoretical data, methodological improvements have been proposed. In particular, force field selection, xenobiotic parameterization and bilayer constitution emerged as crucial factors to appropriately depict drug-membrane interactions. For the latter issue, lipid mixtures e.g., including cholesterol have been developed.

Notre étude concerne la simulation atomistique des interactions à la fois au sein et entre les nanoparticules d’or. Nous avons d’abord examiné l’organisation des molécules d’alcanethiol, avec différentes longueurs de chaînes alkyles, sur la surface des nanocristaux (NCs) d’or de tailles et de formes différentes. Ainsi, pour des NCs d’or d’une taille allant de 1 à 10 nm et quel que soit le type d’alcanethiol, nous avons montré que contrairement aux NCs de forme cubique qui ne présentent qu’une seule organisation moléculaire, les NCs de forme octaédrique et icosaédrique présentent deux organisations moléculaires différentes: une sur les bords et l’autre au centre des facettes. De plus, le taux de couverture de surface dépend très peu de la forme et de la taille des NCs ainsi que de la longueur des chaînes d’alcanethiols. Néanmoins, grâce à l’organisation compacte des molécules d’alcanethiol sur les bords des NCs, ce taux de couverture reste plus important que celui des surfaces planes d’or. Nous avons également mis au point un modèle théorique pour estimer ce taux de couverture dans le cas de NCs icosaédriques d’une taille bien supérieure à 10 nm. On a montré que pour des NCs d’une taille comprise entre 10 et 20 nm, le taux de couverture prédit par notre modèle est en bon accord avec de récentes données expérimentales. On a aussi démontré que pour obtenir le taux de couverture observé sur les surfaces planes d’or, il faut des NCs d’une taille supérieure à 100 nm. Dans un second temps, les interactions entre les NCs au sein de réseaux supracristallins organisés, appelés supracristaux, ont été analysées. Nous avons alors mis en évidence que ces interactions sont influencées par le rapport entre la longueur des chaînes alkyles et la taille des NCs, en bon accord avec la théorie des cônes superposés et avec les données expérimentales. Dans la continuité de ce travail, la prise en compte du solvant s’avère aussi importante pour comprendre davantage les interactions entre les NCs d’or. / Our study concerns the atomistic simulations of interactions within and between gold nanocrystals (NCs). We first examined the molecular organization of several alkanethiol molecules adsorbed on gold NCs with different size and shape. Thus, for 1 to 10 nm sized NCs, we have shown that unlike cubic shaped NCs which have only one molecular organization, octahedral and icosahedral shaped NCs present two different molecular organizations, one on the edges and the other one in the centers of their facets. Moreover, the surface coverage ratio depends very slightly on the shape and size of the NCs and also on the length of the alkanethiol chain. Nevertheless, thanks to the dense molecular organization of thiols on the NC edges, this coverage ratio remains higher than for flat gold surfaces. We have also developed a theoretical model to estimate the surface coverage for icosahedral shaped NCs larger than 10 nm. It has been shown that for NCs between 10 and 20 nm, the surface coverage predicted by our model is in good agreement with recent experimental data. We also found that it takes NCs bigger than 100 nm to match the surface coverage of flat gold surfaces. Then, the interactions between NCs in organized supracrystalline lattices, called supracrystals, were analyzed. We have shown that these interactions are influenced by the ratio between the length of the alkyl chains and the size of the NCs, in good agreement with the Overlap Cone Model and experimental data. In prospects, solvent consideration could be important for further understanding of gold NCs interactions.

Le manuscrit de thèse se propose de concilier les points de vue développés par les théories microscopiques et la théorie hydrodynamique sur la diffusion. Nous testons les hypothèses hydrodynamiques et tentons d'obtenir une reformulation de celles-ci à partir d'arguments microscopiques. En particulier, pour un fluide laminaire visqueux, la force exercée sur une particule sphérique ou encore le champ de vitesse autour d'une particule sphérique en mouvement, respectivement décrits par la force de Basset-Boussinesq et la solution de Stokes, seront l'objet de notre investigation. Leurs formes sont-elles pertinentes à l'échelle microscopique ? Si oui, comment peut-on les exprimer à l'échelle moléculaire ? Pour ce faire, nous avons réalisé des simulations moléculaires et basé notre développement à l'aide de la théorie de Mori-Zwanzig. Dans un premier temps, nous étudions l'évolution des fluctuations de la particule afin d'interpréter le comportement aux temps longs et réalisons le lien avec l'inertie, la diffusion et l'hydrodynamique. Puis nous proposons une nouvelle approche pour extraire le flot microscopique de fluides Lennard-Jones ou granulaires afin de le comparer directement aux solutions hydrodynamiques, ce qui nous permet d'étudier les conditions aux bords. Nous avons pu développer une expression analytique pour les conditions aux bords du flot où les fluctuations jouent un rôle clef. A l'aide des outils d'analyse développés, nous pouvons aussi investiguer le couplage entre le mouvement translationnel et rotationnel. Enfin nous étendons notre analyse à des systèmes tels que les ions aqueux et l'eau surfondue. / This work proposes to reconcile the points of view developed by microscopic theories and hydrodynamics on diffusion. We test the hydrodynamics hypothesis and try reformulate them from microscopic arguments. In particular, for a laminar viscous liquid, the exerced force on a spherical particle or the velocity field around the spherical particle with a prescribed velocity, respectively described by the Basset-Boussinesq force and the Stokes flow, will be the object of our investigation. Is their form relevant at microscopic scale ? If so, how can we express them at the molecular scale ? To do so, we realized molecular simulations and based our developement thanks to the Mori-Zwanzig theory which gives us exact microscopic relations. Initally, we study the evolution of fluctuations of the particle in order to interpret the behaviour at long times and link it with inertia, diffusion and hydrodynamics. Then we propose a novel approch to extract the microscopic flow of Lennard-Jones or granular fluids in order to compare it directly with the hydrodynamic solutions, which allows us to study boundary conditions. We were able to develop an analytical expression for boundary conditions of the flow where fluctuations play a key role. Thanks to our developed analysis tools, we also investigate the coupling between the translational and rotational movement. Finally, we extend our investigation to more realistic fluids such as aqueous solutions and water.

Les biomolécules sont naturellement immergées dans l’eau, qui joue un rôle clé dans de nombreux processus biologiques. Réciproquement, les propriétés de l’eau sont affectées par la présence de la biomolécule. Dans cette thèse, nous combinons modèles théoriques et simulations numériques pour obtenir une description à l’échelle moléculaire des interactions entre une biomolécule et son environnement. Le manuscrit est structuré en deux parties, abordant deux aspects complémentaires de cette interaction complexe. La première partie est consacrée à la perturbation induite par une biomolécule sur l’eau. Nous déterminons en quoi la couche d’hydratation diffère de l’eau bulk et identifions les facteurs moléculaires en jeu. Nous comparons ensuite les couches d’hydratation d’une protéine antigel et d’une protéine modèle afin de déterminer si les propriétés d’hydratation peuvent expliquer l’activité antigel. Nous étudions enfin la dynamique d’hydratation de l’ADN. Nous obtenons une image résolue spatialement des propriétés de sa couche d’hydratation et y caractérisons les différentes sources d’hétérogénéité. La deuxième partie s’intéresse au rôle de l’environnement sur la catalyse enzymatique. Nous étudions deux systèmes distincts, avec des questions différentes mais une même méthodologie. Nous examinons d’abord le rôle de résidus dans le site actif de la dihydrofolate réductase et obtenons une interprétation moléculaire de résultats expérimentaux récents. Enfin, nous nous intéressons à la catalyse enzymatique en solvant organique, où l’addition de petites quantités d’eau permet d’accélérer la réaction. Nous recherchons une description à l’échelle moléculaire de cet effet. / Biomolecules are immersed in an aqueous solvent, which plays a key role in a wide range of biochemical processes. In addition, the properties of water molecules in the hydration shell are perturbed by the presence of the biomolecule. In this thesis, we combine theoretical models and numerical simulations to provide a molecular description of the interplay between a biomolecule and its environment. The manuscript is structured in two parts, addressing two complementary aspects of this complex interaction. In the first part we focus on the perturbation induced by a biomolecule on water molecules. We determine how much the hydration shell differs from bulk water and we identify the molecular factors at play. We then compare the hydration shells of an antifreeze protein and of a typical protein and investigate whether the shell structure and dynamics can explain the antifreeze properties. We finally study the hydration dynamics of a DNA dodecamer where slow water dynamics was suggested. We obtain a spatially resolved picture of DNA hydration and investigate the sources of heterogeneity. In the second part we examine the role of the environment in the chemical step of enzyme catalysis. We focus on two distinct systems with different questions, but relying on a common simulation methodology. We first examine the role of specific active site residues in catalysis by dihydrofolate reductase and we provide a molecular interpretation of recent experimental results. We finally study the role of water in enzyme catalysis in organic solvents, where addition of small amounts of water was shown to accelerate the chemical step. We seek a molecular scale description of this effect.

Ce travail de thèse vise à étudier l'endommagement de l'ADN, de la formation de lésions à leur réparation par des méthodes de modélisation moléculaire. Plusieurs projets ont pris forme dans ce contexte, lesquels peuvent être classés en trois grandes catégories. D'un côté, nous nous sommes intéressés la formation de lésions induites par des agents mutagènes. Nous avons étudié les mécanismes de formation de la 8-oxo-7,8-dihydroguanine (8oxoG), mais aussi le caractère de photosensibilisateur endogène de la pyrimidine 6-4 pyrimidone (6-4PP), et la photosensibilisation de l'ADN par deux anti-inflammatoires : le kétoprofène et l'ibuprofène. D'un autre côté, les propriétés mécaniques de l'ADN endommagé ont été simulées. La structure de lésions complexes est d'une importance capitale pour comprendre la manière dont elles sont réparées. Malheureusement, seulement peu de structures RMN et cristallographiques sont disponibles à ce jour. Pour pallier à ce manque et obtenir des informations sur leur dynamique, nous avons étudié un panel de lésions complexes : les clusters de sites abasiques, les pontages inter-brins, et la photolésion 6-4PP. De même, nous nous sommes penchés sur les modes d'interaction de certaines polyamines avec l'ADN, ces molécules étant connues pour interagir avec la double hélice. Enfin, latroisième partie de cette thèse concerne les interactions ADN-enzyme de réparation. En perspective avec l'étude de clusters d'abasiques, nous avons étudié le comportement dynamique du même système, cette fois-ci en interaction avec l'endonucléase APE1. Nous nous sommes également penchés sur les interactions entre la glycosylase Fpg avec un oligonucléotide contenant un tandem de lésions 8-oxoG d'un côté, etun cluster de lésions 8-oxoG - site abasique de l'autre. Ces multiples projets ont permis l'accumulation de nouvelles connaissances à propos des lésions complexes de l'ADN, et ont également apporté un appuicomputationnel aux expérimentations, qui peuvent se révéler très délicates dans ce domaine. Nos résultats ouvrent de larges perspectives dans le domaine de la pharmacologie, la cosmétique et plus généralementla compréhension du vivant / This thesis work is focused on the theoretical modelling of DNA damages, from formation to repair. Several projects have been led in this framework, which can be sorted into three different parts. One on hand, we studied complex DNA reactivity. It included a study about 8-oxo-7,8-dihydroguanine (8oxoG) mechanisms of formation, a project concerning the UV-induced pyrimidine 6-4 pyrimidone (6-4PP) endogenous photosensitizer features, and an other one about DNA photosensitizationby nonsteroidal anti-inflammatory drugs (ie ketoprofen and ibuprofen). On the other hand, we investigated mechanical properties of damaged DNA. The structural signature of a DNA lesion is of major importance for their repair, unfortunately only few NMR and X-ray structures of such systems are available. In order to gain insights into their dynamical structure, we investigated a series of complex damages : clustered abasic sites, interstrand cross-links, and the 6-4PP photolesion. Likewise, we studied the interaction modes DNA with several polyamines, which are well known to interact with the double helix, but also with the perspective to model DNA-protein cross-linking. The third part concerned the study of DNA interactions with repair enzymes. In line with the structural study about clustered abasic sites, we investigated the dynamics of the same system, but this time interacting with the APE1 endonuclease. We also studied interactions between the Fpg glycosylase with an oligonucleotides containing tandem 8-oxoG on one hand and 8-oxoG - abasic site as multiply damaged sites. Thus, we shed new lights on damaged DNA reactivity, structure and repair, which provides perspectives for biomedicine and life's mechanisms understanding as we begin to describe nucleosomal DNA

La théorie de la rigidité permet de prédire les comportements de nombreuses propriétés de verres, que ce soit avec la composition, la température ou la pression, tout en réduisant la structure de ceux-ci à un simple critère mécanique : flexible, isostatique ou rigide sur-contraint. Des travaux récents ont mis en évidence l'utilité d'une telle analyse, tant de manière expérimentale que théorique. Dans cette thèse, nous appliquons une méthode d'établissement de contraintes à partir de simulations par dynamique moléculaire, afin d'explorer la rigidité dans différentes conditions de température, pression ou composition pour des verres ayant des potentiels d'application. Cet algorithme de dénombrement de contraintes, radiales ou angulaires, nous a permis de définir des zones de compositions particulières dans les verres d'oxydes, avec une compréhension différente de la structure et des contraintes entourant les ions dans la silice. Par la suite, nous avons aussi pu montrer des effets topologiques faibles des gaz nobles dans la silice, et relier les anomalies dynamiques observées dans la silice sous pression à des conditions de rigidité du réseau. / Rigidity theory allows to predict the behavior of many properties of glasses with respect to composition, while considering the underlying network as simple mechanical trusses that can be flexible, isostatic or stressed-rigid. Some recent works showed how useful such an analysis can be, either theoretically or experimentally. In the thesis we will use a method to analyse topological constraints from molecular dynamics simulations in order to establish the rigidity of silica systems of interest under various conditions of composition, pressure and temperature. Applying this constraints counting algorithm to radial and angular constraints in soda-lime systems allowed us to establish composition intervals of isostatic properties while giving a novel comprehension of the constraints and the structure surrounding the ions. We later highlight the faint influence of noble gases atoms upon silica when melted in the bulk. That study also allowed us to link dynamical anomalies of silica under pressure to rigidity changes of the network.

L'osmose inverse (OI) est actuellement le procédé le plus utilisé mondialement pour le dessalement des eaux saumâtres et de l’eau de mer. Cette thèse s'est intéressée à la simulation moléculaire de membranes d'OI afin d'améliorer la compréhension des propriétés structurales, dynamiques et de transport de l'eau et d'ions à l'intérieur de ces matériaux. La membrane d'OI étudiée dans ce travail est une membrane de polyamide aromatique, matériau le plus utilisé actuellement en OI. Dans la première partie de ce travail, une méthodologie a été développée pour construire un modèle atomique en trois dimensions d'une membrane polyamide fortement réticulé. Des simulations de dynamique moléculaire à l’équilibre (EMD) et hors-équilibre (NEMD) ont été réalisées pour étudier le comportement de l'eau et des ions Na+ et Cl- à travers la membrane. Les simulations EMD ont montré que les caractéristiques structurales de la membrane modèle étaient en bon accord avec celles d'une membrane typique d'OI. Les propriétés dynamiques et diélectriques de l'eau confinée dans la membrane ont également été étudiées et il a été montré que celles-ci étaient fortement modifiées par rapport à une phase volumique. Deux types de techniques NEMD ont été utilisés pour étudier le transport baromembranaire à travers la membrane modèle. La perméabilité à l'eau pure a été trouvée en très bon accord avec les données expérimentales rapportées dans la littérature et les deux méthodes NEMD ont révélé une très forte rétention saline, confirmant ainsi la pertinence du modèle de membrane d'OI développé dans ce travail. / Reverse osmosis (RO) is currently the leading process used worldwide for both brackish and seawater desalination. This thesis focuses on the molecular simulation of RO membranes in order to improve the understanding of structure, dynamics and transport of water and ions inside these materials. The RO membrane studied in this work is a typical polyamide RO membrane. In the first step of this work, a methodology for building a fully atomic and three-dimensional model of a highly cross-linked polyamide membrane was developed. Both equilibrium molecular dynamics (EMD) and non-equilibrium molecular dynamics (NEMD) simulations were further performed to investigate the behavior of water and ions (Na+ and Cl-) through the membrane. EMD simulations showed that the structural characteristics of the model polyamide membrane were in good agreement with those of a typical RO membrane. The dynamics and dielectric properties of water confined in the RO membrane were also studied and have shown to be dramatically modified with respect to the bulk phase. Two types of NEMD techniques were employed to investigate pressure-driven transport through the model membrane. Pure water permeability was found to be in very good agreement with experimental data reported in the literature for similar membrane materials and both NEMD methods highlighted very high salt rejection properties, thus confirming the relevance of the model membrane developed in this work.

Coq6 est une enzyme impliquée dans la biosynthèse du coenzyme Q (aussi nommé ubiquinone, ou Q), un lipide benzoquinone polyprenylé essentiel à la fonction de la chaîne respiratoire mitochondriale. Dans la levure Saccharomyces cerevisiae, cette monooxygénase flavine-dépendante putatif est proposé pour hydroxyler le noyau benzénique d' un précurseur du coenzyme Q à la position C5. Nous montrons ici à travers des études biochimiques que Coq6 est une flavoprotéine utilisant le FAD comme cofacteur. Des modèles d'homologie du complexe Coq6-FAD ont étés réalisés et étudiés par dynamique moléculaire et arrimage moléculaire du 3-hexaprenyl-4-hydroxyphényl (4-HP6), un substrat modèle hydrophobe et volumineux. Nous identifions un canal d'accès putatif pour Coq6 dans un modèle de la forme sauvage et proposons des mutations in silico positionnés à l'entrée capable de partiellement (les mutations simples G248R et L382E) ou complètement (une double-mutation G248R-L382E) bloquer l'accès du substrat au site actif via le canal d' accès. Des essais in vivo soutiennent les prédictions in silico, qui expliquent l'abrogation ou la diminution des enzymes mutées. Ce travail fournit la première information structurale détaillée d'une enzyme importante et hautement conservée de biosynthèse de l'ubiquinone. / Coq6 is an enzyme involved in the biosynthesis of coenzyme Q, a polyisoprenylated benzoquinone lipid essential to the function of the mitochondrial respiratory chain. In the yeast Saccharomyces cerevisiae, this putative flavin-dependent monooxygenase is proposed to hydroxylate the benzene ring of coenzyme Q (ubiquinone) precursor at position C5. We show here through biochemical studies that Coq6 is a flavoprotein using FAD as a cofactor. Homology models of the Coq6-FAD complex are constructed and studied through molecular dynamics and substrate docking calculations of 3-hexaprenyl-4-hydroxyphenol (4-HP6), a bulky hydrophobic model substrate. We identify a putative access channel for Coq6 in a wild type model and propose in silico mutations positioned at its entrance capable of partially (G248R and L382E single mutations) or completely (a G248R-L382E double-mutation) blocking access of the substrate to thechannel . Further in vivo assays support the computational predictions, thus explaining the decreased activities or inactivation of the mutated enzymes. This work provides the first detailed structural information of an important and highly conserved enzyme of ubiquinone biosynthesis.

La récupération d'hydrocarbures non conventionnels fait partie des enjeux énergétiques majeurs. Ils ne peuvent être extraits par simple forage car la roche qui les contient, constituée essentiellement de nanopores, présente une très faible perméabilité. A l'échelle macroscopique, c'est-à-dire à l'échelle du bassin, les écoulements de fluides sont décrits par la loi de Darcy qui relie le flux à la perméabilité, au gradient de pression et à la viscosité. La perméabilité d'un matériau peut être mesurée expérimentalement ou théoriquement par homogénéisation à partir de l’hydrodynamique continue. Cependant, lorsque la taille des pores devient comparable à celle des molécules de fluide, une telle description n'est pas satisfaisante. D’une part l’hydrodynamique continue, où la nature du fluide n’intervient qu’à travers la viscosité, ne suffit pas forcément pour décrire l’écoulement. D’autre part les interactions au niveau moléculaire entre le fluide et le solide jouent un rôle important. Cette thèse porte sur le transport de fluides à l'échelle moléculaire et revisite la description traditionnelle qui sert de point de départ pour des écoulements à l'échelle macroscopique, en particulier dans le cas des écoulements multiphasiques. Par des simulations de dynamique moléculaire classique, nous avons étudié l'écoulement de systèmes monophasiques et diphasiques, précisant l’influence de la nature des surfaces, ainsi que de la nature et de la concentration des espèces dissoutes. Nous avons également apporté une contribution méthodologique originale pour le calcul des coefficients de diffusion d'espèces. / Unconventional hydrocarbons recovery is one of the major energy challenges. They cannot be extracted by simple drilling because the rock which contains them, consisting essentially of nanopores, has a very low permeability. On the macroscopic scale of the geological basin, the flows of fluids are described by Darcy's law which connects the flux to the permeability, the pressure gradient and the viscosity. The permeability of a material can be measured experimentally or determined theoretically by homogenization from continuous hydrodynamics. However, when the pore size becomes comparable to that of the fluid molecules, such a description is unsatisfactory. On the one hand continuous hydrodynamics, where the nature of the fluid only enters via the viscosity, is not necessarily sufficient to describe the flow. On the other hand, the interactions at the molecular level between the fluid and the solid play an important role. This thesis deals with the transport of fluids on a molecular scale and revisits the traditional description which serves as a starting point for macroscopic flows, in particular in the case of multiphase flows. Using classical molecular dynamics simulations, we study the flow of one- and two-phase systems, specifying the influence of the nature of the surfaces, as well as the nature and concentration of the dissolved species. We also develop an original methodological contribution to the calculation of the diffusion coefficients of confined species, specifying the effects of the system finite size.