The essential cellular functions of the mitochondrion require the exchange of a wide variety of molecules across its two membranes, which is carried out by different membrane proteins.The Voltage-Dependent Anion Channel (VDAC) located in the mitochondrial outer membrane (MOM) is responsible for the passage of various ions and small molecules to and from the intermembrane space. It is also involved in the regulation of cellular processes through its interactions with lipids or other proteins.At the MOM level, we studied the transport, through VDAC, of small inorganic ions and of thiamine pyrophosphate (TPP), an essential cofactor. Using different simulation methods such as Brownian dynamics (BD), All-Atom (AA) molecular dynamics (MD) and Coarse-Grained (CG) MD, we investigated the effect of two factors on the regulation of VDAC ion selectivity: ionic strength and membrane lipid composition. All simulation types show that VDAC becomes less selective towards anions with increasing salt concentration. The simulations further suggest that the selectivity mechanism occurs due to the filtering of some basic residues that point into the pore lumen. Furthermore, MD simulations show that the lipid composition of the membrane modulates the distribution of ions inside VDAC. In a comparison of POPE versus POPC bilayer, this regulation occurs through the more persistent interactions of some acidic residues located on both edges of the β-barrel with POPE head groups which, in turn, alters the electrostatic potential in the lumen which consequently affects the pore selectivity. CG MD simulations show that this mechanism also occurs in a mixed POPE/POPC bilayer by an enrichment of POPE on VDAC surface.In order to simulate the transport of the TPP, force field parameters have been developed and validated. Simulations of the translocation of TPP through VDAC show analogies with the mechanism used by other previously studied metabolites, in particular with ATP. At the mitochondrial inner membrane level, the mechanism of TPP transport by the specific thiamine pyrophosphate transporter (TPPT) shows significant similarities with the mechanism proposed for other members of the mitochondrial carrier family to which TPPT belongs. They mainly are the energetics arising from the alternating formation and disruption of two salt bridge networks, one on the matrix side and the other on the cytosolic side, and the interactions, of an ionic nature, formed by TPP during its binding in TPPT central cavity. Furthermore, the energy contribution provided by the cytosolic network establishes a weaker barrier than that of the matrix network, which may support the hypothesis of a uniport activity of TPPT. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Hybrid trap experiments are set-ups that allow to study the interaction between ions and atoms in cold controlled environment. In such context, molecular anions present specific theoretical and experimental interests and challenges. In this work, we have used extensive \textit{ab initio} methods to investigate several collisional anionic systems: (1) M + OH$^{-}$ (where M are alkali or alkaline earth atoms), (2) Rb and H + OH(H$_{2}$O)$_{n}^{-}$ (with $n=0,1,2,3,4$) and (3) Rb and Li + C$_{2}^{-}$. Several molecular properties such as vertical detachment energies or electroaffinities, optimized structures, harmonic frequencies, potential energy curves or surfaces, etc have been calculated using high level quantum chemistry approaches. The results have been used to make predictions on the related reactivity in low energy regime. We emphasis on electronic detachment processes by carefully analysing the difference between the neutral and anionic potential energy surface. The Rb + OH$^{-}$ system is currently under experimental investigation. Therefore, a detailed study of its reactivity is carried out in the present work. We have analysed the different reactive channels arising from both collision involving the ground state and first electronic excited state of Rb. Using our calculated potentials and a capture model based dynamics, we have extracted cross sections and rate constants. Comparison with other alkali and earth alkaline atoms are made. Hydrated hydroxide cluster anions are planned by the experimental group as upcoming studied systems. We present here our preliminary results on the possible outcome when considering collisions with Rb and we discuss their implications for hybrid trap experiments. We make comparison with H as a colliding partner and consider our results in the context of astrochemistry. Finally we propose the C$_{2}^{-}$ molecular anion as an alternative to OH$^{-}$. Its interaction and reactivity with Rb and Li are investigated and the results are used to motivate our suggestion. Furthermore, for the Rb+OH$^{-}$ and Rb+C$_{2}^{-}$ system, we have also investigated the effect of a non-thermal collision energy distribution on the rate constants. At last, in light of the discussions related to each topic, general conclusions on the use of molecular anions in hybrid trap experiments are drawn. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les glaces du milieu interstellaire sont invoquées comme l'une des origines de la formation de molécules organiques complexes dans l'espace. En effet, elles constituent un support catalytique pour des réactions chimiques et pourraient ainsi expliquer la formation de molécules d'intérêt prébiotique. Toutefois, en raison de la faible température des milieux considérés, la vitesse de la réaction est contrainte par le déplacement des différentes réactifs l'un vers l'autre. L'objectif de cette thèse est donc de traiter la réactivité et la diffusion de molécules simples dans les glaces interstellaires. Je présente dans cette thèse les résultats de l'étude de la réaction entre le dioxyde de carbone et l'ammoniac dans les glaces interstellaires. Cette étude a été effectuée au Laboratoire Univers et Particules de Montpellier ; elle combine différentes méthodes de la chimie théorique et confronte les résultats avec ceux issus d'expériences que j'ai réalisées au Laboratoire de Physique des interactions Ioniques et Moléculaires de l'Université d'Aix-Marseille. Dans une première partie, des simulations de dynamique moléculaire classiques sont employées pour simuler un modèle de glace amorphe basse densité. Ce modèle est utilisé pour simuler la trajectoire de petites molécules (NH3, CO, CO2, H2CO) dans cette glace et en déduire des coefficients de diffusion à différentes températures. Ces résultats sont comparés à des résultats expérimentaux de diffusion du dioxyde de carbone ce qui valide la méthode théorique utilisée et permet de suggérer un mécanisme pour ce processus de diffusion. Dans une deuxième partie, la réaction entre le dioxyde de carbone et l'ammoniac est traitée dans le cadre de la théorie de la fonctionnelle densité par une approche « super-molécule ». Dans cette approche, le profil d'énergie et le mécanisme de la réaction dans des complexes moléculaires xNH3:CO2:yH2O sont étudiés. Deux produits de la réaction sont localisés : le carbamate d'ammonium et l'acide carbamique. La barrière d'énergie de la réaction obtenue est similaire à celle obtenue expérimentalement, et le carbamate d'ammonium est confirmé comme produit majoritaire de la réaction. Le profil d'énergie obtenu par cette approche « super-molécule » est ensuite étudié par dynamique moléculaire ab initio contrainte et le profil d'énergie libre est calculé par la méthode d'Intégration Thermodynamique. Cette approche confirme la forme générale du profil d'énergie et met en évidence un fort effet entropique du réseau d'eau. Je dresse finalement des conclusions sur les plans méthodologiques et astrochimiques permettant d'inscrire ma thèse dans des perspectives futures, notamment en incluant les barrières d'énergie de diffusion et de réaction, dans des modèles astrochimiques prenant en compte directement les réactions chimiques dans les glaces interstellaires. / It is postulated nowadays that complex organic molecules in space form on the surface and in the volume of interstellar ices. These ices can catalyse chemical reactions what could explain the formation of prebiotic molecules. However, because of the low temperatures, the diffusion of the reactants one towards another is slow, limiting their reactivity. The objectif of this thesis is to treat the reactivity and the diffusion of simple molecules in interstellar ices. I present in this thesis the results of the study of the chemical reaction between carbon dioxide and ammonia in interstellar ices. This study was conducted in the Laboratoire Univers et Particules de Montpellier : it combines various theoretical chemistry methods and confront the results to experimental ones I participated in at the Laboratoire de Physique des Interactions Ioniques etMoléculaires of the Aix-Marseille university. In a first part, classical molecular dynamic simulations are used to simulate a low-density amorphous ice model and to calculate the diffusion coefficients at various temperatures of a series of small molecules (NH3, CO, CO2, H2CO). These results are compared to the experimental diffusion coeficients of the carbon dioxide validating the theoretical approach used and allowing to porpose a mechanism for the diffusion process. In a second part, the reaction between carbon dioxide and ammonia is studied in the frame of Density-Functional Theory using a « super-molecular » approach. In this approach, the reaction energy profile for the molecular complexes xNH3:CO2:yH2O, is studied. Two reaction products are localised : the ammonium carbamate and the carbamic acid. The reaction energy barrier obtained by these calculations is similar to the one obtained experimentally, and the ammonium carbamate is confirmed as the major reaction product. The obtained energy profile is therfore investigated by constrained ab initio molecular dynamics and the free energy profile is computed with the Thermodynamics Integration method. These calculations confirme the general form of the previous energy profile and enlight the strong entropic effect of the water network. Finally, conclusions are drawn, and perspectives on methodological as well as on astrochemical aspects, as the inclusion of the reaction and diffusion energy barriers I calculated in astrochemical models, are given.

Le premier chapitre de cette thèse concerne l'étude théorique des propriétés optiques linéaire et non linéaires de cibles organiques et organométalliques expérimentales de l'équipe, en particulier de dérivés carbo-benzéniques quadrupolaires. Les méthodes de calcul et d'analyse standard des états excités sont tout d'abord présentées, ainsi que deux outils d'analyse développés dans ce travail concernant : (i) le caractère transfert de charge en termes de densité de " trou " et de " particule ", et (ii) la visualisation du moment dipolaire de transition à partir de la densité de transition tronquée (TTD) aux principales mono-excitations. Les premiers états excités des chromophores calculés au niveau TD-DPT, ainsi qu'au niveau CAS-PT2 pour certains chromophores modèles, sont ensuite analysés. Les spectres d'absorption UV-visible à 1 photon des dérivés carbo-benzéniques s'inscrivent dans le cadre du modèle de Gouterman proposé pour les porphyrines, où les quatre premiers états excités mettent en jeu des combinaisons linéaires de mono-excitations impliquant les quatre mêmes orbitales moléculaires frontières. Les moments dipolaires calculés à partir des TTD rendent bien compte des intensités relatives des bandes d'absorption. Une analogie entre porphyrines et carbo-benzènes est ainsi argumentée. Les densités de " trou " et de " particule " ont été utilisées pour étudier le caractère transfert de charge des premiers états excités de complexes de palladium(II), construits à partir de ligands carbonés riches en électrons et de ligands phosphorés pauvres en électrons. L'efficacité d'absorption à deux photons (ADP), une propriété optique non linéaire du troisième ordre, est ensuite étudiée, Les sections efficaces d'ADP (sADP) ont été calculées, en utilisant la méthode " sum-over-state " (SOS), qui prend en compte la contribution de tous les états excités intermédiaires possibles. La plupart des dérivés carbo-benzéniques étudiés s'inscrivent dans le cadre du " modèle à trois niveaux ", c'est à dire que la contribution d'un état excité intermédiaire domine largement celle des autres. sADP ˜ (µ0i2*µif2)/?E2, où ?E est la différence entre l'énergie de l'état excité intermédiaire (autorisé à un photon) et la moitié de l'énergie de l'état excité final (autorisé à deux photons). Les propriétés d'ADP peuvent alors être analysées à partir des moments dipolaires de transition (µ0i et µif), qui peuvent être calculés à l'aide des TTD, et des énergies de ces deux transitions. Le second chapitre concerne des études du caractère bi- ou poly-radicalaire de molécules organiques réalisées dans le cadre d'une collaboration avec Georges Trinquier et Esmail Alikhani, animée par Jean-Paul Malrieu. Parmi les différents systèmes envisagés, notamment des carbo-benzènes de première, deuxième ou troisième génération ainsi que de nouveaux motifs dont le caractère bi- ou poly-radicalaire singulet à couches ouvertes est tout d'abord étudié par des calculs en symétrie de spin brisée. La décontamination de la solution MS = 0 de symétrie brisée a été ensuite effectuée soit (i) à géométrie constante selon la procédure de Labanowski et al., soit (ii) en optimisant la géométrie de l'état de spin singulet à couches ouvertes selon la " recette " proposée par Malrieu et al.. La stabilité de cet état pour des systèmes oligoacétyléniques de type carbo-mère a été comparée à celle obtenue pour des systèmes oligobenzéniques parents. Les résultats sont analysés en termes structuraux en faisant appel aux concepts de " motifs isolants de spin " et de " motifs stabilisants de spin ". La qualité des premiers est corrélée à l'aromaticité des motifs (1,4-phénylène > 1,2-éthynylène). Le radical trialcynylméthyle (TAM) est proposé comme un motif stabilisant de spin particulièrement performant. Sur la base de ces résultats, diverses cibles de synthèses sont proposées en série carbo-mère. / The first chapter of this thesis reports on the theoretical study of linear and nonlinear optical properties of organic and organometallic experimental targets developed in the group, especially quadrupolar carbo-benzene derivatives. Standard methods for the calculation and the analysis of excited states are presented first, as well as two theoretical tools developed in this work addressing: (i) the charge transfer character in terms of "hole" and "particle" densities and (ii) the visualization of the transition dipole moment from the transition density truncated to the main mono-excitations (TTD). The first excited states of the chromophores calculated at the TD-DFT level, and at the CAS- PT2 level for a few model chromophores, are then analyzed. The one-photon UV-visible absorption spectra of carbo-benzene derivatives fit with the Gouterman model originally proposed for porphyrins, where the four first excited states involve linear combinations of mono-excitations of the same four frontier molecular orbitals. The relative intensities of the absorption bands are analyzed from the transition dipole moments calculated from the TTDs. An analogy between porphyrins and carbo-benzenes is then argued. The "hole" and "particle" densities are used to study the charge transfer character of the first excited states of palladium(II) complexes, built from electron-rich carbon ligands and electron-poor phosphorus ligands. The two-photon absorption (TPA) efficiency, a third order nonlinear optical property, is then studied. For each two-photon allowed excited state, a TPA cross-section (sTPA) has been calculated, from the contribution of all possible intermediate excited states, using the "sum-over-state" (SOS) method. Most of the carbo-benzene derivatives fit with the "three level model", with a major contribution of one intermediate state to the TPA cross-section. sTPA ˜ (µ0i2*µif2)/?E2, where ?E is the difference between the energy of the intermediate state (one-photon allowed) and half the energy of the final state (two- photon allowed). The TPA efficiency can thus be analyzed from the transition dipole moments (µ0i and µif), which can be calculated from the TTDs, and the energies of the two transitions. In the second chapter, the stability of organic di- or poly-radicals was studied in collaboration with Jean-Paul Malrieu, Georges Trinquier and Esmail Alikhani. The di- or poly-radical open-shell singlet spin state of carbo-benzenes of first, second and third generation, and of related acyclic motifs, is first studied using broken-symmetry calculations. The spin-decontamination of the MS = 0 broken-symmetry solution is then performed either (i) at constant geometry according to the procedure of Labanowski et al. or (ii) following the "recipe" of Malrieu et al., yielding the optimized geometry of the open-shell singlet spin state. The stability of the latter for oligoacetylenic systems of the carbo-mer type has been compared to the one of parent oligobenzenic systems. A structural analysis of the results is discussed in terms of "spin insulating moieties" and "spin stabilizing moieties". The former may be related to aromaticity (1,4-phenylene > 1,2-ethynylene), while the latter may be related to spin delocalization. The trialkynylmethyle radical (TAM) is suggested as a particularly efficient spin stabilizing pattern. On the basis of these results, several carbo-meric synthesis targets are suggested.

L'alpha-radiothérapie est une technique particulièrement innovante de thérapie des cancers, tout en étant complémentaire des thérapies déjà existantes. Elle repose sur l'utilisation d'un vecteur spécifique (anticorps ou peptide) de la cellule cible à détruire, radiomarqué par un élément radioactif émetteur alpha. L'astate 211 est un candidat particulièrement intéressant compte tenu de l'énergie des particules α qu'il émet et de sa période physique (7,2 h). L'une des voies de marquage envisagée est l'utilisation de l'astate à un degré d'oxydation supérieur à zéro en tant que cation. En effet, l'astate est supposé présenter un caractère plus métallique que les autres halogènes du fait de son positionnement dans le tableau périodique. Cette voie de marquage a été peu abordée dans la littérature en raison du manque de données sur la chimie de l'astate aux degrés d'oxydation supérieurs à zéro. Le but de ce travail était donc d'explorer cette propriété de l'astate via la construction du diagramme Eh, pH (ou diagramme de Pourbaix) en milieu aqueux non complexant. Pour ce faire, ce travail s'est appuyé sur une double approche expérimentale / théorique. L'approche expérimentale utilise des méthodes dites de compétition pour identifier les espèces formées et les constantes thermodynamiques des équilibres étudiés. L'approche théorique utilise des méthodes de chimie computationnelle et fournie des informations à l'échelle moléculaire sur les systèmes étudiés afin de prédire les données thermodynamiques qui servent de support et complément à l'approche expérimentale. Un résultat important de ce travail montre la présence de deux espèces cationiques stables de l'astate en solution aqueuse, At+ et AtO+.

A venir

Les complexes carbéniques, résultants de la coordination d'un ligand carboné divalent et di-coordiné à un centre métallique, constituent une gamme de composés organométalliques possédant de nombreuses applications en synthèse organique et en catalyse (métathèse des oléfines, annélation, cyclopropanation...). L'objectif principal du présent travail doctoral a été de préparer de nouvelles classes de complexes carbéniques, pour lesquels le centre carbénique est substitué par des groupements phosphorés. La stratégie de synthèse de ces espèces nouvelles a reposé sur la mise au point de précurseurs carbéniques stables dont la décomposition contrôlée a été conduite dans la sphère de coordination de métaux de transition et de lanthanides. Cette approche ! réactionnelle a été optimisé par la mise en place d'un couplage entre théorie et expérience, permettant d'expliciter la structure électronique des précurseurs et complexes carbéniques ainsi formés et de rationaliser leur réactivité. Ce manuscrit décrit la synthèse des premiers complexes mettant en jeu un carbène P-hétérocyclique (PHC) dont la nature de l'interaction métal-carbone est fortement influencée par le fragment métallique et le schéma de substitution des atomes de phosphore tri-coordinés (

Systems chemistry aims at studying and developing "smart" materials displaying reactivity to external stimuli, metabolism, self-repair abilities and self-replication properties. These features constitute the principal characteristics of living systems that smart materials tend to mimic. The synthesis strategies of these materials are still in their infancy, and identifying the mechanisms underlying emergent phenomena could lead to a better control and use of these behaviours in the synthesis of new materials. The complex dynamics of biological systems usually arises from the coupling of compartmentalised units in which nonlinear chemical reactions take place. In this thesis, we are interested in the complex dynamics emerging from such compartmentalisation of a reactive system. First, we analyse the impact of fluctuations of concentration on the dynamics of a chemical oscillatory reaction, namely the Belousov-Zhabotinsky reaction. We show that oscillations are more robust against fluctuations than other behaviours generated by the reaction (birhythmicity, chaos, ) and highlight different mechanisms by which oscillations can arise from fluctuations. Then, we study a model for chemical chaos, the so-called Willamowsky-Rössler model, in which we incorporate fluctuations and crowding effects. Fluctuations have a destructive effect on chaotic dynamics but when the reaction takes place on a surface where the different species can diffuse and react, a synergy develops between fluctuations, crowding effects and the mobility of the particles. This synergy enhances the re-emergence of chaos and the development of new behaviours. Finally, we show throughout different modelling approaches that compartmentalisation effects play a central role in the intracellular calcium dynamics and emphasise how microscopic properties of the system shape the global behaviour of this system. Compartmentalised nonlinear dynamics thus offer a wide range of future prospects for the synthesis of smart materials and fosters the development of nanoreactors based on these properties. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les biomolécules sont naturellement immergées dans l’eau, qui joue un rôle clé dans de nombreux processus biologiques. Réciproquement, les propriétés de l’eau sont affectées par la présence de la biomolécule. Dans cette thèse, nous combinons modèles théoriques et simulations numériques pour obtenir une description à l’échelle moléculaire des interactions entre une biomolécule et son environnement. Le manuscrit est structuré en deux parties, abordant deux aspects complémentaires de cette interaction complexe. La première partie est consacrée à la perturbation induite par une biomolécule sur l’eau. Nous déterminons en quoi la couche d’hydratation diffère de l’eau bulk et identifions les facteurs moléculaires en jeu. Nous comparons ensuite les couches d’hydratation d’une protéine antigel et d’une protéine modèle afin de déterminer si les propriétés d’hydratation peuvent expliquer l’activité antigel. Nous étudions enfin la dynamique d’hydratation de l’ADN. Nous obtenons une image résolue spatialement des propriétés de sa couche d’hydratation et y caractérisons les différentes sources d’hétérogénéité. La deuxième partie s’intéresse au rôle de l’environnement sur la catalyse enzymatique. Nous étudions deux systèmes distincts, avec des questions différentes mais une même méthodologie. Nous examinons d’abord le rôle de résidus dans le site actif de la dihydrofolate réductase et obtenons une interprétation moléculaire de résultats expérimentaux récents. Enfin, nous nous intéressons à la catalyse enzymatique en solvant organique, où l’addition de petites quantités d’eau permet d’accélérer la réaction. Nous recherchons une description à l’échelle moléculaire de cet effet. / Biomolecules are immersed in an aqueous solvent, which plays a key role in a wide range of biochemical processes. In addition, the properties of water molecules in the hydration shell are perturbed by the presence of the biomolecule. In this thesis, we combine theoretical models and numerical simulations to provide a molecular description of the interplay between a biomolecule and its environment. The manuscript is structured in two parts, addressing two complementary aspects of this complex interaction. In the first part we focus on the perturbation induced by a biomolecule on water molecules. We determine how much the hydration shell differs from bulk water and we identify the molecular factors at play. We then compare the hydration shells of an antifreeze protein and of a typical protein and investigate whether the shell structure and dynamics can explain the antifreeze properties. We finally study the hydration dynamics of a DNA dodecamer where slow water dynamics was suggested. We obtain a spatially resolved picture of DNA hydration and investigate the sources of heterogeneity. In the second part we examine the role of the environment in the chemical step of enzyme catalysis. We focus on two distinct systems with different questions, but relying on a common simulation methodology. We first examine the role of specific active site residues in catalysis by dihydrofolate reductase and we provide a molecular interpretation of recent experimental results. We finally study the role of water in enzyme catalysis in organic solvents, where addition of small amounts of water was shown to accelerate the chemical step. We seek a molecular scale description of this effect.

Comprendre les réactions biologiques requiert l'utilisation de composés capables de transférer des électrons de manière sélective et de stabiliser des intermédiaires réactionnels. Ce travail s'est intéressé à la conception et à la réactivité de complexes de lanthanide divalents qui ont ce type de propriétés.Dans un premier temps, la réduction de deux molécules organiques, la phénanthroline et la benzophenone, a été étudiée. Les données thermodynamiques obtenues avec la phénanthroline ont permis de construire un ensemble de données de références de différentes fonctionnelles de la densité. Des méthodes de type TDDFT et CASSCF ont été ensuite mises en oeuvre afin de reproduire les spectres UV-visibles.Par la suite, les radicaux benzophenone et phénanthroline ont été utilisés afin de réaliser des réactions radicalaires. L'utilisation du radical tempo a permis de réaliser des réactions de réduction induite par les effets stériques des complexes. La compétition entre la benzophenone et la phénanthroline a également été étudiée et a permis de réaliser des couplages de type Minisci, qui sont inédits pour des complexes de lanthanides.Enfin, la réduction de composés organométalliques via un ligand N-hétérocyclique a été réalisée. Deux de ces composés ont été comparés vis à vis de la stabilisation de complexes de palladium au degré d'oxydation +IV. L'importance du ligand a été de plus étudiée grâce à des calculs CASSCF et DFT qui ont montré que certains types de ligands permettaient un transfert électronique plus direct jusqu'au palladium. / Understanding biological reactions require the use of molecules that can transfer electrons selectively and stabilise key intermediates. This work is interested into the design and the reactivity of divalent lanthanides that possess this kind of property.Firstly, organic molecules, i.e. phenanthroline and benzophenone, were reduced by samarium complexes. The thermodynamic data obtained for phenanthroline reduction was used to perform a benchmark study on different density functionals. TDDFT and CASSCF methods were then used to understand the electronic structure of the complexes and compared to the UV-visible spectrum of the molecules.Then, benzophenone ketyl and phenanthroline radicals have been used to perform radical reactions. Reactions with tempo led to already observed sterically induced reduction which mechanism was investigated. The competition between phenanthroline and benzophenone led to Minisci couplings that were never described with lanthanide complexes.Finally, the electron was transferred to organometallic species containing palladium via a bridge N-heterocycle ligand. Two of such species were compared towards the stabilisation of palladium at the IVth oxidation state. The importance of the ligand was further assessed by a combination of DFT and CASSCF calculations showing that certain ligands enabled a more direct transfer towards the palladium centre.