Made available in DSpace on 2015-09-17T15:26:14Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-05-04. Added 1 bitstream(s) on 2015-09-17T15:45:57Z : No. of bitstreams: 1 000842358_20160501.pdf: 688314 bytes, checksum: c0e58d7c09371b47da4b8dfd21b13c6b (MD5) Bitstreams deleted on 2016-05-04T13:08:28Z: 000842358_20160501.pdf,. Added 1 bitstream(s) on 2016-05-04T13:09:32Z : No. of bitstreams: 1 000842358.pdf: 2362291 bytes, checksum: 607ef5f590e4380cff19bf4d439fa958 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Introdução. O omeprazol é amplamente administrado e, na maioria das vezes, o uso é efetivo e seguro. No entanto, estudos avaliaram que o omeprazol foi o medicamento mais relacionado com a admissão hospitalar devido RAM. Tais RAM talvez possam ser explicadas devido ao uso abusivo ou prescrição irracional de omeprazol. Todavia, não foi avaliado o risco e o benefício do uso profilático do omeprazol, considerando o uso aprovado e o uso não aprovado, e as consequências para a segurança do paciente. Objetivo. Identificar e avaliar o risco de ocorrência de EAM e o benefício através da efetividade do uso profilático de omeprazol em pacientes internados. Método. Conduziu-se um estudo coorte observacional de agosto a outubro de 2013 e dezembro/2013 a maio/2014, no Hospital Estadual Américo Brasiliense. Os pacientes internados foram classificados em três grupos: a) uso de omeprazol profilático aprovado, b) uso de omeprazol profilático não aprovado; c) não uso de omeprazol. Foram excluídos os pacientes que fizeram uso de omeprazol não profilático. Os pacientes foram monitorados diariamente com auxílio do roteiro de investigação adequado previamente. Os dados foram tabulados segundo a presença ou ausência de efetividade e de eventos adversos nos três grupos. Resultados. Foram monitoradas 427 hospitalizações, sendo 136 expostos ao omeprazol profilático não aprovado e 52 expostos ao omeprazol profilático aprovado. Identificaram-se apenas dois casos de suspeita de inefetividade e 14 de eventos adversos. Observou-se diferença significativa na concentração sérica da creatinina e ureia para os pacientes que usavam omeprazol profilático aprovado. Conclusão. Há duas vezes mais pacientes expostos ao omeprazol profilático não aprovado comparado ao uso aprovado. Não houve associação do omeprazol profilático com fator de risco, no entanto, houve diferença significativa no... / Introduction. Omeprazole is a widely used drug; in most cases, it is effective and safe. However, studies have found omeprazole to be the drug most frequently related to hospital admissions due to adverse drug reactions (ADRs). The ADRs could have occurred as a result of abuse or irrational prescribing of omeprazole. Despite that possibility, the risks and benefits of prophylactic omeprazole considering the approved and off-label uses and the potential consequences for patient safety have not been assessed. Objective. To identify and assess the risk of adverse drug events and the benefit provided by the effective use of prophylactic omeprazole in hospitalized patients. Methods. This observational cohort study was conducted from August to October 2013 and December 2013 to May 2014 at the Américo Brasiliense State Hospital. The inpatients were classified into three groups: a) approved use of prophylactic omeprazole b) off-label use of prophylactic omeprazole, and c) not using omeprazole. Patients who used no prophylactic omeprazole were excluded. The patients were monitored daily with the aid of a pre-established research protocol. Data were tabulated according to drug effectiveness or ineffectiveness and presence of adverse events in the three groups. Results. A total of 427 hospitalized patients were monitored in the study. Of these, 136 patients were exposed to prophylactic omeprazole used off-label and 52 exposed to on-label use of prophylactic omeprazole. Two cases of suspected ineffectiveness and 14 adverse events were recorded. There was a significant difference in serum creatinine and urea for patients using on-label prophylactic omeprazole. Conclusion. There are twice as many patients using off-label prophylactic omeprazole as patients using it for approved indications. There was no association of prophylactic omeprazole with risk factors, but there was a significant difference in the increase in serum creatinine and urea for ... / FAPESP: 13/12681-2

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:31:07Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-09-16Bitstream added on 2014-06-13T20:41:21Z : No. of bitstreams: 1 nogueira_gm_dr_botfmvz.pdf: 624125 bytes, checksum: daa6378728592e8b63dcabdd5f2d1688 (MD5) / Enfermidades que desenvolvem estímulos nociceptivos podais são frequentes na clínica de bovinos. O uso de analgésicos opióides, em ruminantes é limitado ou indefinido, como no caso do tramadol. Objetivou-se avaliar os efeitos analgésicos do sulfato de morfina e cloridrato de tramadol em bovinos, submetidos à artrite e sinovite interfalângica distal transitórias. Foram utilizados seis bovinos no protocolo de indução experimental de artrite e sinovite, através da administração intra-articular de anfotericina B, na dose total de 20mg. Cinco horas após a aplicação deste fármaco, os animais foram submetidos a dois tratamentos distintos, sendo o primeiro com morfina, na dose de 0,5 mg/kg, via intramuscular, em duas aplicações com intervalo de seis horas e posteriormente o tramadol, na dose de 1,8 mg/kg, via intramuscular, em dose única, respeitando-se um intervalo de 20 dias entre os tratamentos. Os animais foram avaliados em intervalos de 3 horas, num total de 24 horas, observando-se os parâmetros fisiológicos de frequências cardíaca e respiratória, motilidade ruminal, deambulação e atividade pedométrica. Pela observação clínica e comportamental, baseada na pedometria, se verificou alterações de deambulação e atividade pedométrica para ambos os fármacos. Os parâmetros fisiológicos aparentemente sofreram influência do meio e da manipulação animal, o que inviabilizou sua utilização para análise dos resultados. Por meio das variáveis: número de passos, número de toques ao solo, número de decúbitos e tempo de decúbito observou-se um padrão de inquietação compatível com o de nocicepção podal. Os fármacos não interferiram na claudicação durante o período de máxima estimulação dolorosa, entre 6 e 12 horas após a administração de anfotericina B. Concluiu-se que a morfina e o tramadol, nas doses aqui testadas por via intramuscular, não produziram analgesia satisfatória, frente ao modelo / Diseases that develop podal nociceptive stimulus are frequent in clinical cattle. The use of opioid analgesics in ruminants is limited or unlimited as in the case of tramadol. This study aimed to evaluate the analgesic effects of morphine sulfate and tramadol hydrochloride in cattle undergoing distal interphalangeal arthritis and transient synovitis. Six steers were used in the experimental protocol for induction of arthritis and synovitis, by intra-articular administration of amphotericin B, a total dose of 20 mg. Five hours after application of the drug, the animals were submitted to two different treatments, the first being with morphine at a dose of 0.5 mg/kg intramuscularly in two doses at an interval of six and subsequently tramadol in dose of 1.8 mg/kg, intramuscularly in a single dose, respecting an interval of 20 days between treatments. The animals were evaluated at 3-hour intervals for a total of 24 hours, observing the physiological parameters of heart and respiratory rate, rumen motility, ambulation activity and pedometer. By clinical and behavioral observation, based on pedometrics has revealed changes in walking activity and pedometer for both drugs. Physiological parameters apparently were influenced by the environment and animal handling, which prevented its use for analysis of the results. By means of the variables: number of steps, number of touches the ground, and decubitus number of time decubitus observed a pattern compatible with caring podal nociception. The drugs do not interfere in lameness during the period of maximum pain stimulation between 6 and 12 hours after administration of amphotericin B. It was concluded that morphine and tramadol doses intramuscularly tested here did not produce satisfactory analgesia, facing the orthopedic pain model proposed

Made available in DSpace on 2015-04-09T12:28:10Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012-07-02Bitstream added on 2015-04-09T12:48:04Z : No. of bitstreams: 1 000814121.pdf: 324467 bytes, checksum: b90dffc443f1382d92128453529fed90 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Coordenadoria de Assistência Técnica Integral (CATI) / The sanitary practices of beef cattle farmers have immediate reflections on animal health and bring potential risks to public health and the environment. Therefore, the aim of this study was to verify the risk perception in 90 farmers from 66 towns in the State of São Paulo, in matters related to the purchase and management of veterinary products. Through qualitative approach, personal interview ─ using open and closed questions, and multiple correspondence analysis, it was verified tendencies of associations between socioeconomic factors and the perception of the farmers. The addressed issues were about the observation of the grace period of veterinary products, the mention of the grace period of two veterinary products in use in the property, which criterion is used to decide on the purchase of veterinary products, the estimating of body weight or actual weighing of animals upon deworming and whether the person who administer the veterinary products has received any kind of training or not. Farmers with complete or incomplete elementary education tend to adopt practices judged as improper or unsuitable; they do not estimate body weight or conduct the actual weighing of animals upon deworming and do not take part in training activities for the administration of products. Farmers with secondary education tend not to observe the grace period of products and spontaneously name price or quality as criterion to decide on the purchase of products. On the other hand, farmers with higher education correctly answered the grace period of two veterinary products, tend to estimate or weight the animals upon administration of products and participate or develop training activities. When the farmers were grouped according to the total number of their herd, the tendencies revealed that professional advice is the criterion employed by farmers with herds of up to 100 animals; however, they do not estimate body weigh... / Coordenadoria de Assistência Técnica Integral (CATI): PSAA 45/10

Made available in DSpace on 2015-09-17T15:25:17Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-02-24. Added 1 bitstream(s) on 2015-09-17T15:49:02Z : No. of bitstreams: 1 000845425.pdf: 1489608 bytes, checksum: bf180cdfaed896fcaedaf4fdee14e48e (MD5) / O Cloridrato de Doxorrubicina (DOX) é considerado um dos agentes mais ativos disponíveis para o tratamento quimioterápico do câncer, além de ser um dos antineoplásicos mais utilizados para o tratamento de tumor venéreo transmissível canino resistente à vincristina. Com intuito de melhor conhecimento dos efeitos adversos promovidos pelo uso da DOX em cães, foi delineado um estudo composto por um grupo de 10 cães domésticos, do sexo feminino, sem raça definida, com peso entre 4,5 e 24 kg e idade média de 5 anos, portadores de TVT de ocorrência natural, confirmados por avaliação citológica, sem metástases clinicamente detectáveis ou quimioterapia prévia, que receberam o Cloridrato de Doxorrubicina na dose de 30 mg/m2 ou 1mg/kg para os animais com peso inferior a 15kg. Foram avaliados os efeitos da DOX sob o sangue periférico e medula óssea, além de avaliação da bioquímica sanguínea e resposta de citotoxicidade tumoral. A determinação da toxicidade gerada pelo tratamento quimioterápico com DOX baseou-se nos critérios de efeitos adversos estabelecidos pelo consenso da cooperativa de oncologia veterinária (VCOOG). Os dados obtidos foram submetidos à análise estatística pelo método de variância com medidas repetidas; regressão linear, quadrática e cúbica e quando houve diferença significativa entre médias (P < 0,05), estas foram comparadas entre si pelo teste de Tukey. Os valores da série vermelha do sangue não apresentaram alterações significativas entre os momentos; a contagem de leucócitos totais foi significativamente maior no momento inicial (M0) quando comparada com o 14º dia após a quarta sessão (M7); os neutrófilos segmentados apresentaram redução significativa no 14º dia após a primeira e após a terceira sessão quimioterápica quando comparados com o momento inicial; os valores de linfócitos, basófilos, eosinófilos e neutrófilos bastonetes não diferiram entre os momentos... / Doxorubicin (DOX) is considered one of the most active agent avaliable for chemotherapy treatment of cancer, in addition to be one of the most antineoplastic drug used for the treatment of canine Transmissible Venereal Tumor resistant to vincristine. For a better understanding of the side effects caused by the use of DOX in dogs, we did an study composed by 10 domestic, female, mixed breed dogs with Transmissible Venereal Tumor of natural ocurrence, diagnosed by cytology, with no evidence of metastasis and without previous chemotherapy treatment, that received DOX in dose of 30 mg/m² ou 1 mg/kg for animals weighing less than 15 kg. Were evaluated the effects of DOX in the peripheral blood and bone marrow, blood biochemistry and tumor cytotoxicity response. In order to standardize the toxicity level, we applied the terminology based on the addapted tables of the veterinary co-operative oncology group-Common terminology criteria for adverse events - VCOG-CTCAE). Statistical data were analyzed by the variance method with repeated measures; linear regression, quadratic and cubic and when there was a significant difference between means (P <0.05), these were compared by Tukey test. The values of red blood series did not change significantly between moments; the white blood cell count was significantly higher at baseline (M0) when compared to the 14th day after the fourth session (M7); segmented neutrophils had significant reduction on the 14th day after the first and third chemotherapy session when compared with the initial moment; lymphocytes, basophils, eosinophils and neutrophils rods did not differ between the moments. In The myelogram, rubrícitos, metarubrícitos ratio, showed a significant increase 21 days after the end of chemotherapy (M8), and myeloid: erythroid relationship showed significantly decreased after the treatment (M8); neutrophils rods and segmented neutrophils showed reduced values in M8. Biochemical parameters ...

Made available in DSpace on 2014-11-10T11:09:40Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-02-24Bitstream added on 2014-11-10T11:58:49Z : No. of bitstreams: 1 000790212_20160224.pdf: 865297 bytes, checksum: ab6f1d18f1733bc0d250da2dcccb6f96 (MD5) Bitstreams deleted on 2016-02-24T11:27:50Z: 000790212_20160224.pdf,. Added 1 bitstream(s) on 2016-02-24T11:28:34Z : No. of bitstreams: 1 000790212.pdf: 1963404 bytes, checksum: 54380437836435efca1fba21fc7def22 (MD5) / A cisplatina é um fármaco amplamente utilizado no tratamento quimioterápico contra diversos tipos de tumores malignos, tais como o câncer de ovário e testículo, sendo este último um dos que mais afeta homens na idade reprodutiva. Seu mecanismo de ação compreende a ligação ao DNA, resultando na formação de adutos, os quais podem afetar os processos celulares fundamentais, tais como a replicação, transcrição e tradução, induzindo a morte das células tumorais. Este fármaco também pode causar efeitos adversos sobre a reprodução masculina, uma vez que forma adutos com células germinativas, resultando em alterações na espermatogênese. Há evidências de que homens tratados com este fármaco podem manter a sua capacidade reprodutiva e os danos genéticos serem transmitidos à prole. Em trabalho anterior, realizado neste Laboratório, esse fato foi demonstrado em ratos, no que se refere à prole masculina. Diante desse contexto, o objetivo deste trabalho foi investigar os possíveis efeitos da cisplatina sobre o desenvolvimento sexual e o sistema genital da prole feminina de ratos machos expostos à droga durante o período peri-púbere. Para isso, ratos machos Wistar com 45 dias de idade foram alocados em grupo controle, que recebeu solução salina (veículo), e tratado, que recebeu 1mg/Kg/dia de cisplatina diluída em veículo (n=10/grupo experimental), cinco dias por semana, durante três semanas, via intraperitoneal. Após o tratamento, os animais foram acasalados com fêmeas não tratadas para a avaliação dos seguintes parâmetros da prole feminina: contagem de células germinativas no ovário fetal, distância ano-genital, número de aréolas/mamilos, idade de abertura vaginal (indicativa da instalação da puberdade) e do primeiro estro, evolução do peso corpóreo até o desmame; na idade adulta foram determinados os pesos de órgãos vitais e da reprodução, e realizadas dos ... / Cisplatin is a drug widely used in chemotherapy against several types of malignant tumors such as ovarian and testicular cancer, which is one of the tumors that most affect men in the reproductive age. Its mechanism of action includes its binding to DNA, resulting in the formation of adducts, which can affect the fundamental cellular processes such as replication, transcription and translation, inducing tumor cell death. This drug can also cause adverse effects on male reproduction, since it forms adducts with germ cells, resulting in changes in spermatogenesis. There are evidences that men treated with this drug can maintain their reproductive capacity, and the genetic damages may be transmitted to offspring. In previous work conducted in this laboratory, this fact has been demonstrated in rats, with regard to male offspring. In this context, the aim of this study was to investigate the possible effects of cisplatin on the sexual development and reproductive system of female offspring of male rats exposed to the drug during the peri-pubertal period. For this, male Wistar rats, 45 days old, were allocated into control group, which received saline solution (vehicle), and treated group, which received 1mg/Kg/day of cisplatin diluted in vehicle (n=10/experimental group), five days a week, for three weeks, via intraperitoneal injection. After treatment, the animals were mated with untreated females for the evaluation of the following parameters of female offspring: germ cell counting in fetal ovaries, anogenital distance, number of areolae/nipples, age of vaginal opening (indicative of puberty onset) and first estrus, body weight gain until weaning; at adulthood, weights of vital and reproductive organs were determined, and hormonal measurements, evaluation of the estrous cycle, sexual behavior, fertility, ovarian and uterine histology and immunomarcation for estrogen and progesterone receptors in the ...

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / O tabagismo é considerado a principal causa de morte evitável no mundo e os indivíduos fumantes podem apresentar doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), disfunção cardiorrespiratória e músculo esquelética levando à redução da capacidade funcional. O exercício físico tem sido utilizado como meio terapêutico neste contexto. O tabaco pode ser consumido sob diversas formas. O cigarro industrializado apresenta mais de 7.000 substâncias tóxicas na sua composição. O cigarro de palha apresenta poucos dados sobre sua composição e possíveis efeitos sobre o sistema músculo esquelético. O presente estudo teve o objetivo de avaliar os efeitos do exercício físico combinado, modalidade que associa exercícios aeróbios e de força, sobre a resposta músculo esquelética induzida pela exposição crônica à fumaça de cigarro de palha. Material e Métodos: Foram utilizados 48 camundongos Swiss machos, com 60 dias de idade, divididos randomicamente em 4 grupos (n=12): grupo 1- ar ambiente: sedentário + ar ambiente, 2- sedentário + à fumaça de cigarro de palha, 3- exercício combinado + ar ambiente, 4- exercício combinado + fumaça de cigarro de palha. Os animais foram expostos a um protocolo de inalação passiva à fumaça de cigarro de palha por 30 dias consecutivos associado a um protocolo de exercícios físico combinado. Após 48 horas da última exposição, os animais foram submetidos a eutanásia e amostras de músculo quadríceps foram seccionados e armazenados para posteriores análises de conteúdos de proteínas do complexo inflamassoma NLRP3, ASC, da caspase-1 clivada e ONOO- , dos níveis de TGF-β, DCF, NO, GSH, GSSH, MPO, dano em DNA e análise histológica do tecido muscular. Resultados: Foi observado que houve uma diminuição significativa na área da fibra muscular no grupo exercício combinado + cigarro de palha, alterações significativas no equilíbrio redox e aumento dedano em DNA no grupo exposto à fumaça de cigarro de palha + exercício, além de modulação de mediadores do complexo inflamassoma NLRP3. Conclusão: Mesmo com aumento na resposta antioxidante, o cigarro de palha impediu que o exercício modulasse positivamente a morfologia da fibra muscular, demonstrando que em condições de fumaça de cigarro de palha, considerada quadro de hipóxia, a intensidade e tipo de exercício tem papel chave sobre a capacidade de regeneração e hipertrofia muscular.

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / O álcool é capaz de causar uma série de danos em tecidos e órgãos, destacando os seus efeitos nocivos ao cérebro ao modular uma série de mecanismos e vias, como alterações nos sistemas de neurotransmissão, ativação de vias pró-oxidantes e indução do sistema pró-inflamatório. Dentre os padrões de consumo de bebidas alcóolicas, um padrão se destaca, o binge alcóolico. Esse comportamento de consumo é caracterizado pela ingestão de altas doses de álcool em um único episódio, seguido de um período sem a ingestão de bebidas alcóolicas. Por ser um comportamento de consumo pouco estudado, a compressão dos efeitos do etanol sobre o cérebro nesse padrão de consumo é de grande importância. Neste contexto, o propósito do presente estudo foi avaliar os efeitos de um modelo que mimetiza o comportamento de consumo binge alcoólico (weekly-binge) sobre a sinalização colinérgica, resposta oxidativa e inflamatória em cérebro de peixe-zebra. Também avaliamos alterações comportamentais locomotoras e exploratórias nos animais submetidos ao mesmo modelo de exposição. O modelo consistiu em três exposições ao etanol (1,4%v/v) por 30 minutos. Os grupos foram divididos conforme o tempo de análise após a terceira e última exposição ao etanol, sendo eles: WB-I (analisado imediatamente após a última exposição), WB-2 (após 2 dias) e WB-9 (após 9 dias). Parte dos animais de cada grupo sofreu eutanásia e tiveram o cérebro total dissecado para as análises bioquímicas, sendo que o restante foi utilizado no teste comportamental. Para verificação de estresse oxidativo, foram avaliados os níveis de espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBA-RS), a oxidação de diclorofluoresceína (DCFH) e a atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT). Parâmetros relacionados a eventos inflamatórios foram avaliados através da análise da expressão dos genes relacionados às citocinas IL-1β, IL-10 e TNF-α. Do sistema colinérgico, foram avaliadas as atividades das enzimas colina acetiltransferase (ChAT) e acetilcolinesterase (AChE). Na análise comportamental, utilizou-se o teste Novel tank. Ao analisar os parâmetros de estresse oxidativo foi verificado aumento nos níveis de TBA-RS e aumento da oxidação de DCFH apenas no grupo WB-I. Sobre as enzimas antioxidantes, alterações foram observadas nos grupos WB-2 e WB-9, caracterizado pela diminuição de CAT nesses grupos. O weekly-binge não foi capaz de promover alterações da expressão gênica para IL-1β, IL-10 e TNF-α. Sobre o sistema colinérgico, o modelo de exposição foi capaz de aumentar a atividade de ChAT no grupo WB-I enquanto no grupo WB-9 uma diminuição de atividade foi percebida. A atividade de AChE apresentou diminuição nos grupos WB-2 e WB-9. No teste comportamental Novel tank, o weekly-binge foi capaz de promover um efeito ansiolítico no grupo WB-I e WB-2 ao alterar o comportamento exploratório dos animais. Diante os resultados obtidos nos parâmetros do estresse oxidativo e sistema colinérgico, podemos sugerir que vias pró-oxidantes podem alterar a transmissão colinérgica, bem como a alteração comportamental pode ser uma resposta da alteração nesse sistema de neurotransmissão. Estes resultados contribuem para uma melhor compreensão dos mecanismos patológicos envolvidos no consumo intermitente do etanol.

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde como parte dos requisitos para a obtenção do título de Doutora em Ciências da Saúde. / A fumaça de cigarro (FC) está envolvida na gênese de inúmeras doenças como o câncer, doenças pulmonares e cardiovasculares. Sabe-se que a elevada produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) está implicada nesses processos fisiopatológicos, e que pode resultar na ativação da AMPK e na diminuição da mTOR, induzindo assim a autofagia. No entanto, ainda não está bem estabelecida a alteração autofágica em condição de exposição à FC no tecido pulmonar. Este estudo objetivou avaliar os efeitos da exposição à FC em diferentes tempos, nas moléculas envolvidas no processo autofágico, e a participação de SESN2, AMPK e mTOR na regulação e modulação da via autofágica. Analisar esses efeitos com a suplementação de N-acetilcisteína (NAC) e após a cessação da exposição à FC. Os experimentos foram conduzidos em três etapas. Com o objetivo de verificar as maiores alterações moleculares para a identificação do time course, na 1ª etapa, 60 camundongos Swiss foram divididos em 6 grupos (n=10), conforme o tempo de exposição à FC, sendo: 7, 15, 30, 45 e 60 dias, que foram expostos a 4 cigarros comerciais com filtro (alcatrão 10mg; nicotina 0,8mg; monóxido de carbono 10mg) por sessão, 3 sessões/dia, todos os dias da semana, e o grupo controle (CT): sem exposição. Devido aos grupos expostos apresentarem maiores alterações das moléculas autofágicas nos 45 dias, utilizou-se este tempo para as seguintes etapas do experimento. Na 2º etapa, os animais foram suplementados com NAC por gavagem oral (60mg/Kg/dia) e divididos em 4 grupos a saber: CT, CT + NAC, FC/45 dias sem NAC e FC/45 dias + NAC. A 3º etapa consistiu da cessação à FC na qual os animais foram divididos em 6 grupos: CT, FC/45 dias e FC/45 dias de exposição + os seguintes dias de cessação: 7, 15, 30 e 45. O tecido pulmonar foi coletado para análise das espécies reativas por DCFH e a detecção da fosforilação e dos níveis proteicos das moléculas foi realizada por western blot. Os resultados da 1ª etapa demonstraram que a exposição à FC aumentou significativamente a produção de ERO, a fosforilação de AMPK e ULK1, os níveis proteicos de SESN2, ATG12 e LC3B; e diminuiu a fosforilação de mTOR, nos 30, 45 e 60 dias de exposição. Na 2º etapa com a suplementação de NAC, as alterações moleculares foram prevenidas, comprovando o envolvimento das ERO na indução da autofagia. Na 3º etapa com a cessação da exposição à FC, ocorreu uma diminuição das ERO, da fosforilação de AMPK e ULK1, das moléculas autofágicas e aumento da fosforilação de mTOR, compatível com a atenuação da autofagia. Tomado em conjunto, os resultados confirmaram que das ERO geradas pela exposição à FC induziu aumento da fosforilação de AMPK tornando-a ativa, levando à autofagia a partir da inibição da mTOR e/ou através da ativação da ULK1, e que esses eventos foram prevenidos com a suplementação de NAC e após a cessação da exposição à FC.

Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, para a obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde. / A deficiência materna de ácido fólico (AF) pode comprometer a função e o desenvolvimento do cérebro e contribuir para a susceptibilidade a doenças, como a esquizofrenia, na vida tardia da prole. Diante disso, o objetivo deste estudo foi investigar os efeitos de ambas as dietas deficiente e suplementadas com AF em diferentes doses durante a fase gestacional, nos parâmetros comportamentais, marcadores de estresse oxidativo e epigenético na prole adulta submetida ao modelo animal de esquizofrenia. Ratas Wistar foram separadas em grupos maternos para receber dois tipos de ração (dieta) – dieta AIN 93, denominada dieta controle, e dieta deficiente em AF. As ratas expostas à dieta controle foram subdivididas em três grupos para receberem além da ração, a suplementação oral com AF (5, 10 e 50 mg/kg) durante a gestação e lactação. Na idade adulta (60 dias), a prole de machos foi agrupada conforme a dieta materna para a indução do modelo de esquizofrenia através da administração de cetamina (25 mg/kg) durante sete dias. Após a última administração, os animais foram submetidos aos testes comportamentais: atividade locomotora (monitor de atividade), interação social (campo aberto), inibição por pré-pulso do reflexo de sobressalto (IPP) e esquiva inibitória e, posteriormente, decapitados. As estruturas cerebrais, córtex frontal, hipocampo e estriado, foram dissecadas para análises bioquímicas – marcadores de estresse oxidativo (hidroperóxido de lipídeos: LPO; 4-hidroxinonenal: 4-HNE; 8-isoprostano: 8-ISO; conteúdo de grupos carbonila; 3-nitrotirosina: 3-NT; superóxido dismutase: SOD e catalase: CAT) e marcador epigenético (atividade da enzima metiltransferase). Os achados indicam que a cetamina reproduziu o modelo de esquizofrenia, ao induzir hiperlocomoção, comprometimento social, prejuízo no perfil sensório-motor e danos na memória aversiva dos animais adultos, além de aumentar a peroxidação lipídica e a carbonilação de proteínas, bem como a atividade da SOD e CAT, em especial no córtex frontal, diminuindo ainda a atividade da metiltransferase no estriado da prole adulta. A deficiência materna de AF, associada à salina ou cetamina na prole, foi capaz de causar hiperatividade locomotora, déficits na interação social entre os animais e aumentar os níveis de LPO, 4-HNE, 8-ISO e o conteúdo de grupos carbonila no córtex frontal, bem como a atividade das enzimas antioxidantes, em ambas as estruturas cerebrais. Em adição, a dieta deficiente em AF associada à cetamina na prole adulta, foi capaz de reduzir a atividade da metiltransferase no estriado dos animais. O AF suplementado nas mães durante a fase gestacional, particularmente nas doses mais elevadas (10 e 50 mg/kg), causou um efeito protetor persistente na prole adulta submetida ao modelo de esquizofrenia, ao preservar a função cognitiva e prevenir o dano lipídico e proteico no córtex frontal, contribuindo também para o aumento da atividade da metiltransferase, uma enzima implicada nas reações de metilação do DNA. Estes resultados confirmam a importância da nutrição materna adequada em AF para o bom desenvolvimento do cérebro na vida tardia da prole. Em conjunto, os achados suportam que a deficiência pré-natal de AF pode estar envolvida na fisiopatologia da esquizofrenia, uma vez que a dieta materna deficiente em AF demonstrou um efeito duradouro nos animais adultos, alterando parâmetros bioquímicos cerebrais, o que possivelmente foi capaz de influenciar a saúde mental na prole via alteração comportamental.

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / A esquizofrenia é um transtorno neuropsiquiátrico grave, cuja fisiopatologia é pouco conhecida. O tabagismo pré-natal vem sendo estudado como fator causador de anormalidades obstétricas, induzindo alterações comportamentais e neuroquímicas associadas à esquizofrenia. O objetivo desse trabalho foi avaliar a atividade locomotora, interação social, memória através do teste de esquiva inibitória, função sensório-motora através do teste de inibição por pré-pulso do reflexo do sobressalto (Bencherif et al.) e a atividade da enzima acetilcolinesterase (AChE) em ratos Wistar adultos que foram expostos à fumaça de cigarro durante o gestação. Fêmeas gestantes foram separadas em dois grupos: mães controle (MC) e mães expostas (ME). As fêmeas do grupo ME foram expostas à fumaça de cigarro 3 vezes ao dia, 4 cigarros por vez, totalizando 12 cigarros ao dia, durante o período gestacional (21 dias). Na fase adulta, os filhotes foram divididos em quatro grupos: Filhote Controle+Salina (FC-sal), Filhote Controle+Cetamina (FC-cet), Filhote Exposto+Salina (FE-sal) e Filhote Exposto+Cetamina (FE-cet) e submetidos a uma administração intraperitoneal de salina ou cetamina (25 mg/kg) por sete dias (tratamento repetido). Após a realização deste protocolo, os animais foram submetidos aos testes comportamentais. Em seguida, foram mortos por decapitação e suas estruturas cerebrais (córtex pré-frontal, hipocampo e estriado) foram retiradas e utilizadas para a análise neuroquímica. Os resultados mostraram um aumento da atividade locomotora tanto no grupo FC-cet como no grupo FE-cet, ambos em comparação com o grupo FC-sal. Além disso, o grupo FE-cet também mostrou hiperlocomoção quando comparado ao grupo FE-sal. No teste de interação social, o grupo FC-cet apresentou aumento da latência quando comparado ao grupo FC-sal. Em contrapartida, o grupo FE-cet pareceu minimizar, pelo menos em parte, o déficit social gerado pela cetamina. No teste de esquiva inibitória, os animais foram avaliados em diferentes tipos de memória: memória de trabalho, memória de curta e de longa duração. Os animais do grupo FC-cet apresentaram déficit na memória de trabalho quando comparados ao treino do mesmo grupo e também na memória de longa duração quando comparados ao mesmo tipo de memória do grupo FC-sal. Já os grupos FE-sal e FE-cet, ambos apresentaram prejuízo cognitivo nos três tipos de memória, além de déficit na memória de trabalho quando comparados ao treino de cada grupo. No teste de IPP, os animais do grupo FC-cet, bem como o grupo FE-cet mostraram prejuízo na IPP nas 3 intensidades de pré-pulso (PP) (70dB, 75dB e 80dB), quando comparados ao grupo FC-sal. Porém, é importante ressaltar que em 75dB o grupo FE-cet pareceu minimizar os efeitos prejudiciais ao sistema sensório-motor gerados pela cetamina. Adicionalmente, um aumento da atividade da AChE também foi observado nas 3 estruturas analisadas no grupo FC-cet. Por outro lado, o grupo FE-cet demonstrou exacerbar o efeito gerado pela cetamina em todas as estruturas. Este estudo indica que a exposição pré-natal ao cigarro afeta o comportamento e o sistema colinérgico em estruturas cerebrais da prole adulta submetida ao modelo de esquizofrenia induzido por cetamina. Esses dados apontam para a importância do período pré-natal na patogênese da esquizofrenia.