Chemoselektive Peptidfragmentverknüpfungsmethoden sind ein zentrales Element der chemischen Peptid- und Proteinsynthese. Auf der Suche nach einem „universellen Werkzeug für die Peptidligation“ wurde in den vergangenen zwei Jahrzenten eine Vielzahl unterschiedlicher Hilfsmolekülen (Auxiliare) entwickelt. Trotz des enormen Forschungaufwandes blieben bisher verfügbare Nα-Auxiliare jedoch in ihrer Anwendung auf glycinhaltige Ligationsstellen beschränkt. Im Fall der häufig verwendeten säurelabilen Nα-Auxiliare müssen zudem starke Säuren oder Supersäuren eingesetzt werden, um das Hilfsmolekül nach der Peptidligation zu entfernen. Dabei wurde häufig die Spaltung der zuvor aufgebauten Amidbindung als unerwünschte Nebenreaktion beobachtet. In der vorliegenden Arbeit wurde die Synthese von acht Nα-Auxiliaren erarbeitet und deren Anwendung in der erweiterten nativen chemischen Ligation untersucht. Dabei konnten sechs Hilfsmoleküle identifiziert werden, welche die Auxiliar-Abspaltung unter mild-basischen Bedingungen ermöglichten. Von besonderer Bedeutung war das 2-Mercapto-2-phenethyl-Grundgerüst, welches im Gegensatz zu bisher beschriebenen Nα-Auxiliaren erstmals den Zugang zu sterisch anspruchsvollen Verknüpfungstellen, jenseits von Glycin, gestattete. Der Nutzen des Auxiliars wurde in die chemische Totalsynthese zweier antimikrobieller Peptide demonstriert. Durch die Verwendung eines 13C-markierten Hilfsmoleküls konnte der Mechanismus der radikalischen Auxiliar-Abspaltungsreaktion in NMR-Experimenten detailliert untersucht werden. Zusätzlich wurde das 2-Mercapto-2-phenethyl-Auxiliar in einer neuen Methode der chemischen Proteinsynthese eingesetzt, welche die gewünschten Proteine ohne eine einzige HPLC-Reinigung in reiner Form lieferte. Im letzen Teil der Arbeit wurde mit dem 2-Selenol-2-phenethyl-Grundgerüst erstmals die Anwendung eines Selenol-funktionalisierten Nα-Auxiliars beschrieben. Das Hilfsmolekül ermöglichte besonders schnelle Verknüpfungsreaktionen und konnte zudem rasch mit hoher Selektivität entfernt werden. / Chemoselective ligation methods are an essential element of chemical peptide and protein synthesis. The search of a „universal tool for peptide ligation“ led to a range of different ligation auxiliaries over the last two decades. Despite the intense research in this field established Nα-auxiliaries remained limited to glycine-containing ligation sites. Furthermore, the application of frequently used acid-labile Nα-auxiliaries requires strong acids or superacids to remove the auxiliary after the ligation reaction. Under these harsh acidic conditions the cleavage of the established amide bond has been observed as an undesired side-reaction. This work describes the synthesis of eight Nα-auxiliaries and their application in extended native chemical ligation. Six helping molecules were identified enabling auxiliary cleavage under mild-basic conditions. Perhaps most important and in contrast to previously reported Nα-auxiliaries, the 2-mercapto-2-phenethyl group facilitated access to sterically demanding ligation sites, beyond glycine. The synthetic utility of the auxiliary was demonstrated by the chemical total synthesis of two antimicrobial peptides. The application of a 13C-labelled scaffold allowed a detailled study oft the radical auxiliary cleavage reaction by NMR-spectroscopy. Additionally, the 2-mercapto-2-phenethyl auxiliary was utilised for a novel method of chemical protein synthesis, which delivered the desired proteins without a single HPLC-purification in high purity. Finally, a selenol-functionalized Nα-auxiliary is described for the first time by introducing the 2-selenol-2-phenethyl mojety. This scaffold enabled execptionally rapid peptide ligations and is readily removed with high selectivity.

Das zunehmende Durschnittsalter unserer Gesellschaft und der Mangel an Spenderorganen stellen bedeutende Herausforderungen für die Organtransplantation dar. Organe, die früher als "marginal" galten, werden heute routinemässig transplantiert. Gleichzeitig mit der Zunahme älterer Patienten auf der Warteliste steigt das Interesse an der Entwicklung von speziellen Allokations-Strategien. Basierend auf dem Konzept der Abstimmung des metabolischen Bedarfs des älteren Empfängers und der Kapazität der älteren Spenderniere entwickelte Eurotransplant daher das Eurotransplant Senior Program (ESP), welches im Januar 1999 gestartet wurde. Im Rahmen dieses Programms werden Nieren von über 65 Jahre alten Spendern lokal auf eine selektierte Gruppe über 65 Jahre alter, nicht immunisierter Empfänger übertragen. Das Ziel dieser 5-Jahres Analyse war es herauszufinden, ob das ESP erfolgreich seine Ziele erreicht hat, Organe von älteren Spendern optimal zu nutzen und die Zeit auf der Warteliste für ältere Empfänger zu verkürzen. Als Basis dienten Daten des Eurotransplant Information Systems (ENIS). Zusätzliche Informationen wurden für die ESP Patienten und zwei Kontrollgruppen mit entweder annähernd vergleichbarem Alter des Spenders (Kontrolle 1) oder des Empfängers (Kontrolle 2) erfasst. Insgesamt zeigt diese Auswertung, dass die Ziele des ESP erreicht wurden. Die Verfügbarkeit von älteren Spenderorganen wurde von 162 (10%) im Jahre 1998 auf 239 (fast 15%) im Jahre 2004 gesteigert. Die Wartezeit für ältere Empfänger verkürzte sich signifikant im Vergleich zu vor der Einführung des ESP und weiter im Verlauf der ersten 5 Jahre auf deutlich unter 4 Jahre, während sich die Wartezeit für Patienten in den Kontrollen die über ETKAS transplantiert wurden um bis zu einem Jahr verlängerte. Die kalte Ischämiezeit für ESP Patienten war signifikant kürzer mit etwa 12 im Vergleich zu ca. 17 Stunden für beide Kontrollen.Das Patienten- und Transplantatüberleben der Empfänger von Organen von über 65-jähriger Spendern wurde durch die ESP-Allokation, trotz 5-10% höherer Abstossungraten, nich negativ beeinflusst. Die Analyse der unabhängigen Risikofaktoren für akute Abstoßungsreaktionen weist darauf hin, dass ein verbessertes HLA matching unter Beibehaltung kurzer Ischämiezeiten möglicherweise von Vorteil wäre. / The aging society and the shortage of organs impose significant challenges to organ transplantation. As a result, organs previously considered marginal are now routinely used. At the same time, an increase in the number of elderly patients on renal transplant waiting lists has heightened interest in the development of special allocation strategies for these patients. As a result, Eurotransplant started the Eurotransplant Senior Program (ESP) in January 1999, an allocation scheme based on the concept of matching the metabolic demand of the recipient and the excretory capacity of the donor. The program obtaines kidneys from donors over 65 years and locally allocates them to a selected group of non-immunized patients in the same age group. The main objective of this evaluation was to find out if the allocation scheme is effective in using kidneys from elderly donors and if it shortens the waiting time for elderly patients. The Eurotransplant database was used as a starting point, and data added to the database by collecting additional information on the ESP patients, and on two control groups. The controls were observed over the same time period as the ESP patients, and matched them for either donor age (Control 1) or recipient age (Control 2). Overall, this 5-year analysis of the ESP shows that the objectives of the program have been met. The availability of elderly donors increased from 169 (10%) in 1998 to 239 (almost 15%) in 2004. The waiting time for elderly recipients transplanted within the ESP was successfully reduced compared to the waiting time before introduction of ESP and is now below 4 years, while waiting time in both control groups has increased by up to one year. The cold ischemia time for ESP patients was significantly shorter, with a mean of approximately 12 hours compared with over 17 hours in both control groups. Graft and patient survival in recipients of organs from donors age over 65 were not negatively impacted by the ESP allocation despite 5-10% higher acute rejection rates.Based on an analysis of independent risk factors the use of HLA matching instead of waiting time should be considered as an allocation criterion while maintaining a short cold ischemia time.

Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Berechnung singulärer Punkte nichtlinearer Gleichungssysteme F(x)=0. Dazu werden minimal erweiterte Systeme der Form F(x)+D*s=0, f(x)=0 betrachtet. Die allgemeine Vorgehensweise zur Berechnung singulärer Punkte mit solchen erweiterten Systemen wird geschlossen dargestellt. Dazu werden zuerst die (teilweise verallgemeinerten Ljapunov-Schmidt-)reduzierten Funktionen von Golubitsky und Schaeffer, Beyn, Jepson und Spence, Griewank und Reddien, Kunkel bzw. Govaerts verallgemeinert und zusammengefasst. Es wird die verallgemeinerte Kontaktäquivalenz all dieser verallgemeinerten reduzierten Funktionen und die Gleichheit der benötigten Regularitätsannahmen bewiesen. Für eine weitere, neu eingeführte reduzierte Funktion wird die in dieser Arbeit definierte Ableitungsäquivalenz zu den anderen reduzierten Funktionen gezeigt. Mit dieser neuen reduzierten Funktion wird eine Reihe singulärer Punkte klassifiziert. Aus dieser Klassifikation ergeben sich Funktionen f aus Ableitungen der neuen reduzierten Funktion. Mit den so eingeführten Funktionen f kann das zweistufiges Newtonverfahren nach Pönisch und Schwetlick effektiv angewendet werden. Alle benötigten Ableitungen werden mittels Automatischer Differentiation bestimmt. Die numerischen Ergebnisse für eine Reihe von Beispielen zeigen die Effizienz dieses Verfahrens. Beim Newtonverfahren werden lineare Gleichungssysteme mit geränderten Matrizen B gelöst. Es wird gezeigt, für welche Ränderungen die Konditionszahl von B minimal ist. Dies ist z.B. für gewisse Vielfache der Singulärvektoren zu den kleinsten Singulärwerten der Fall. Zur Bestimmung dieser Ränderungen wird die inverse Teilraumiteration für Singulärwerte in verschiedenen Algorithmen angewendet. Die Konvergenzeigenschaften werden untersucht. Für einen Algorithmus wird bewiesen, dass die Konditionszahlen der iterierten geränderten Matrizen monoton fallen. Die numerischen Experimente bestätigen diese Eigenschaften.

Herzinfarkt und Tod stellen häufige Folgen der koronaren Herzerkrankung dar, die durch eine rechtzeitige aortokoronare Bypassoperation vermieden werden können. Im Gegensatz zur klassischen offenen Operation bieten minimal invasive Verfahren entscheidende Vorteile. Die erschwerte Orientierung stellt jedoch eine große Herausforderung in der minimal invasiven Herzchirurgie dar, insbesondere bei der Verwendung telemanipulatorischer Systeme, wie bei der total endoskopischen Bypassoperation (TECAB). Die Entwicklung des „Surgical Cartographic Navigation System“ (SCNS) verspricht eine deutliche Verbesserung der Orientierung des Chirurgen mithilfe der Nutzung modernster Techniken der Augmentierten Realität. Hierbei wird auf der Basis von CT-Datensätzen ein virtuelles Herzmodell geschaffen, welches als Grundlage der assistierten Navigation dient. Im Speziellen wird bei der durch das SCNS unterstützten TECAB Operation die aufzufindende Koronararterie in das Sichtfeld des Endoskopes projiziert („augmentiert“). Ziel dieses Dissertationsvorhabens war die Evaluation der klinischen Anwendbarkeit des SCNS während einer Simulation einer Inzision mit dem da Vinci™-System auf fünf individuell angefertigten Herzphantomen. Es sollte überprüft werden, ob der Chirurg mit Hilfe der Unterstützung durch die SCNS Sicht mit eingeblendeter Koronararterie einen direkten Kontakt zur LAD (Left Anterior Descending), der häufigsten Zielarterie der TECAB, herstellen kann. In einem Studienkollektiv, bestehend aus zehn medizinisch unerfahrenen Personen und zehn Herzchirurgen, wurde die Treffergenauigkeit der SCNS-gestützten Auffindung der LAD in insgesamt 300 Testversuchen überprüft. Insgesamt konnte die Arterie in 58 % der Fälle korrekt identifiziert werden. Dabei lag kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen vor. Hiermit konnte die klinische Anwendbarkeit des SCNS für die TECAB erstmals gezeigt werden. Des Weiteren wurden zwei Faktoren als vordringliche Ziele für zukünftige Fortentwicklungen identifiziert: Die Optimierung von Landmarken für die Registrierung des Herzens sowie die verbesserte optische Darstellung der Augmentierten Realität im Endoskopiesichtfeld. Zusammengefasst konnte in diesem Dissertationsvorhaben in einer umfassenden Studie gezeigt werden, dass das SCNS einen erfolgversprechenden Lösungsansatz für die Behebung kritischer Orientierungsprobleme der minimal invasiven Herzchirurgie bei der TECAB bietet. Die hier gewonnenen Erkenntnisse stellen die Grundlage für weitergehende Studien zur Fortentwicklung des SCNS dar, die vor einem klinischen Ersteinsatz erfolgen müssen. / In the therapy of coronary heart disease minimally invasive and endoscopic methods offer considerable benefits to the patient, while for the surgeon difficult orientation and missing haptic feedback are still the leading problems in Endoscopic Bypass Grafting with telemanipulative systems. To support the surgeon with improved vision, a three dimensional model of the coronary artery tree based on CT scans is integrated into the view of the endoscope. The “Surgical Cartographic Navigation System” (SCNS) is a tool which provides this feature called Augmented Reality (AR). Aim of this study was the first technical analysis of the SCNS during a simulation of an incision with the da Vinci™ surgical system on an electronic heart phantom. The hypotheses was that with the guidance of the SCNS augmented reality view, the surgeon can perform a direct contact to the Left Anterior Descending Coronary Artery (LAD). Five anatomically correct heart phantoms were created using the rapid prototyping technology. The heart models were covered with an electrical conducting layer for the detection of the contact with the coronary artery or with the surrounding tissue. A 3D model of the coronary artery tree based on a CT scan was registered to the heart phantom and overlaid into the video screen of the da Vinci™ robot master console. Ten inexperienced medical students and ten experienced heart surgeons used the SCNS in a surgery simulation with the goal of finding the LAD artery and contacting the LAD with robot instruments. In 300 test runs 58 % of both groups hit the LAD correctly. The overlaid information created with the SCNS enables the surgeon to correctly identify the coronary artery. The clinical applicability of the SCNS for the TECAB Operation is hereby demonstrated. These findings are the basis for further studies on the further development of the SCNS, that is necessary before a clinical first-use.

Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Berechnung singulärer Punkte nichtlinearer Gleichungssysteme F(x)=0. Dazu werden minimal erweiterte Systeme der Form F(x)+D*s=0, f(x)=0 betrachtet. Die allgemeine Vorgehensweise zur Berechnung singulärer Punkte mit solchen erweiterten Systemen wird geschlossen dargestellt. Dazu werden zuerst die (teilweise verallgemeinerten Ljapunov-Schmidt-)reduzierten Funktionen von Golubitsky und Schaeffer, Beyn, Jepson und Spence, Griewank und Reddien, Kunkel bzw. Govaerts verallgemeinert und zusammengefasst. Es wird die verallgemeinerte Kontaktäquivalenz all dieser verallgemeinerten reduzierten Funktionen und die Gleichheit der benötigten Regularitätsannahmen bewiesen. Für eine weitere, neu eingeführte reduzierte Funktion wird die in dieser Arbeit definierte Ableitungsäquivalenz zu den anderen reduzierten Funktionen gezeigt. Mit dieser neuen reduzierten Funktion wird eine Reihe singulärer Punkte klassifiziert. Aus dieser Klassifikation ergeben sich Funktionen f aus Ableitungen der neuen reduzierten Funktion. Mit den so eingeführten Funktionen f kann das zweistufiges Newtonverfahren nach Pönisch und Schwetlick effektiv angewendet werden. Alle benötigten Ableitungen werden mittels Automatischer Differentiation bestimmt. Die numerischen Ergebnisse für eine Reihe von Beispielen zeigen die Effizienz dieses Verfahrens. Beim Newtonverfahren werden lineare Gleichungssysteme mit geränderten Matrizen B gelöst. Es wird gezeigt, für welche Ränderungen die Konditionszahl von B minimal ist. Dies ist z.B. für gewisse Vielfache der Singulärvektoren zu den kleinsten Singulärwerten der Fall. Zur Bestimmung dieser Ränderungen wird die inverse Teilraumiteration für Singulärwerte in verschiedenen Algorithmen angewendet. Die Konvergenzeigenschaften werden untersucht. Für einen Algorithmus wird bewiesen, dass die Konditionszahlen der iterierten geränderten Matrizen monoton fallen. Die numerischen Experimente bestätigen diese Eigenschaften.

Herzinfarkt und Tod stellen häufige Folgen der koronaren Herzerkrankung dar, die durch eine rechtzeitige aortokoronare Bypassoperation vermieden werden können. Im Gegensatz zur klassischen offenen Operation bieten minimal invasive Verfahren entscheidende Vorteile. Die erschwerte Orientierung stellt jedoch eine große Herausforderung in der minimal invasiven Herzchirurgie dar, insbesondere bei der Verwendung telemanipulatorischer Systeme, wie bei der total endoskopischen Bypassoperation (TECAB). Die Entwicklung des „Surgical Cartographic Navigation System“ (SCNS) verspricht eine deutliche Verbesserung der Orientierung des Chirurgen mithilfe der Nutzung modernster Techniken der Augmentierten Realität. Hierbei wird auf der Basis von CT-Datensätzen ein virtuelles Herzmodell geschaffen, welches als Grundlage der assistierten Navigation dient. Im Speziellen wird bei der durch das SCNS unterstützten TECAB Operation die aufzufindende Koronararterie in das Sichtfeld des Endoskopes projiziert („augmentiert“). Ziel dieses Dissertationsvorhabens war die Evaluation der klinischen Anwendbarkeit des SCNS während einer Simulation einer Inzision mit dem da Vinci™-System auf fünf individuell angefertigten Herzphantomen. Es sollte überprüft werden, ob der Chirurg mit Hilfe der Unterstützung durch die SCNS Sicht mit eingeblendeter Koronararterie einen direkten Kontakt zur LAD (Left Anterior Descending), der häufigsten Zielarterie der TECAB, herstellen kann. In einem Studienkollektiv, bestehend aus zehn medizinisch unerfahrenen Personen und zehn Herzchirurgen, wurde die Treffergenauigkeit der SCNS-gestützten Auffindung der LAD in insgesamt 300 Testversuchen überprüft. Insgesamt konnte die Arterie in 58 % der Fälle korrekt identifiziert werden. Dabei lag kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen vor. Hiermit konnte die klinische Anwendbarkeit des SCNS für die TECAB erstmals gezeigt werden. Des Weiteren wurden zwei Faktoren als vordringliche Ziele für zukünftige Fortentwicklungen identifiziert: Die Optimierung von Landmarken für die Registrierung des Herzens sowie die verbesserte optische Darstellung der Augmentierten Realität im Endoskopiesichtfeld. Zusammengefasst konnte in diesem Dissertationsvorhaben in einer umfassenden Studie gezeigt werden, dass das SCNS einen erfolgversprechenden Lösungsansatz für die Behebung kritischer Orientierungsprobleme der minimal invasiven Herzchirurgie bei der TECAB bietet. Die hier gewonnenen Erkenntnisse stellen die Grundlage für weitergehende Studien zur Fortentwicklung des SCNS dar, die vor einem klinischen Ersteinsatz erfolgen müssen.:1 Bibliographische Beschreibung 2 2 Inhaltsverzeichnis 3 3 Einleitung und theoretischer Hintergrund 7 3.1 Entwicklung der Herzchirurgie 8 3.2 Behandlungskonzepte der koronaren Herzerkrankung 8 3.3 Minimal invasive operative Verfahren 10 3.3.1 OPCAB 10 3.3.2 MIDCAB 11 3.3.3 TECAB 12 3.3.3.1 Entwicklung der telemanipulatorischen Verfahren 12 3.3.3.2 Das da Vinci™-System 13 3.3.3.3 Operationstechnik der TECAB 15 3.3.3.4 Aktueller Stand 16 3.4 Orientierungsprobleme während der TECAB Operation 17 3.5 Augmentierte Realität als Orientierungshilfe 17 3.6 SCNS (Surgical Cartographic Navigation System) 19 4 Material und Methoden 21 4.1 Materialliste 21 4.2 Methoden 22 4.2.1 Modellentstehung 22 4.2.1.1 Segmentierung 22 4.2.1.2 Landmarken 26 4.2.1.3 Rapid Prototyping 27 4.2.1.4 Elektronisches Herzphantom 28 4.2.2 Versuchsaufbau 30 4.2.2.1 Intrinsische Kalibrierung 30 4.2.2.2 Tracking 31 4.2.2.3 Extrinsische Kalibrierung 32 4.2.2.4 Registrierung 33 4.2.2.5 Overlay 34 4.2.2.6 Testpersonen 37 4.2.2.7 Das da Vinci™ Telemanipulationssystem 37 4.2.3 Das Experiment 37 5 Ergebnisse 41 5.1 Herstellung der Herzphantome 41 5.2 Korrekte Identifikation der LAD 43 5.3 Einfluss der Herzmodelle auf die LAD-Identifikation 47 6 Diskussion 49 7 Zusammenfassung der Arbeit 56 8 Literaturverzeichnis 59 9 Anhang 64 9.1 Abbildungsverzeichnis 64 9.2 Tabellenverzeichnis 66 9.3 Abkürzungsverzeichnis 67 9.4 Ergebnistabellen 68 9.5 Danksagung 70 9.6 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 71 9.7 Lebenslauf 72 / In the therapy of coronary heart disease minimally invasive and endoscopic methods offer considerable benefits to the patient, while for the surgeon difficult orientation and missing haptic feedback are still the leading problems in Endoscopic Bypass Grafting with telemanipulative systems. To support the surgeon with improved vision, a three dimensional model of the coronary artery tree based on CT scans is integrated into the view of the endoscope. The “Surgical Cartographic Navigation System” (SCNS) is a tool which provides this feature called Augmented Reality (AR). Aim of this study was the first technical analysis of the SCNS during a simulation of an incision with the da Vinci™ surgical system on an electronic heart phantom. The hypotheses was that with the guidance of the SCNS augmented reality view, the surgeon can perform a direct contact to the Left Anterior Descending Coronary Artery (LAD). Five anatomically correct heart phantoms were created using the rapid prototyping technology. The heart models were covered with an electrical conducting layer for the detection of the contact with the coronary artery or with the surrounding tissue. A 3D model of the coronary artery tree based on a CT scan was registered to the heart phantom and overlaid into the video screen of the da Vinci™ robot master console. Ten inexperienced medical students and ten experienced heart surgeons used the SCNS in a surgery simulation with the goal of finding the LAD artery and contacting the LAD with robot instruments. In 300 test runs 58 % of both groups hit the LAD correctly. The overlaid information created with the SCNS enables the surgeon to correctly identify the coronary artery. The clinical applicability of the SCNS for the TECAB Operation is hereby demonstrated. These findings are the basis for further studies on the further development of the SCNS, that is necessary before a clinical first-use.:1 Bibliographische Beschreibung 2 2 Inhaltsverzeichnis 3 3 Einleitung und theoretischer Hintergrund 7 3.1 Entwicklung der Herzchirurgie 8 3.2 Behandlungskonzepte der koronaren Herzerkrankung 8 3.3 Minimal invasive operative Verfahren 10 3.3.1 OPCAB 10 3.3.2 MIDCAB 11 3.3.3 TECAB 12 3.3.3.1 Entwicklung der telemanipulatorischen Verfahren 12 3.3.3.2 Das da Vinci™-System 13 3.3.3.3 Operationstechnik der TECAB 15 3.3.3.4 Aktueller Stand 16 3.4 Orientierungsprobleme während der TECAB Operation 17 3.5 Augmentierte Realität als Orientierungshilfe 17 3.6 SCNS (Surgical Cartographic Navigation System) 19 4 Material und Methoden 21 4.1 Materialliste 21 4.2 Methoden 22 4.2.1 Modellentstehung 22 4.2.1.1 Segmentierung 22 4.2.1.2 Landmarken 26 4.2.1.3 Rapid Prototyping 27 4.2.1.4 Elektronisches Herzphantom 28 4.2.2 Versuchsaufbau 30 4.2.2.1 Intrinsische Kalibrierung 30 4.2.2.2 Tracking 31 4.2.2.3 Extrinsische Kalibrierung 32 4.2.2.4 Registrierung 33 4.2.2.5 Overlay 34 4.2.2.6 Testpersonen 37 4.2.2.7 Das da Vinci™ Telemanipulationssystem 37 4.2.3 Das Experiment 37 5 Ergebnisse 41 5.1 Herstellung der Herzphantome 41 5.2 Korrekte Identifikation der LAD 43 5.3 Einfluss der Herzmodelle auf die LAD-Identifikation 47 6 Diskussion 49 7 Zusammenfassung der Arbeit 56 8 Literaturverzeichnis 59 9 Anhang 64 9.1 Abbildungsverzeichnis 64 9.2 Tabellenverzeichnis 66 9.3 Abkürzungsverzeichnis 67 9.4 Ergebnistabellen 68 9.5 Danksagung 70 9.6 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 71 9.7 Lebenslauf 72

An early evaluation in terms of circuit design is essential in order to assess the feasibility and practicability aspects for emerging nanotechnologies. Reconfigurable nanotechnologies, such as silicon or germanium nanowire-based reconfigurable field-effect transistors, hold great promise as suitable primitives for enabling multiple functionalities per computational unit. However, contemporary CMOS circuit designs when applied directly with this emerging nanotechnology often result in suboptimal designs. For example, 31% and 71% larger area was obtained for our two exemplary designs. Hence, new approaches delivering tailored circuit designs are needed to truly tap the exciting feature set of these reconfigurable nanotechnologies. To this effect, we propose six functionally enhanced logic gates based on a reconfigurable nanowire technology and employ these logic gates in efficient circuit designs. We carry out a detailed comparative study for a reconfigurable multifunctional circuit, which shows better normalized circuit delay (20.14%), area (32.40%), and activity as the power metric (40%) while exhibiting similar functionality as compared with the CMOS reference design. We further propose a novel design for a 1-bit arithmetic logic unit-based on silicon nanowire reconfigurable FETs with the area, normalized circuit delay, and activity gains of 30%, 34%, and 36%, respectively, as compared with the contemporary CMOS version.

Im Rahmen der Untersuchung wurde bei 27 Patienten, die klinische Zeichen der Karies, aber keine pulpitischen Symptome zeigten, kariöses Dentin mit Hilfe eines sterilen Exkavators entnommen. Das durchschnittliche Alter der Patienten beträgt 41 Jahre und der Durchschnittswert des DMF-T-Index 12,5. Die Untersuchungsgruppe bestand zu 55,5 % aus männlichen Probanden sowie zu 44 % aus Rauchern. Nach Isolierung von 107 Reinkulturen aus den Patientenproben erfolgte die Identifizierung der oralen Streptokokken mittels eines mikrobiologischen Standardtests (RapidID-32Strep der Firma BioMérieux) und MALDI-TOF-MS-Analyse. Parallel wurden speziesspezifische PCRs der Dentinproben für S. sanguinis, S. constellatus, S. intermedius, S. anginosus, S. mutans, S. salivarius, S. oralis, S. mitis, S. gordonii und S. parasanguinis durchgeführt. Mittels MALDI-TOF-MS-Analyse konnten insgesamt sechs verschiedene Spezies oraler Streptokokken in den Dentinproben nachgewiesen werden. Am häufigsten kamen Vertreter der Mitis-Gruppe vor (in 89 % der Dentinproben), gefolgt von S. gordonii und S. sanguinis (zu 52 % und 26 % vertreten). Die MALDI-TOF-MS-Methode erwies sich als geeignetere der mit Kultivierung verbundenen Nachweismethoden. Ihre Ergebnisse wurden durch selektive PCRs einzelner Subkulturen und DNA-Sequenzierung bestätigt. Mittels der speziesspezifischen PCRs der Dentinspäne wurden zehn verschiedene Spezies oraler Streptokokken identifiziert. Vertreter der Mutans-Gruppe wurden so zu durchschnittlich 44 %, S. salivarius zu 37 % nachgewiesen. Es zeigte sich ein signifikantes Vorkommen von S. anginosus in Proben, die ebenfalls S. mutans enthielten (p= 0,00213). Alle drei Verfahren sind zur Untersuchung klinischer Proben geeignet, wobei die MALDI-TOF-MS-Analyse die genaueste Differenzierung auf Speziesebene ermöglicht. Die Non-Mutans-Streptokokken S. oralis, S. gordonii und S. anginosus scheinen die Mikroflora von kariösem Dentin zu dominieren. Sie übertrafen in der vorliegenden Arbeit in ihrem Vorkommen S. mutans in mehr als der Hälfte der untersuchten Proben. Diese Beobachtung stützt die erweiterte ökologische Plaquehypothese.

The continuous migration to smaller feature sizes puts high demands on materials and technologies for future ultra-large-scale integrated circuits. Particularly, the copper-based interconnect system will reach fundamental limits soon. Their outstanding properties make metallic carbon nanotubes (CNTs) an ideal material to partially replace copper in future interconnect architectures. Here, a low contact resistance to existing metal lines is crucial. The present thesis contributes to the theory and numerical description of electronic transport in metallic CNTs with metal contacts. Different theoretical approaches are applied to various contact models and electrode materials (Al, Cu, Pd, Ag, Pt, Au) are compared. Ballistic transport calculations are based on the non-equilibrium Greens function formalism combined with tight-binding (TB), extended Hückel theory (EHT) and density functional theory (DFT). Simplified contact models allow a qualitative investigation of both the influence of geometry and CNT length, and the strength and extent of the contact on the transport properties. In addition, such simple contact models are used to compare the influence of different electronic structure methods on transport. It is found that the semiempirical TB and EHT are inadequate to quantitatively reproduce the DFT-based results. Based on this observation, an improved set of Hückel parameters is developed, which remedies this insufficiency. A systematic investigation of different contact materials is carried out using well defined atomistic metal-CNT-metal structures, optimized in a systematic way. Analytical models for the CNT-metal interaction are proposed. Based on that, electronic transport calculations are carried out, which can be extended to large systems by applying the computationally cheap improved EHT. The metal-CNT-metal systems can then be ranked by average conductance: Ag ≤ Au < Cu < Pt ≤ Pd < Al. This corresponds qualitatively with calculated contact distances, binding energies and work functions of CNTs and metals. To gain a deeper understanding of the transport properties, the electronic structure of the metal-CNT-metal systems and their respective parts is analyzed in detail. Here, the energy resolved local density of states is a valuable tool to investigate the CNT-metal interaction and its influences on the transport. / Die kontinuierliche Verkleinerung der Strukturgrößen stellt hohe Anforderungen an Materialen und Technologien zukünftiger hochintegrierter Schaltkreise. Insbesondere die Leistungsfähigkeit kupferbasierte Leitbahnsystem wird bald an fundamentale Grenzen stoßen. Aufgrund ihrer hervorragenden Eigenschaften könnten metallische Kohlenstoffnanoröhren (engl. Carbon Nanotubes, CNTs) Kupfer in zukünftigen Leitbahnsystemen teilweise ersetzen. Dabei ist ein geringer Kontaktwiderstand mit vorhandenen Leitbahnen von entscheidender Bedeutung. Die vorliegende Arbeit liefert grundlegende Beiträge zur Theorie und zur numerischen Beschreibung elektronischer Transporteigenschaften metallischer CNTs mit Metallkontakten. Dazu werden verschiedene theoretische Ansätze auf diverse Kontaktmodelle angewandt und eine Auswahl von Elektrodenmaterialen (Al, Cu, Pd, Ag, Pt, Au) verglichen. Die Beschreibung ballistischen Elektronentransports erfolgt mittels des Formalismus der Nichtgleichgewichts-Green-Funktionen in Kombination mit Tight-Binding (TB), erweiterter Hückel-Theorie (EHT) und Dichtefunktionaltheorie (DFT). Vereinfachte Kontaktmodelle dienen der qualitativen Untersuchung des Einflusses von Geometrie und Länge der Nanoröhren, sowie von Stärke und Ausdehnung des Kontaktes. Darüber hinaus erlauben solch einfache Modelle mit geringem numerischen Aufwand den Einfluss verschiedener Elektronenstrukturmethoden zu untersuchen. Es zeigt sich, dass die semiempirischen Methoden TB und EHT nicht in der Lage sind die Ergebnisse der DFT quantitativ zu reproduzieren. Ausgehend von diesen Ergebnissen wird ein verbesserter Satz von Hückel-Parametern generiert, der diesen Mangel behebt. Die Untersuchung verschiedener Kontaktmaterialien erfolgt an wohldefinierten atomistischen Metall-CNT-Metall-Strukturen, welche systematisch optimiert werden. Analytische Modelle zur Beschreibung der CNT-Metall-Wechselwirkung werden vorgeschlagen. Darauf aufbauende Berechnungen der elektronischen Transporteigenschaften, können mit Hilfe der verbesserten EHT auf große Systeme ausgedehnt werden. Die Ergebnisse ermöglichen eine Reihung der Metall-CNT-Metall-Systeme hinsichtlich ihrer Leitfähigkeit: Ag ≤ Au < Cu < Pt ≤ Pd < Al. Dies korrespondiert qualitativ mit berechneten Kontaktabständen, Bindungsenergien und Austrittarbeiten der CNTs und Metalle. Zum tieferen Verständnis der Transporteigenschaften erfolgt eine detaillierte Analyse der elektronischen Struktur der Metall-CNT-Metall-Systeme und ihrer Teilsysteme. Dabei erweist sich die energieaufgelöste lokale Zustandsdichte als nützliches Werkzeug zur Visulisierung und zur Charakterisierung der Wechselwirkung zwischen CNT und Metall sowie deren Einfluss auf den Transport.

Kohlenstoffnanoröhrchen (CNTs) sind vielversprechende Kandidaten für neuartige nanoelektronische Bauelemente, wie zum Beispiel Transistoren für Hochfrequenzanwendungen. Simulationen CNT-basierter Bauelemente sind dabei unverzichtbar, um deren Anwendungspotential und das Verhalten in Schaltungen zu untersuchen. Die vorliegende Arbeit konzentriert sich auf einen Methodenvergleich zwischen einem atomistischen Ansatz basierend auf dem Nichtgleichgewichts-Green-Funktionen-Formalismus und einem Modell zur numerischen Bauelementesimulation, welches auf der Schrödinger-Gleichung in effektiver-Massen-Näherung basiert. Ein Transistor mit zylindrischem Gate und dotierten Kontakten wird untersucht, wobei eine effektive Dotierung genutzt wird. Es wird gezeigt, dass die Beschränkungen des elektronischen Transports durch Quan- teneffekte im Kanal nur mit dem atomistischen Ansatz beschrieben werden können. Diese Effekte verhindern das Auftreten von Band-zu-Band-Tunnelströmen, die bei der numerischen Bauelementesimulation zu größeren Aus-Strömen und einem leicht ambipolaren Verhalten führen. Das Schaltverhalten wird hingegen von beiden Modellen vergleichbar beschrieben. Durch Variation der Kanallänge wird das Potential des untersuchten Transistors für zukünftige Anwendungen demonstriert. Dieser zeigt bis hinab zu Kanallängen von circa 8 nm einen Subthreshold-Swing von unter 80 mV/dec und ein An/Aus-Verhältnis von über 10⁶.